Summary
सभी कार्बन चतुष्क केंद्रों को प्रस्तुत करने के लिए चक्रीय α, β-असंतृप्त कार्बोनाइल्स के कार्यक्षम मोनोऑर्गेनोजिंक ब्रोमाइड के दक्ष संयुग्मी संयोजन के लिए एक सरल और व्यावहारिक प्रोटोकॉल विकसित किया गया था ।
Abstract
सभी कार्बन चतुष्क केंद्रों की तैयारी में C – C बांड्स उत्पन्न करने के लिए एक महत्वपूर्ण विधि का प्रतिनिधित्व करता है, α, β-असंतृप्त कार्बोनेल्स के लिए ऑर्गेनोमेटालिक अभिकर्मकों का संयुग्मी जोड़ । हालांकि organometallic अभिकर्मकों के संयुग्मी परिवर्धन आमतौर पर अत्यधिक प्रतिक्रियाशील organometallic या grignard अभिकर्मकों का उपयोग किया जाता है, organozinc अभिकर्मकों उनके बढ़ाया chemoselectivity और हल्के जेट के लिए ध्यान जुटाने है । अधिक प्रतिक्रियाशील diorganozinc और मिश्रित diorganozinc अभिकर्मकों के साथ हाल ही में कई अग्रिमों के बावजूद, functionalized मोनोआर्गेनोजिंक अभिकर्मकों के संयुग्मी जोड़ के माध्यम से सभी कार्बन चतुष्क केंद्रों की पीढ़ी एक चुनौती बनी हुई है । इस प्रोटोकॉल विवरण एक सुविधाजनक और हल्के "एक पॉट" तैयारी और कार्यीकृत मोनोऑर्गेनोजिंक ब्रोमाइड के चक्रीय α, β-असंतृप्त कार्बोनेल्स के तांबे मध्यस्थता संयुग्मी इसके अलावा आम तौर पर सभी कार्बन चतुष्क केंद्रों की एक व्यापक गुंजाइश खरीद करने के लिए उत्कृष्ट उपज और diastereoselectivity । इस प्रौद्योगिकी के विकास के लिए कुंजी एक लुईस एसिड के रूप में TMSCl के साथ एक प्रतिक्रिया विलायक के रूप में डीएमए का उपयोग है । इस पद्धति के लिए उल्लेखनीय लाभ आर्गेनोजिंक अभिकर्मक तैयारी के संचालन सादगी एक विलायक के रूप में डीएमए के उपयोग द्वारा afforded शामिल है, साथ ही साथ एक कुशल संयुग्मी इसके अलावा विभिंन घन (I) और घन (II) साल्ट द्वारा मध्यस्थता । इसके अलावा, एक मध्यवर्ती silyl ईनॉल ईथर एक संशोधित workup प्रक्रिया का उपयोग अलग किया जा सकता है । सब्सट्रेट गुंजाइश चक्रीय असंतृप्त ketones करने के लिए सीमित है, और संयुग्मी अतिरिक्त स्थिर (जैसे, ऐलिल, enolate, homoenolate) और sterically भारग्रस्त (जैसे, neopentyl, o-aryl) मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मक द्वारा बाधित है । पांच और सात सदस्यीय छल्ले के लिए संयुग्मी परिवर्धन प्रभावी थे, हालांकि कम पैदावार में छह सदस्यीय रिंग substrates के साथ तुलना में.
Introduction
कार्बन-कार्बन बांड का निर्माण यकीनन कार्बनिक रसायन में सबसे महत्वपूर्ण और शक्तिशाली परिवर्तन है । कार्बनमेटालिक अभिकर्मक के α, β-असंतृप्त कार्बोनिल्स का संयुग्मी योग सी-सी बांड के निर्माण के लिए सबसे बहुमुखी विधियों में से एक है, विशेष रूप से सभी कार्बन चतुष्क केंद्रों की चुनौतीपूर्ण पीढ़ी में1, 2. के केंद्रीय महत्व के बावजूद organometallic अभिकर्मकों के संयुग्मी संयोजन के चतुर्थ केंद्र के गठन के लिए, कुछ तरीके इन प्रतिक्रियाओं में संवेदनशील कार्यात्मक समूहों को शामिल करने की चुनौती का पता. वास्तव में, इन परिवर्तनों के बहुमत में, अत्यधिक प्रतिक्रियाशील organolithium, ग्रिगनार्ड, या diorganozinc अभिकर्मकों विकल्प के नाभिकरागियों हैं । इन प्रतिक्रियाशील organometallics, तथापि, कई संवेदनशील कार्यात्मक समूहों के साथ असंगत हैं, जिससे दोनों α, β-असंतृप्त कार्बोनिल और organometallics अभिकर्मक की जटिलता सीमित है, अक्सर की रक्षा समूहों के उपयोग की आवश्यकता है या बहु-चरण संश्लेषण में वैकल्पिक रणनीतियों ।
मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मकों organometallic अभिकर्मकों की एक आकर्षक वर्ग है जो उनके हल्के जेट और बढ़ाया कार्यात्मक समूह संगतता के लिए व्यापक ध्यान जुटाने है3,4,5, 6. उनके असाधारण कार्यात्मक समूह सहिष्णुता और organohalides से तुच्छ तैयारी के बावजूद, वहां के लिए β, β-disubstituted α, β-असंतृप्त कार्बोन्स के लिए उत्पन्न करने के लिए संयुग्मी अतिरिक्त में मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मकों के कुछ उदाहरण हैं चतुष्क केंद्र7,8,9। इसके अलावा, इन परिवर्तनों को आमतौर पर एक रिपोर्ट के साथ विषाक्त cyanocuprate अभिकर्मकों की रससमीकरणमितीय मात्रा की आवश्यकता होती है ंयूनतम उत्प्रेरक टर्नओवर10,11,12, का प्रदर्शन 13. हमारे अध्ययन का उद्देश्य सभी कार्बन चतुष्क केन्द्रों उत्पन्न करने के लिए α, β-असंतृप्त कार्बोनेल्स के लिए functionalized मोनोआर्गेनोजिंक अभिकर्मकों के संयुग्मी योग के लिए एक सरल और व्यावहारिक उत्प्रेरक विधि स्थापित करना है । इस छोर की ओर, हम एक प्रोटोकॉल का उपयोग एन,एनdimethylacetamide (DMA) के रूप में एक विलायक के रूप में क्लोरोट्रिमेथिलसिलेटेन (Tmscl) एक लुईस एसिड जो एक "पॉट" तांबा catalyzed सक्षम बनाता है (20 mol%) संयुग्मी योग मोनोआर्गेनोजिंक अभिकर्मकों को α, β-असंतृप्त कार्बोनेल्स को उच्च पराभव में सभी कार्बन चतुष्क केन्द्रों का व्यापक क्षेत्र उत्पन्न करने के लिए ।
एक विलायक के रूप में डीएमए के उपयोग के तरीकों पर कई उल्लेखनीय लाभ है साहित्य में रिपोर्ट । DMA, आर्गेनोहैलाइड में जिंक प्रविष्टि की दक्षता में सुधार करता है, जो ईथर विलायक प्रणाली में नियोजित LiCl जैसे महंगे और आर्द्रताग्राही योजकों के लिए आवश्यकताको बढ़ाता है । इससे प्रत्यक्ष जिंक सम्मिलन के क्षेत्र में संवेदनशील, प्राय वाणिज्यिक रूप से अनुपलब्ध ऑर्गेनोडिडों के अधिक स्थिर और व्यापक रूप से सुलभ आर्गेनोब्रोमाइड16के दायरे में भी विस्तार होता है । इसके साथ-साथ विस्तृत प्रोटोकॉल, विविध ऑर्गेनोब्रोमाइड से ऐल्किल मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मक (2) उत्पन्न करता है, जो एक संयुग्मी योग अभिक्रिया में चक्रीय α, β-असंतृप्त कीटोनों को सक्रिय करने वाले प्रतिक्रियाशील क्यूप्राट परिसर के निर्माण में यथास्थान उपयोग किया जाता है ( चित्रा 1) । DMA भी प्रतिक्रिया के साथ आगे बढ़ने के लिए सक्षम बनाता है सस्ता और कम विषाक्त तांबे के सूत्रों जैसे CuBr · DMS, एक अंय रिपोर्ट10,11,12,13में उपयोग किया cucn के साथ उत्पंन रससमीकरणमितीय विषाक्त अपशिष्ट को नष्ट करने । हमारी मानक प्रतिक्रिया की स्थिति एक मध्यवर्ती silyl ईनॉल ईथर (4) के हाइड्रोलिसिस के माध्यम से प्राप्त दोनों पांच, छह, और सात सदस्यीय अंगूठी संयुग्मी स्वीकारकर्ताओं के साथ β-चतुष्क ketones के एक व्यापक गुंजाइश (5) के लिए पहुँच प्रदान करते हैं । मध्यवर्ती silyl ईनॉल ईथर के लिए मामूली स्थिर और उत्कृष्ट एक संशोधित workup प्रक्रिया का उपयोग उपज में अलग किया जा सकता है मनाया गया ।
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Protocol
चेतावनी: इस प्रक्रिया में रसायनों के उपयोग से पहले सामग्री सुरक्षा डेटा शीट (MSDS) से परामर्श करें । उपयुक्त व्यक्तिगत सुरक्षात्मक उपकरण (PPE), सुरक्षा चश्मा, एक प्रयोगशाला कोट, और नाइट्रस या butyl दस्ताने के रूप में का उपयोग करें के रूप में कई अभिकर्मक और सॉल्वैंट्स संक्षारक, विषाक्त, या ज्वलनशील हैं । एक धूआं हुड में सभी प्रतिक्रियाओं बाहर ले । यह लौ सूखी कांच के बने बर्तनों के लिए आवश्यक है और इस प्रोटोकॉल के लिए एक अक्रिय वातावरण (नाइट्रोजन या argon) का उपयोग करें । प्रोटोकॉल के पहले दो चरणों में इस्तेमाल किया तरल पदार्थ सिरिंज स्थानांतरित कर रहे हैं ।
1. functionalized मोनोऑर्गेनोजिंक ब्रोमाइड गठन16
- जस्ता धूल जोड़ें (०.८१७३ जी, १२.५० mmol, २.५ equiv), डीएमए (६.० एमएल), और मैं2 (१२६.९ मिलीग्राम, ०.५०० mmol, ०.१० equiv) एक लौ-सूखे ५० मिलीलीटर schlenk प्रतिक्रिया फ्लास्क के तहत एक हलचल बार से युक्त argon । परिवेश के तापमान पर निलंबन हलचल जब तक भूरा-नारंगी रंग पूरी तरह से एक ग्रे निलंबन को dissipates ।
सावधानी: DMA ज्वलनशील है, तीव्रता से विषाक्त है, और एक मामूली अड़चन है । - एथिल 4-ब्रोमोब्यूटाइरेट (6; १.४३ एमएल, १०.० एममोल, २.० इक्विआईवी) को ग्रे सस्पेंशन में जोड़ें । एक ८० में फ्लास्क विसर्जित जोरदार क्रियाशीलता के साथ ° c तेल स्नान जब तक organobromide की खपत गैस क्रोमेटोग्राफी (जीसी) विश्लेषण द्वारा मनाया जाता है ।
चेतावनी: एथिल 4-bromobutyrate ज्वलनशील और एक हल्के अड़चन है ।- संक्षेप में प्रतिक्रिया मिश्रण में एक डिस्पोजेबल ग्लास पाश्चर पिपेट डुबकी, फ्लास्क से हटाने और सीए के साथ aliquot कुल्ला । ०.५ मिलीलीटर डाइएथिल ईथर (एट2ओ) की 2 मिलीलीटर शीशी जिसमें संतृप्त एनएच4की ०.५ मिलीलीटर होती है । जीसी द्वारा कार्बनिक परत का विश्लेषण करें ।
नोट: प्रतिक्रिया की प्रगति के लिए organobromide चोटी के गायब होने की तुलना द्वारा निर्धारित किया जाता है protonated organozinc अभिकर्मक, जो आम तौर पर एक छोटे प्रतिधारण समय है की उपस्थिति ।
चेतावनी: एट2हे ज्वलनशील और तीव्रता से विषाक्त है ।
- संक्षेप में प्रतिक्रिया मिश्रण में एक डिस्पोजेबल ग्लास पाश्चर पिपेट डुबकी, फ्लास्क से हटाने और सीए के साथ aliquot कुल्ला । ०.५ मिलीलीटर डाइएथिल ईथर (एट2ओ) की 2 मिलीलीटर शीशी जिसमें संतृप्त एनएच4की ०.५ मिलीलीटर होती है । जीसी द्वारा कार्बनिक परत का विश्लेषण करें ।
- परिवेश के तापमान के लिए मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मक शांत । इस संयुग्मी अतिरिक्त प्रोटोकॉल के शेष इस स्तर पर कई घंटे के लिए अक्रिय वातावरण के तहत रात भर के लिए रोका जा सकता है संयुग्मी अतिरिक्त उत्पाद की उपज पर ंयूनतम प्रभाव के साथ ।
2. मोनोऑर्गेनोजिंक ब्रोमाइड संयुग्मी इसके अलावा α, β-असंतृप्त कीटोंस
- कूल के लिए एक बर्फ में organozinc निलंबन/5 मिनट, और फिर जोड़ें cubr · डीएमएस (२०५.६ मिलीग्राम, १.००० mmol, ०.२० equiv) और अतिरिक्त डीएमए (१०.५ एमएल, ०.३० एम कुल मिलाकर असंतृप्त कीटोन के संबंध में), और सीए 10 मिनट के लिए प्रतिक्रिया हलचल ।
- इसमें TMSCl (१.५२ मिलीलीटर, १२.० mmol, २.४ equiv) को माइल्ड सस्पेंशन में जोड़ें, इसके बाद 3-मिथाइल-2-साइक्लोहेक्शिवन (13; ५६७ μl, ५.०० mmol, १.० equiv) । ठंडा स्नान ca. 30 मिनट के बाद निकालें और एक, बी-असंतृप्त कीटोन टीएलसी विश्लेषण द्वारा भस्म हो जाता है जब तक प्रतिक्रिया की निगरानी, या 24 घंटे तक ।
नोट: टीएलसी विश्लेषण सिलिका लेपित कांच प्लेटों के साथ किया जाता है और 4:1 hexanes के साथ विकसित-एथिल एसीटेट । आरएफ मान: असंतृप्त कीटोन 13 = ०.१५; silyl ईनॉल ईथर ३७ = ०.६१; कीटोन उत्पाद 21 = ०.२१ । दृश्य २५४ एनएम पर यूवी शमन द्वारा प्राप्त की है, p-anisaldehyde धुंधला द्वारा पीछा किया ।
सावधानी: TMSCl ज्वलनशील है, तीव्रता से विषाक्त, एक त्वचा अड़चन, और संक्षारक । 3-मिथाइल-2-साइक्लोहेक्सावन ज्वलनशील और तीव्रता से विषाक्त है ।
3. निष्कर्षण कार्य अप और शुद्धि
- कीटोन उत्पाद में मध्यवर्ती silyl ईनॉल ईथर hydrolyze करने के लिए पूरा संयुग्मी इसके अलावा प्रतिक्रिया करने के लिए एसिटिक एसिड (१.५ मिलीलीटर, ca .5 equiv) जोड़ें । में हाइड्रोलिसिस की प्रगति की निगरानी ca. tlc विश्लेषण द्वारा 15 मिनट के अंतराल चरण २.२ से शर्तों का उपयोग कर ।
चेतावनी: एसिटिक एसिड ज्वलनशील और संक्षारक है ।- इस स्थिति में कि silyl ईनॉल ईथर 1 ज के बाद रहता है, tetrabutylammonium फ्लोराइड (tbaf; एक समय में टीएचएफ, 0.5-1.0 equiv में 1 मीटर समाधान) जोड़ने के लिए पूरा हाइड्रोलिसिस के रूप में की सुविधा टीएलसी द्वारा स्पष्ट ।
- रिएक्शन फ्लास्क में 1 M HCl (15 mL) जोड़ें, अच्छी तरह से मिलाएं, और फिर रिएक्शन सामग्री को २५० मिलीलीटर सेपरेटरी कीप में स्थानांतरित करें । इस फ्लास्क को एट2ओ (20 एमएल) और एच2ओ (15 एमएल) से खंगाल लें, जिससे Rinses को सेपरेट कीप से जोड़ दिया जाए । धीरे कीप की सामग्री हिला, प्रत्येक मिश्रण के बीच निकाल, और परतों को अलग करने की अनुमति । एक १२५ मिलीलीटर Erlenmeyer फ्लास्क में नीचे जलीय परत नाली, और फिर एक अलग २५० मिलीलीटर Erlenmeyer फ्लास्क में कार्बनिक परत नाली ।
- पृथक्करण कीप के लिए जलीय परत लौटें और एट2ओ (4 x 30 मिलीलीटर) के चार अलग भागों के साथ निकालें, कार्बनिक-Erlenmeyer फ्लास्क युक्त करने के लिए प्रत्येक कार्बनिक निष्कर्षण जोड़ने ।
- संतृप् त जलीय नाहको3 (25 मिलीलीटर), फिर संतृप्त जलीय nacl (25 मिलीलीटर) के साथ कंबाइंड ऑर्गेनिक एक्ससेशंस को पृथक्कारी कीप और क्रमिक रूप से धोने में जोड़ें । जलीय-युक्त Erlenmeyer फ्लास्क में प्रत्येक जलीय धोने नाली, और एक सूखी २५० मिलीलीटर Erlenmeyer फ्लास्क में अंतिम कार्बनिक परत नाली ।
- एक २५० मिलीलीटर गोल नीचे फ्लास्क में mgso4 और वैक्यूम फिल्टर पर कार्बनिक परत सूखी एक गिलास-fritted buchner कीप का उपयोग कर । एक छोटे से भाग के साथ फ्रिट पर ठोस कुल्ला अतिरिक्त एट2ओ ।
- एक रोटरी वाष्पक का उपयोग कम दबाव के तहत छानना ध्यान लगाओ । उच्च वैक्यूम के तहत शेष अवशेषों के साथ फ्लास्क प्लेस (ca. 75-200 mtorr) के लिए ंयूनतम 10 मिनट ।3सीडीसीएल का उपयोग कर 1एच एनएमआर द्वारा कच्चे अवशेष के एक नमूने का विश्लेषण करें ।
- स्वचालित फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी द्वारा एक सिलिका जेल का उपयोग कर कच्चे तेल शुद्ध (SiO2) स्थिर चरण hexanes में एथिल एसीटेट के साथ एक सूखी-भरी हुई नमूना और elute के साथ ।
- सूखी-लोड एक ंयूनतम राशि में एट2हे, और फिर एक Prepacked SiO2 कारतूस (25 ग्राम) के लिए इस समाधान के हस्तांतरण के कच्चे तेल भंग करके नमूना । अतिरिक्त विलायक को निकालने के लिए ca .5 मिनट के लिए लोडिंग स्तंभ के नीचे करने के लिए एक कम दबाव लागू होते हैं ।
- Elute नमूना एक prepacked SiO2 कॉलम (१०० g) हेक्सेये में एथिल एसीटेट की ढाल के साथ का उपयोग कर (5% → 25%), परीक्षण ट्यूबों में स्तंभ प्रवाह इकट्ठा ।
- परख भिंन पवित्रता टीएलसी विश्लेषण का उपयोग (२.२ कदम में शर्तें) । गठबंधन और एक tared दौर नीचे flask में वांछित चतुष्क कीटोन युक्त सभी भागों कुल्ला ।
- एक रोटरी वाष्पक पर कम दबाव के तहत समाधान ध्यान केंद्रित करने और उच्च निर्वात के तहत अंतिम volatiles हटाने के ंयूनतम 30 मिनट के लिए ।
चेतावनी: Hexanes और एथिल एसीटेट ज्वलनशील हैं । SiO2 पाउडर एक श्वसन अड़चन है ।
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Representative Results
संयुग्मी योग उत्पाद एथिल 4-(1-मिथाइल-3-ऑक्सोसाइक्लोहेक्सिल) ब्यूटानोएट (21) एक स्पष्ट, बेरंग तेल (१.०३७२ ग्राम, ४.५८३ mmol, ९२% उपज) के रूप में अलग किया गया था इस कुशल एक पॉट प्रोटोकॉल का उपयोग कर । 1 । एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा चित्र 2 और 3 चित्रा में प्रस्तुत कर रहे है संरचना और शुद्धता की पुष्टि । 1एच स्पेक्ट्रम विश्लेषण में विशिष्ट नोट के δ २.१५ पीपीएम पर एक दो प्रोटॉन एबी चौकड़ी की उपस्थिति है, जो यह दर्शाता है कि diastereotopic C2 hydrogens स्पिन युगल । Δ ०.९४ पीपीएम पर एक तीन प्रोटोन सिंगलेट C1 चतुष्क मिथाइल समूह का प्रतिनिधित्व करता है ।
एथिल 4-(1-मिथाइल-3-ऑक्सोसाइक्लोहेक्सिल) ब्यूटानोएट (21) । आरएफ = ०.२१ (4:1 hexanes/एथिल एसीटेट); 1 । एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, सीडीसीएल3): δ ४.१३ (क्यू, जे = ७.१ हर्ट्ज, 2h), 232 − 2.23 (m, 4h), २.१५ (Abq,Δδ AB = ०.०६, JAB = १३.५ Hz, 2H), १.८७ (पंचक, j = ६.४ Hz, 2h), १.६० (डीटीटी, j = २३.३, १५.४, ७.६ Hz, 4h), 1.34 − 1.21 (m, 2h) , १.२६ (टी, जे = ७.१ हर्ट्ज, 3h), ०.९४ (एस, 3h) । 13 C {1H} nmr (१०१ MHz, cdcl3): δ २११.३, १७२.९, ५९.९, ५३.४, ४०.७, ४०.६, ३८.२, ३५.३, ३४.३, २४.७, २१.८, १८.७, १४.०; IR (एटीआर): २९५१, २९३९, २८७३, १७३०, १७०८, १३७४, ११७८, १०२५ सेमी-1; HRMS (डार्ट +) m/z: [m + H]+ C13ज23O3 २२७.१६४२ के लिए calcd, २२७.१६४० पाया ।
इस सरल और कुशल एक पॉट प्रोटोकॉल (चित्रा 4)14का उपयोग कर उत्कृष्ट पैदावार के लिए अच्छे में β-चतुष्क केंद्रों के साथ चक्रीय कीटोन इसके अलावा उत्पादों का एक संग्रह तैयार किया गया । सभी प्रतिक्रिया उत्पादों 1एच और 13सी एनएमआर, साथ ही उच्च संकल्प मास स्पेक्ट्रोमेट्री (hrms), और उच्च शुद्धता के होने के लिए पाया द्वारा विश्लेषण किया गया. एस्टर (21), नाइट्रोजन (22, 24), और हैलाइड (23, 27) कार्यशीलता के समावेश के अलावा, इस प्रतिक्रिया प्रोटोकॉल विभिंन अंगूठी आकार (29-31) और उच्च के साथ उत्पादों प्रस्तुत टकवरकता के स्तर ((±)-३२-(±)-३५) जब चिरायल α का उपयोग, β-असंतृप्त ketones ((±)-17-(±)-20) । Diastereomer अनुपात उत्पाद में चुनिंदा चोटियों के नियमित एकीकरण द्वारा निर्धारित कर रहे हैं14दिखाया प्रमुख diastereomer के साथ 1एच स्पेक्ट्रम. यह इन उदाहरणों से स्पष्ट है कि इष्ट मार्ग alkene चेहरे को गैर-H समूहों के विपरीत करने के लिए कार्बनिक टुकड़ा की डिलीवरी γ-और δ में α, β-असंतृप्त कीटोन की स्थिति शामिल है ।
इस पैमाने पर मोनोऑर्गेनोजिंक गठन आम तौर पर 2.5-3 एच के लिए ८० डिग्री सेल्सियस पर हीटिंग की आवश्यकता है और जस्ता धूल शेष के साथ पीला-पीला निलंबन के लिए एक बेरंग । जीसी विश्लेषण के टीएलसी विश्लेषण द्वारा उनके चुनौतीपूर्ण दृश्य के कारण इस कदम के दौरान organobromide अभिकर्मकों का पता लगाने के लिए एक आदर्श विधि प्रदान करता है । संयुग्मी जोड़ की प्रगति (कदम २.२) और ईनॉल ईथर हाइड्रोलिसिस (चरण ३.१) टीएलसी विश्लेषण द्वारा निगरानी कर रहे हैं । असंतृप्त कीटोन 13 (आरएफ = ०.१५, 4:1 हेक्सेन-एथिल एसीटेट) यूवी-एक्टिव और दाग-धब्बे हैं, जबकि मध्यवर्ती सिरिल एननॉल ईथर (आरएफ = ०.६१) और कीटोन उत्पाद 21 (आरएफ = ०.२१) दाग केवल. ईनॉल ईथर के अपूर्ण हाइड्रोलिसिस आम तौर पर 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम में δ ४.६४ पर एक सिंगिंग की उपस्थिति से संकेत दिया है (चरण ३.६) । मानक फ़्लैश क्रोमेटोग्राफी संयुग्मी जोड़ उत्पादों17के शुद्धि के लिए पर्याप्त है ।
संयुग्मी अतिरिक्त उत्पादों की इष्टतम पैदावार मोनोऑर्गेनोजिंक (२.०), कॉपर उत्प्रेरक (20 mol%), और लुईस एसिड (२.४) पैरामीटर के लिए स्थापित अभिकर्मक तुल्यता का उपयोग करते समय प्राप्त कर रहे हैं । 21 की एक कम ७२% उपज cubr में कमी के साथ मनाया गया · DMS को 10 mol% (तालिका 1, प्रविष्टियां 1-3) । मोनोऑर्गेनोजिंक ब्रोमाइड (३६) या tmscl तुल्यता १.२ को कम करने से भी 21 (प्रविष्टियों 4 और 5) के उत्पादन में मामूली कमी हुई । विशेष रूप से, संयुग्मी इसके अलावा CuBr बिना आगे बढ़ना नहीं है · डीएमएस या TMSCl (प्रविष्टियों 3 और 6) ।
चित्रा 1 । एक पॉट संयुग्मी जोड़ प्रोटोकॉल के लिए सामान्य योजना. प्रतिनिधि substrates के साथ प्रतिक्रिया सिंहावलोकन । इस आंकड़े का बड़ा संस्करण देखने के लिए कृपया यहां क्लिक करें ।
चित्रा 2 । 1 । 21 के एच एनएमआर । सीडीसीएल3 में ४०० मेगाहर्ट्ज में प्राप् त स् पेक् ट्रम । कृपया इस आंकड़े का कोई बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
चित्रा 3 । 13 C {1H} nmr of 21 । 1 । 3 सीडीसीएल में १०१ मेगाहर्टज पर प्राप् त स् पेक् ट्रम । कृपया इस आंकड़े का बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
चित्रा 4 । प्रकार्यीकृत मोनोऑर्गेनोजेक्टस के एक पॉट संयुग्मी जोड़ के लिए प्रतिनिधि प्रतिक्रिया क्षेत्र । पैदावार असंतृप्त कीटोन के १.०० mmol पैमाने पर आयोजित अलग विश्लेषणात्मक शुद्ध उत्पादों का संकेत है । उत्पाद 21 असंतृप्त कीटोन के ५.०० mmol स्केल पर अलग किया गया था । इस आंकड़े का बड़ा संस्करण देखने के लिए कृपया यहां क्लिक करें ।
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| प्रवेशएक | ३६ (equiv) | CuBr • डीएमएस (mol%) | TMSCl (इक्विआईवी) | यील्ड 21 (%)b |
| 1 | 2 | 20 | २.४ | ९० |
| 2 | 2 | 10 | २.४ | ७२ |
| 3 | 2 | 0 | २.४ | 0सी |
| 4 | १.२ | 20 | २.४ | ७२सी |
| 5 | 2 | 20 | १.२ | ७३सी |
| 6 | 2 | 20 | 0 | 0 |
| 7 | 2 | 20 | २.४ | 0 (७४)d |
| मानक प्रोटोकॉल के अनुसार १.०० एममॉल 13 । ख अलग पैदावार । ग 13का अपूर्ण रूपांतरण । ३७के लघु कोष्ठक में डी उपज, एक nahco3 Workup कि acoh और एचसीएल छोड़े से प्राप्त की । | ||||
तालिका 1. एक पॉट संयुग्मी इसके अलावा के पैरामीटर अनुकूलन । अभिकर्मक तुल्यता और प्रतिक्रिया परिणाम का सर्वेक्षण ।
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Discussion
इस के साथ साथ विस्तृत विधि एक सरल और कुशल संयुग्मी अतिरिक्त प्रतिक्रिया में β-चतुष्क ketones के संश्लेषण के लिए हल्के functionalized मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मकों का उपयोग करने के लिए विकसित किया गया था14. उत्कृष्ट पैदावार और काफी सुधार उत्प्रेरक क्षमता ध्रुवीय, ऐप्रोटिक विलायक dma के साथ tmscl के उपयोग के माध्यम से मनाया गया । मोनोऑर्गेनोजिंक गठन डीएमए द्वारा सहायता प्राप्त, आसानी से उपलब्ध एल्किल ब्रोमाइड में सीधे जिंक प्रविष्टि की सुविधा है । functionalized अभिकर्मकों16का एक व्यापक गुंजाइश बनाने के लिए ।
मोनोऑर्गेनोजिंक ब्रोमाइड फार्मेशन इस प्रोटोकॉल में सबसे महत्वपूर्ण कदम है । उत्प्रेरक तथा टीएमएससीएल की उचित तुल्यता को देखते हुए हमने संयुग्मी योग अभिक्रियाओं के लिए मामूली सफलता प्राप्त की है जब आर्गेनोजिंक अभिकर्मक में परिवर्तन मात्रात्मक है । सब्सट्रेट 11 (28 ज) और सब्सट्रेट 12 (८० एच) सहित ठेठ 3 एच समय सीमा की तुलना में एक कम दर पर जस्ता प्रविष्टि गुजरना. तथापि, 9 तथा 10 से स्थिर बेन्जाइल आर्गेनोजिंक अभिकर्मक 21-40 ° c पर बढ़ी हुई दर (सीए 1 एच) पर बनते हैं । इसी functionalized क्यूप्रेट अभिकर्मकों संयुग्मी इसके अलावा प्रतिक्रियाओं में अच्छा प्रदर्शन (24, 25, 26, और 27, चित्रा 4) इस तापमान अंतर के बावजूद ।
सफल संयुग्मी इसके अलावा पर, silyl ईनॉल ईथर मध्यवर्ती एसिड के साथ hydrolyzed को अंतिम कीटोन उत्पाद खरीद रहा है । एसिटिक अम्ल इष्टतम कार्बनिक-घुलनशील इस हल्के हाइड्रोलिसिस कदम की सुविधा के लिए जब जलीय एचसीएल की तुलना में एसिड था । silyl ईनॉल ईथरों कि हाइड्रोलिसिस के लिए अड़ियल है आसानी से tbaf के साथ कीटोन उत्पादों के लिए cleaved जा सकता है । विशेष रूप से, synthetically उपयोगी18 silyl ईनॉल मध्यवर्ती ३७ ७४% में अलग किया जा सकता है इस एक पॉट प्रोटोकॉल का उपयोग कर nahco3 (तालिका 1, 7 प्रविष्टि) के साथ एसिड workup प्रतिस्थापन द्वारा ।
चुनौतीपूर्ण सफ़ाई अनसैचुरेटेड कीटोन के अधूरे रूपांतरण से परिणाम कर सकते हैं, सब्सट्रेट और कीटोन उत्पाद के समान आरएफमूल्यों के कारण. असंतृप्त ketones इस अध्ययन में इस्तेमाल के बहुमत के मामूली अस्थिरता लंबे समय तक जोखिम के माध्यम से उनके हटाने (> 1 एच) उच्च वैक्यूम करने के लिए सक्षम करें ।
इस एक पॉट प्रोटोकॉल के लिए ऑर्गेनोब्रोमाइड और अनसैचुरेटेड कीटोन्स के व्यापक क्षेत्र में फंक्टराइज्ड β-चतुष्क कीटोंस की एक सरणी का उत्पादन होता है14. इस विधि वर्तमान में चक्रीय असंतृप्त ketones के लिए सीमित है, के रूप में हम अचक्रीय substrates का पता नहीं लगाया है. चतुष्क ketones असंतृप्त पांच और सात सदस्यीय छल्ले से उत्पन्न किया गया है, हालांकि मामूली उपज में संभवतः संयुग्मित प्रणाली के ओवरलैप में मतभेद के कारण8 . संयुग्मी इसके अलावा कई स्थिर (जैसे, allyl, enolate, homoenolate) और sterically भारग्रस्त (उदाहरण के लिए, नियोमेंटिल, ओ-एरिल) मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मक14के साथ आगे बढ़ना नहीं है । हम वर्तमान में इस प्रतिक्रिया दक्षता में सुधार और organobromides और असंतृप्त ketones के एक अधिक महत्वपूर्ण गुंजाइश को शामिल करने के प्रयास में, लुईस एसिड और लुईस आधार additives के संबंध में मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मकों की अभिक्रियाशीलता की जांच कर रहे हैं । उत्कृष्ट पैदावार और चयन उत्प्रेरक दक्षता में एक उल्लेखनीय सुधार के साथ बनाए रखा है जब मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मकों कि जस्ता ठोस से फ़िल्टर्ड किया गया है सम्मिलन के बाद14का उपयोग कर । इसके अलावा, विभिन्न घन (I) और सीयू (II) लवण प्रभावकारी संयुग्मी परिवर्धन को सुगम बनाते हैं, जब फ़िल्टर्ड मोनोऑर्गेनोजिंक अभिकर्मकों के साथ युग्मित होता है ।
संक्षेप में, हम functionalized β-चतुष्क ketones की तैयारी में functionalized मोनोआर्गेनोजिंक अभिकर्मकों के संयुग्मी इसके अलावा के लिए एक कुशल एक पॉट प्रोटोकॉल का वर्णन किया है । इस प्रोटोकॉल में विभिन्न ऑर्गेनोब्रोमाइड और असंतृप्त कार्बोनिल संयोजनों की व्यवहार्यता का पता लगाने के लिए एक सुविधाजनक तरीका शामिल है (चित्रा 1) इन मूल्यवान उत्पादों की ओर ।
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Disclosures
लेखकों का कोई प्रतिस्पर्धी वित्तीय हित नहीं है ।
Acknowledgments
लेखक अमेरिकन केमिकल सोसायटी (ACS) पेट्रोलियम अनुसंधान कोष के स्नातक नए अंवेषक कार्यक्रम (पुरस्कार No. ५८४८८-UNI1), ACS और फाइजर (T.J.F. को सर्फ समर्थन), Bucknell विश्वविद्यालय (T.J.F. को अनुसंधान फैलोशिप) धंयवाद, और विभाग इस काम के उदार समर्थन के लिए रसायन विज्ञान के (K.M.T. के लिए अनुसंधान फैलोशिप) । डॉ पीटर एम Findeis और ब्रायन Breczinski प्रयोगात्मक और इंस्ट्रूमेंटेशन सहायता के लिए स्वीकार कर रहे हैं ।
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
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