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Behavior

诱导小鼠抑郁行为的慢性固定性压力协议

doi: 10.3791/59546 Published: May 15, 2019
* These authors contributed equally

Summary

本文提供了一个简化和标准化的协议,用于诱导长期固定小鼠的抑郁样行为使用约束剂。此外,还解释了验证抑郁症诱导的行为和生理技术。

Abstract

抑郁症尚未完全了解,但各种因果关系已经报告。最近,抑郁症的患病率有所上升。然而,治疗抑郁症或研究抑郁症是稀缺的。因此,本文提出了运动限制引起的抑郁小鼠模型。慢性轻度压力 (CMS) 是一种众所周知的诱导抑郁行为的技术。然而,它需要一个复杂的程序,由各种轻度应力的组合组成。相反,慢性固定压力 (CIS) 是一种易于获取的慢性应激模型,从约束模型修改,该模型通过限制运动在一定时期内限制运动来诱发抑郁行为。为了评估抑郁样的行为,本实验中结合蔗糖偏好测试(SPT)、尾部悬浮试验(TST)和ELISA测定来测量应力标记皮质酮水平。所述协议说明了CIS的诱导和评价行为和生理因素的变化,以验证抑郁症。

Introduction

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重度抑郁症(MDD)是全世界精神残疾的主要原因,其发病率增长快于预期。2001年,世界卫生组织预测,到2020年,MDD将成为世界上第二大常见疾病。然而,它已经是第二最常见的在2013年1。此外,目前的抗抑郁药有许多局限性,包括延迟效果,耐药性,复发,和各种副作用2,3。因此,研究人员必须开发更有效的抗抑郁药。然而,MDD的模糊病理生理学对新型抗抑郁药的发展构成了障碍。

长期压力是MDD的主要危险因素。它可以诱发下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能障碍,这也与MDD病因4,5相关。如前所述,HPA 轴在压力引起的精神病理生理学(包括抑郁和焦虑障碍)中起关键作用,通过增加皮质酮水平6、7、89.许多动物模型都基于 HPA 轴的持续激活,在 MDD4患者中观察到。此外,由慢性压力和皮下注射的糖皮质激素引起的高糖皮质激素会导致抑郁行为以及神经细胞死亡、神经元过程萎缩和啮齿动物大脑中成人神经发生减少10,11.与抑郁症相关的另一个重要大脑区域是前额叶皮质 (mPFC)。mPFC在控制大脑分区域(如下丘脑和杏仁核)中起着至关重要的作用,控制情绪行为和压力反应8,9。例如,背膜mPFC的病变诱发HPA轴功能障碍和增强皮质酮分泌由于约束应力12,13。最近的一项研究还表明,反复约束压力增加皮质酮水平,可以通过谷氨酰胺补充谷氨酰胺在mPFC9神经元和星形细胞之间的谷氨酸-谷氨酰胺循环来降低。

Katz14提出了第一个用于研究MDD病因的慢性应激范式。Willner等人随后根据Katz的发现提出了一个慢性轻度应激(CMS)模型。他们证实,该模型具有预测有效性,通过观察抗抑郁药恢复CMS引起的类人无一样的行为15,16。通常,CMS 模型由各种轻度应力的组合组成,例如轻微噪音、笼子倾斜、湿床上用品、改变的暗箱循环、笼摇、强迫游泳和社会失败。CMS模型被研究者广泛使用;然而,该模型的可复制性较差,而且时间和能效都很低。因此,对诱导抑郁行为和生理分析以评估抑郁症的标准化和简化方案的需求日益增长。与CMS模型相比,慢性固定应力(CIS;也称为慢性约束应激)模型更简单、更高效;因此,CIS模型可以广泛用于慢性应激研究17,18,19,20,21,22,23, 24.此外,CIS可用于雄性小鼠和雌性小鼠,以发展抑郁症行为25,26。在CIS期间,动物被放置在一个适合身体大小的圆柱体中,每天1-8小时,为期2周或4周9,27,28。其中,每天2小时的克制应激状态,持续2周,足以引起小鼠9、28的抑郁行为,疼痛最小。在约束条件下,血液皮质酮水平迅速上升9,28,29。几项研究表明,CIS模型具有预测有效性,证实CIS引起的抑郁症状症状通过抗抑郁药19,20,30,31恢复。在这里,我们报告CIS的详细程序,以及一些在小鼠CIS后的行为和生理结果。

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Protocol

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所有实验规程和动物护理均按照庆尚国立大学动物研究大学动物护理委员会(GLA-100917-M0093)的指导原则进行。

1. 材料

  1. 小 鼠
    1. 在产后第7周使用重达22-24克的C57BL/6菌株背景的雄性。在实验前在繁殖室中活动1周。
      注:所有小鼠都是从实验室动物公司购买的。
    2. 在12小时的明/暗周期(早上6点亮灯)下,将小鼠单独在温度控制的活体(22-24°C)中,并可正常使用实验室的会鼠和水。
  2. 约束者
    1. 使用固定在方形底座上的圆柱形、透明丙烯酸罐(高度 = 8.5 厘米,直径 = 2.5 厘米)来抑制和产生抑郁行为(图1A)。这个圆柱体的直径是适合身体,使鼠标不能转动和向前或向后移动。约束器可以商业购买或在实验室中制造。
  3. 尾部悬架装置
    1. 使用由半透明丙烯酸制成的合理尺寸的尾悬架盒(高度 = 30 厘米,宽度 = 20 厘米,长度 = 20,图 1B)。为了防止动物之间的相互作用,在盒子内使用矩形隔板,使地板和四面墙中的三个被丙烯酸板阻挡。保持框的剩余两面打开,以便进行视频录制并固定水平条。该盒子可以商业购买或在实验室中制造。
  4. 视频录制设备和视频跟踪软件
    1. 使用连接到计算机和三脚架(或其他支持产品)的黑白显示闭路电视摄像机(见材料表)来记录行为实验。视频录制对于允许行为评分在本实验中至关重要,因为至少有两只小鼠同时进行测试。
    2. 确保摄像机分辨率足够高,以便使用安装在连接的计算机中的视频跟踪软件(参见材料表)分析视频数据。

2. 独联体约束诱发抑郁症

注:轻轻握鼠标,但信心坚定。粗糙和试探性的处理是实验中的另一个应力因素,也是老鼠挣扎、咬伤和抓伤的重要原因。

  1. 使用数字勒克斯仪表将房间光线设置为光线(200 勒克斯)条件。
  2. 在测试前至少一周将鼠标放在单独的笼子里,并在实验前将鼠标放在测试室中至少30分钟。
    注意:在实验前至少连续3天每天处理一次小鼠,使小鼠熟悉实验者。实验前的适应期是必要的,以确保小鼠适应环境,如试验室。
  3. 轻轻握住鼠标尾部,避免拉紧鼠标,然后小心地将其放在粗糙的表面(笼或笼盖的钢丝棒顶部)。
  4. 用一条小白毛巾盖住约束器,然后轻轻地将鼠标放在约束器的开口处,使鼠标自愿进入约束器。
    注: 在这种情况下,鼠标的位置与它进入约束器的方向相反。为了引导鼠标自愿进入约束者,约束者用一条小毛巾覆盖,使里面变暗。
  5. 放上口,以尽可能紧住鼠标,小心避免对身体(如尾巴、脚和睾丸)的损害。
  6. 连续 15 天(上午 9:00 至 11:00)将鼠标限制为 2 小时/天。
  7. 在接触约束器期间,每 48 小时测量一次体重和食物摄入量(即运动约束启动前 48 小时的食物摄入量)。
    注:在测量体重和食物摄入量时,在CIS期间将对照小鼠放在其家庭笼子里的检测室。确保其他环境因素与 CIS 小鼠相同。
  8. 通过执行诸如蔗糖偏好测试 (SPT) 和尾悬架测试 (TST)等行为测试确认抑郁症的诱导(请参阅步骤 4 和 5)。
  9. 使用 ELISA 测定法测量应力标记皮质酮,确认抑郁症的诱导(参见第 6 节)。

3. 蔗糖偏好测试

  1. 在测试之前,习惯小鼠在24小时后将两个奶瓶(一个含有0.1M蔗糖,另一个含有普通水)在48小时后切换两个瓶子的位置,以减少侧偏置产生的任何混淆。
  2. 在第3天,剥夺老鼠24小时的水。
  3. 在SPT实验的当天,让老鼠接触两个饮料瓶6小时。3 小时后,切换水瓶的位置。
  4. 记录蔗糖溶液和所消耗水的体积(mL),然后计算动物对蔗糖的亲和力。
  5. 通常,计算蔗糖偏好占试用期间蔗糖消耗量占总液体消耗量的百分比。

4. 尾部悬架测试

  1. 在开始TST之前,将CIS诱导的小鼠带入测试室至少30分钟。
  2. 将房间光线设置为昏暗(50 勒克斯)条件。
  3. 要获得分辨率最高的视频文件,请将相机尽可能靠近鼠标(距离鼠标约 40 厘米)。
  4. 使用玻璃纸胶带将鼠标从水平杆(距底线 30 厘米)牢固地悬挂(从尾部的尖端的距离为 1 厘米)。尽快完成将磁带涂到鼠标上的过程,以尽量减少其他压力源。
  5. 一旦鼠标位于悬架盒中间,开始记录并连续观察行为改变 6 分钟。
    注:如果鼠标试图爬升其尾巴,请使用棍子或爬塞来阻止它这样做。
  6. 在实验结束时,将鼠标移到其家庭笼子,并小心地从它的尾巴上取下胶带。
  7. 使用视频跟踪软件分析不可移动期间的累积时间。
    注: 静止持续时间是最重要的 CIS 参数。这可以计算为不可移动周期的累积时间,根据软件的电平过滤设备中包含的运动阈值定义。

5. 通过ELISA测量血液中的皮质酮水平

注:行为测试后一天,小鼠因采血而牺牲。

  1. 在感应室中用5%的胶解药麻醉小鼠,直到麻醉。确保小鼠在感应室中有足够的时间(至少 2 分钟),以防止在手术过程中醒来。
  2. 使用 1 mL 注射器从心脏收集血液,并将血液储存在冰上含有 K3EDTA 的血管中(上午 9 点)
  3. 在4°C下,在1,000 μg下离心分离等离子体15分钟。
  4. 根据制造商的协议,使用皮质酮 ELISA 试剂盒(参见材料表)量化血浆皮质酮水平。

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Representative Results

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在代表性实验中,所有数据均从每组6-8只小鼠中获取。具有代表性的材料和将鼠标自愿插入约束器的方法如图1所示。

为了在CIS诱导后进行行为测试和血液采样,小鼠接受了如图2A中概述的实验程序。如图2和图3所示,CIS能很好地诱导抑郁样的行为,并释放压力标记皮质酮。此外,这些指标通过谷氨酰胺补充(小鼠在整个实验期间喂食谷氨酰胺补充饮食,150毫克/千克)得到恢复,如图3所示。

Figure 1
图 1:约束器设置。(A)约束器、(B)尾悬架盒和(C)水瓶和球喷嘴。(D)将鼠标插入约束器以诱导 CIS 的过程。从左侧面板,鼠标自愿进入约束器后,限制器被覆盖一个小毛巾。右侧面板显示鼠标已完全进入约束器。这个数字是从Son等人修改的,9版权许可已从期刊获得所有重复使用的数字。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 2
图 2.小鼠慢性固定性压力和抑郁样行为评价。(A) 实验程序.体重 (B) 和食物摄入量 (C) 在对照组 (蓝线, n = 8) 和 CIS 组 (红线, n = 8).(D 和 E)蔗糖偏好和静止时间(n = 8 在两个测试中)。(F)血皮质酮水平(n = 7/组)。数据显示为均值 = SEM=p < 0.05,由 (BC) 双向方差分析(与 Bonferroni的专时测试)或 (D+F) 未配对的学生 t 测试确定。CIS = 慢性固定应力,SPT = 蔗糖偏好测试,TST = 尾部悬架测试,DC = 斩首。这个数字是从Son等人修改的,9版权许可已从期刊获得所有重复使用的数字。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 3
图 3.谷氨酰胺补充饮食可改善抑郁样行为。体重 (A) 和食物摄入量 (B) 在对照组 (蓝线, n = 7), CIS 组 (红线, n = 7) 和 CIS = 谷氨酰胺补充组 (绿线, n = 7).蔗糖偏好(C),不动时间(D)和血液皮质酮水平(E)(n = 6-7/组)。数据显示为均值 = SEM=p < 0.05,由 (AB) 双向 ANOVA 与 Bonferroni的专时测试或 (C-E)未配对的学生 t 测试确定。格林 = 谷氨酰胺。这个数字是从Son等人修改的,9版权许可已从期刊获得所有重复使用的数字。请点击此处查看此图的较大版本。

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Discussion

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大脑的复杂性和MDD的异质性使得创建完全重现这种状况的动物模型变得十分困难。许多研究人员已经克服了这一困难,使用内皮内皮型的方法32,其中阿内多尼亚(缺乏兴趣奖励刺激)和绝望被认为是进化保护,在动物模型中可量化的行为,这同样出现在抑郁症患者中33。在本文中,我们提出了一种方法,其中独联体足以引起一种绝望和绝望,表明独联体和MDD之间的翻译相关性。此外,许多研究已经使用CIS来识别引起抑郁行为的机制,并评估能够恢复正常行为抗抑郁药9,19,20,30, 31,34.因此,CIS可能适合研究MDD的病因,因此在开发新的抗抑郁药时可能有用。

在CIS期间,有几个因素影响抑郁行为的发展。第一种是动物菌株,因为对CIS的应激反应程度可能因动物菌株而异。事实上,在抑郁症行为测试和抗抑郁药的反应中,几个与菌株相关的差异是已知的35,36。在这方面,应特别注意常用的C57BL应变37、38、39的爬尾行为。其次,应尽量减少环境压力因素,如光、噪音和外壳。虽然社会隔离压力可能影响研究结果40,41,我们进行了CIS的单居小鼠,因为隔离有更多的优点,而不是缺点。例如,它可以最大限度地减少社会失败压力,因为CIS经常导致群体饲养的老鼠互相攻击。事实上,对照鼠也会攻击他们的室友,影响TST和SPT的基线行为。在开始实验之前,需要考虑的另一个因素是性。在本文中,我们对雄性小鼠进行了所有实验,因为情感和认知行为受雌性小鼠42、43、44的月经周期的影响。此外,雌性啮齿动物相对更容易患上与压力有关的疾病,如抑郁症。因此,如果实验者想要使用雌性小鼠,应确认抑郁样行为诱导的时间点,并修改CIS协议。此外,所有小鼠都应适应新的环境,实验者应避免在实验期间向试验室添加新动物,因为小鼠在实验中可能会感觉到新的嗅觉和超声波提示。.当实验者将老鼠移到另一层或很远的地方时,有必要用一块黑布盖住繁殖笼。最后,年龄是决定对压力的反应和恢复程度的一个重要因素。我们专注于青春期MDD的病因——在整个实验中使用了8周大的小鼠。实验者在设计CIS时应考虑上述因素是否会影响结果。

为了验证CIS诱导,应执行表明抑郁症的测试,如体重和食物摄入量测量、TST 和 SPT,并应调查生理应激指标,如皮质酮的变化946,然而,不推荐在大鼠身上采用TST方法,因为老鼠太重,不能靠尾巴支撑。在这种情况下,TST应该改为强迫游泳或开放现场测试39,48。在这个实验中,主要考虑的是悬架盒的大小。通过使用粘合玻璃纸胶带,鼠标的尾巴被悬挂在天花板上盒子中间的水平杆上。因此,盒子应该足够大,以防止鼠标在实验期间接触墙壁。SPT,一个阿内多尼亚的指标,表明一种情绪障碍,如抑郁症。在目前的实验中,使用蔗糖对小鼠对甜味饮料的兴趣进行了评价。

为了诱导抑郁样的行为,我们修改了CMS模型的约束技术,建立了CIS,这是一种简化且高度可重复的技术,用于在抑郁症中进行实验。然而,在使用CIS作为重复约束模型时,实验动物有可能适应独联体,对独联体不敏感。此外,运动测试可能不合适,因为长时间的限制可能会影响动物的运动。因此,在一天和连续的天数内设定一个约束时间对于尽量减少除抑郁症以外的其他因素非常重要。此外,有必要进行行为和生理测试,以验证暴露于CIS后抑郁症的诱导。

总之,尽管研究人员对抑郁症的兴趣日益浓厚,但系统地界定其病理机制仍然具有挑战性,这可以归因于抑郁症的多样化和复杂的病理生理学。因此,简化动物模型诱导抑郁症,如CIS,可以为建立抑郁症诱导机制提供重要证据,为这种复杂的心理问题提供良好的实验平台。

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Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

这项研究得到了韩国国家科学研究基金会(NRF)基础科学研究计划的支持,该基金会由韩国教育部资助(NRF-2015R1A5A2008833和NRF-2016R1D1A3B03934279)和卫生科学基金会(IHS)资助GNU-2016-02)在庆尚国立大学。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1 ml disposable syringes Sungshim Medical P000CFDO
Balance A&D Company FX-2000i
Ball nozzle Jeung Do B&P JD-C-88
CCTV camera KOCOM KCB-381
Corticosterone ELISA kits Cayman Chemical
Digital lux meter TES TES-1330A
Ethovision XT 7.1 Noldus Information Technology
Isoflurane HANA PHARM CO., LTD. Ifran solution
Mice Koatech C57BL/6 strain
Restrainer Dae-jong Instrument Industry DJ-428
Saccharose (sucrose) DAEJUNG 7501-4400
Small animal isoflurane anaesthetic system Summit
Acrylic bar The apparatus was made in the lab for TST test
Tail suspension box The apparatus was made in the lab
Timer Electronics Tomorrow TL-2530
Water bottle Jeung Do B&P JD-C-79

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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诱导小鼠抑郁行为的慢性固定性压力协议
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Son, H., Yang, J. H., Kim, H. J., Lee, D. K. A Chronic Immobilization Stress Protocol for Inducing Depression-Like Behavior in Mice. J. Vis. Exp. (147), e59546, doi:10.3791/59546 (2019).More

Son, H., Yang, J. H., Kim, H. J., Lee, D. K. A Chronic Immobilization Stress Protocol for Inducing Depression-Like Behavior in Mice. J. Vis. Exp. (147), e59546, doi:10.3791/59546 (2019).

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