Summary
機能性 monoorganozinc 臭化物の効率的な共役添加のための簡便で実用的なプロトコルは、環状α、β不飽和カルボニル全炭素の第4級センターを供給するために開発された。
Abstract
Αへの有機金属試薬のコンジュゲート添加は、β不飽和カルボニルが全炭素4級センターの調製において C − C 結合を生成するための重要な方法を表す。有機金属試薬の共役添加は、通常、反応性の高い有機リチウムまたは Grignard 試薬を利用して行われますが、organozinc 試薬は、その強化 chemoselectivity と軽度の反応性のために注目を集めています。より反応性の diorganozinc および混合された diorganozinc 試薬による多くの最近の進歩にもかかわらず、官能化 monoorganozinc 試薬の共役添加を介した全炭素4級センターの生成は、依然として課題である。このプロトコルは、簡便で穏やかな「ワンポット」調製および銅媒介共役の monoorganozinc 臭化物を環状αに添加し、β不飽和カルボニルは一般に全炭素の4級センターの広い範囲を許容するために詳述する優れた収率と diastereoselectivity。この技術の発展のカギは、TMSCl をルイス酸とした反応溶媒としての DMA の利用です。この方法論の顕著な利点は、溶媒としての DMA の利用によって与えられる organozinc 試薬製剤の操作上の簡便さ、ならびに種々の Cu (I) および Cu (II) 塩によって媒介される効率のよいコンジュゲート添加を含む。さらに、中間せしめエノールエーテルを、改変された workup 手順を利用して単離することができる。基質範囲は、環状不飽和ケトンに限定され、そして安定化 (例えば、アリル、enolate、homoenolate) および立体的に邪魔される (例えば、ネオペンチル、 o−アリール) monoorganozinc 試薬によってコンジュゲート付加が妨げられる。5-および7員環への共役添加は、6員環基質と比較してより低い収率ではあるが、有効であった。
Introduction
炭素-炭素結合の形成は、おそらく有機化学における最も重要かつ強力な変換である。Αへの有機金属試薬のコンジュゲート添加は、C − C 結合の構築のための最も汎用性の高い方法の1つを含む、β不飽和カルボニルは、特に全炭素4級センター1 の挑戦的な世代において、2. 4級センターの形成に有機金属試薬の共役添加の中心的な重要性にもかかわらず、これらの反応に敏感な機能グループを組み込むという課題に対処する方法はほとんどありません。実際、これらの変換の大部分では、反応性の高い有機リチウム、Grignard、または diorganozinc 試薬が選択の nucleophiles です。しかしながら、これらの反応性 organometallics は、多くの敏感な機能基と互換性がなく、それによりα、β-不飽和カルボニルおよび有機金属試薬の両方の複雑さを制限し、しばしば保護基の使用を要するか、またはマルチステップ合成における代替戦略
Monoorganozinc 試薬は、軽度の反応性と強化された機能グループの互換性のために広く注目を集めている有機金属試薬の魅力的なクラスです3,4,5,6. organohalides からの例外的な機能グループの許容および自明の準備にもかかわらず、monoorganozinc は、β、β-disubstituted α、β-不飽和カルボニルを生成する4級センター7,8,9.さらに、これらの変換は、典型的には、最小の触媒回転率10、11、12を示す1つのレポートで毒性 cyanocuprate 試薬の化学量論的数量を必要とする13.私たちの研究の目的は、全炭素の4級センターを生成するα、β-不飽和カルボニルに官能化 monoorganozinc 試薬のコンジュゲート添加のためのシンプルで実用的な触媒法を確立することです。この目的のために、 n,n-dimethylacetamide (DMA) を用いた溶媒としての chlorotrimethylsilane (TMSCl) を「ワンポット」銅触媒 (20 モル%) を可能にするルイス酸として利用するプロトコルを開発しました。官能化 monoorganozinc 試薬をαに共役添加すると、β不飽和カルボニルが高収率14で全炭素4級センターの広い範囲を生成する。
DMA を溶媒として利用することには、文献で報告されている方法よりもいくつかの顕著な利点がある。DMA は、ethereal の溶剤システム15で使用される LiCl などの高価で吸湿性の高い添加剤の要件を不要にする organohalides への亜鉛挿入の効率を向上させます。これはまた、より安定して広くアクセス可能な organobromides16に、高感度、多くの場合、商業的に利用できない organoiodides から直接亜鉛挿入の範囲を拡大します。本明細書に詳述されるプロトコルは、多様な organobromides からアルキル monoorganozinc 試薬 (2) を生成し、これを、共役添加反応において環状α、β不飽和ケトンに関与する反応性銅酸化物複合体の形成においてその場で使用される (図 1)。DMA はまた、CuBr のような安価で毒性の少ない銅源で反応を進行させることができます·DMS は、他のレポート10、11、12、13で利用される CuCN で発生した化学量論毒性廃棄物を排除する。当社の標準的な反応条件は、中間せしめエノールエーテル (4) の加水分解を介して得られる5、6、および7員環コンジュゲートアクセプタの広い範囲のβ-第四紀ケトン (5) へのアクセスを提供する。中間せしめエノールエーテルは適度に安定であることが観察され、改変 workup 手順を利用して優れた収率で単離することができた。
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Protocol
注意: この手順で化学物質を使用する前に、材料安全データシート (MSDS) を参照してください。試薬や溶剤の多くは腐食性、有毒、可燃性であるため、安全眼鏡、ラボコート、ニトリルまたはブチザ手袋を含む、適切な個人用保護具 (PPE) を使用してください。すべての反応をヒュームフードで行います。これは、火炎乾燥ガラス製品とこのプロトコルのための不活性雰囲気 (窒素またはアルゴン) を使用する必要があります。プロトコルの最初の2つのステップで使用される液体は、シリンジが転送されます。
1. 官能化 monoorganozinc 形成16
- 亜鉛ダスト (0.8173 g、12.50 mmol、2.5 当量)、DMA (6.0 mL)、および I2 (126.9 mg、0.500 mmol、0.10 当量) をアルゴン下の攪拌棒を含む火炎乾燥 50 mL シュレンク反応フラスコに添加する。茶色がかったオレンジ色が完全に灰色の懸濁液に消散するまで、周囲温度で懸濁液を撹拌します。
注意: DMA は可燃性で、急性毒性で、軽度の刺激性があります。 - エチル 4-bromobutyrate (6; 1.43 mL、10.0 mmol、2.0 当量) を灰色の懸濁液に加える。Organobromide の消費がガスクロマトグラフィー (GC) の分析によって観察されるまで激しく撹拌している80° c のオイルバスにフラスコを浸しなさい。
注意: エチル 4-bromobutyrate は可燃性で軽度の刺激物です。- 使い捨てのガラスパスツール pipet を反応混合物に簡単に浸漬し、フラスコから取り出し、アリコート ml のジエチルエーテルを含有する 2 mLバイアル (Et 0.5) を使用して、0.5 ml の飽和 NH4Cl を含みます。バイアルを激しく振るとGC によって有機層を分析してください。
注: 反応進行は、organobromide ピークの消失をプロトン化 organozinc 試薬の出現と比較することによって決定され、これは典型的には保持時間が短い。
注意: Et2O は引火性で、急性毒性があります。
- 使い捨てのガラスパスツール pipet を反応混合物に簡単に浸漬し、フラスコから取り出し、アリコート ml のジエチルエーテルを含有する 2 mLバイアル (Et 0.5) を使用して、0.5 ml の飽和 NH4Cl を含みます。バイアルを激しく振るとGC によって有機層を分析してください。
- Monoorganozinc 試薬を常温に冷却します。このコンジュゲート添加プロトコルの残りの部分は、コンジュゲート添加生成物の収率への影響を最小限に抑えながら不活性雰囲気下で数時間から一晩までこの段階で一時停止することができる。
2. α、β-不飽和ケトンに Monoorganozinc の共役添加
- Organozinc の氷/H2O 浴で5分間冷却し、その後 CuBr を追加·DMS (205.6 mg、1.000 mmol、0.20 当量) および追加の DMA (10.5 mL、不飽和ケトンに関しては全体的に 0.30 M)、および ca に対する反応を攪拌する。10分
- 冷却された懸濁液に TMSCl (1.52 mL、12.0 mmol、2.4 当量) を加え、続いて 3-メチル-2-cyclohexenone (13; 567 μ l、5.00 mmol、1.0 当量) を加える。30分後に冷却浴を外し、a、b-不飽和ケトンが TLC 分析により消費されるまで、または24時間まで反応を監視する。
注: TLC 分析は、シリカ被覆ガラス板で行われ、4:1 ヘキサン-酢酸エチルと共に開発される。Rf 値: 不飽和ケトン13 = 0.15;せしめエノールエーテル37 = 0.61;ケトン製品21 = 0.21.視覚化は 254 nm の UV 消光によって、続いてanisaldehyde 染色によって達成されます。
注意: TMSCl は、可燃性、急性毒性、皮膚刺激、および腐食性である。3-メチル-2-cyclohexenone は可燃性で急性毒性である。
3. 抽出作業と浄化
- 中間せしめエノールエーテルをケトン生成物に加水分解するために、酢酸 (1.5 mL、ca 5 当量) を完成コンジュゲート添加反応に加える。TLC 分析による ca. 15 分間隔での加水分解の進行状況をステップ2.2 からの条件を用いて監視する。
注意: 酢酸は可燃性で腐食性です。- せしめエノールエーテルが1時間後に残る場合には、TLC によって明らかになるように完全な加水分解を容易にするために、フッ化物 tetrabutylammonium (TBAF; 1 M 溶液を THF、0.5 〜1.0 当量) を加える。
- 反応フラスコに 1 M HCl (15 mL) を加え、よく混ぜると、250 mL したがっ漏斗に反応内容物を移します。2o (20ml) と h2o (15 ml) でフラスコをすすぎ、したがっにリンスを加えます。慎重に漏斗の内容を振って、各ミキシングの間に通気し、層が分離できるようにします。底部水性層を 125 mL の三角フラスコに排出し、有機層を別個の 250 mL 三角フラスコに排出する。
- 水性層をしたがっ漏斗に戻し、Et2O (4 x 30 mL) の4つの別々の部分で抽出し、有機含有三角フラスコにそれぞれの有機抽出を加える。
- 結合された有機抽出をしたがっ漏斗に加え、飽和水性 NaHCO3 (25 ml) で順次洗浄し、次に飽和水性 NaCl (25 ml) を使用します。各水性洗浄液を水性含有三角フラスコに排出し、最終的な有機層を乾燥 250 mL 三角フラスコに排出する。
- ガラスガラス濾板ブフナー漏斗漏斗を使用して、MgSO4および真空フィルター上の有機層を 250 mL 丸底フラスコに乾燥させます。追加 Et2O の小さな部分をフリットに固形物をすすぎます。
- ロータリーエバポレーターを使用して、ろ過液を減圧下に濃縮します。残りの残渣を高真空下 (mtorr ~ 200) のフラスコに少なくとも10分間置き、CDCl3を用いて 1h NMR で粗残渣のサンプルを分析する。
- ドライロードサンプルでシリカゲル (Sio2) 固定相を使用し、ヘキサンで酢酸エチルで溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーによって、原油を精製します。
- 少量の Et で原油を溶解させて試料をドライロードし、次いでこの溶液を充填済み sio2 カートリッジ (25g) に移送する。余分な溶媒を除去するために、ca. 5 分のローディング列の下部に減圧を適用します。
- ヘキサン (5% → 25%)で酢酸エチルの勾配を有する充填済み sio2 カラム (100 g) を用いて試料を溶出し、試験管中のカラム廃液を回収する。
- TLC 分析を用いたアッセイ画分純度 (ステップ2.2 の条件)。Tared 丸底フラスコに所望の第四紀ケトンを含むすべてのフラクションを結合し、すすぎます。
- ロータリーエバポレーターで溶液を減圧し、高真空下で少なくとも30分間、最終揮発性物質を除去します。フラスコの最終質量を得て、CDCl3を使用して1H NMR で精製産物のサンプルを分析します。
注意: ヘキサンと酢酸エチルは可燃性です。Sio2粉末は呼吸刺激性である。
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Representative Results
共役添加物エチル 4-(1-メチル-3-oxocyclohexyl) butanoate (21) は、この効率的なワンポットプロトコルを用いて透明で無色の油 (1.0372 g, 4.583 mmol, 92% 収率) として単離された。1図 2および図 3に H および13cNMR スペクトルを示し、構造および純度を確認した。1H スペクトル解析における具体的な注意のうち、δ 2.15 ppm での2つのプロトン AB カルテットの存在は、diastereotopic C2 水素スピンカップルであることを示す。Δ 0.94 ppm での3プロトン一重項は、C1 の第4級メチル基を表す。
エチル 4-(1-メチル-3-oxocyclohexyl) butanoate (21)。Rf = 0.21 (4:1 ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (400 MHz、CDCl3): △ 4.13 (q、 J = 7.1 Hz、2h)、2.32 − 2.23 (m、4h)、2.15 (ABq、ΔδAB = 0.06、 JAB = 13.5 hz、2H)、1.87 (クインテット、 j = 6.4 hz、2h)、1.60 (dtt、 j = 23.3、15.4、7.6 Hz、4h)、1.34-1.21 (m、2h)、1.26 (t、 J = 7.1 Hz、3h)、0.94 (s、3h)。13C {1H} NMR (101 MHz、CDCl3): δ211.3、172.9、59.9、53.4、40.7、40.6、38.2、35.3、34.3、24.7、21.8、18.7、14.0;IR (ATR): 2951、2939、2873、1730、1708、1374、1178、1025 cm-1;HRMS (DART +) m/z: [m + H]+ calcd C13H23O3 227.1642、227.1640 が見つかりました。
このシンプルで効率的なワンポットプロトコルを使用して優れた収率を得るために、β-4 級センターを備えた環状ケトン添加製品のコレクションを作成しました (図 4)14。全ての反応生成物を1h および13cNMR、ならびに高分解能質量分析 (HRMS) によって分析し、高純度であることを見出した。エステル (21)、窒素 (22、 24)、およびハロゲン化物 (23, 27) 機能の取り込みに加えて、この反応プロトコルは、様々なリングサイズ (29-31) と高い製品を供給します保っのレベル ((±)-32-(±)-35) キラルαを使用する場合、β-不飽和ケトン ((±)-17-(±)-20)。Diastereomer 比は、製品1H スペクトルにおける選択ピークのルーチン統合によって決定され、主要 Diastereomer は14を示す。これらの例から、有利な経路は、α、β-不飽和ケトンのγ-及びδ位置における非 H 基と反対のアルケン顔面への有機フラグメントの送達を含むことが明らかである。
このスケールの Monoorganozinc 形成は、一般的に 2.5-3 h のための80° c で加熱を必要とし、亜鉛ダストが残っている無色から淡黄色の懸濁液を生成します。GC の分析は TLC の分析によって挑戦的な視覚化によるこのステップの間に organobromide 試薬の検出のための理想的である方法を提供する。コンジュゲート添加の進行 (ステップ 2.2) およびエノールエーテル加水分解 (ステップ 3.1) は、TLC 分析によってモニターされる。不飽和ケトン13 (rf = 0.15、4:1 ヘキサン-酢酸エチル) は、UV 活性及びシミであり、一方、中間せしめエノールエーテル (rf = 0.61) 及びケトン生成物21 (rf = 0.21) 染色だけ。エノールエーテルの不完全加水分解は、一般に、1h NMR スペクトルにおけるδ4.64 における一重項の存在によって示される (ステップ 3.6)。標準フラッシュクロマトグラフィーは、コンジュゲート添加製品17の精製に十分である。
コンジュゲート添加生成物の最適収率は、monoorganozinc (2.0)、銅触媒 (20 モル%)、およびルイス酸 (2.4) パラメータに対して確立された試薬当量を使用する場合に得られる。減少した 72% の収率21は CuBr の低下で観察された·DMS は10モル% になります (表 1、エントリ 1-3)。臭化 monoorganozinc (36) または TMSCl の等価性を1.2 に低減すると、 21 (エントリ4および 5) の生産量がわずかに減少することにもつながりました。特に、コンジュゲート添加は CuBr なしでは進行しない·DMS または TMSCl (エントリ3および 6)。
図 1.1ポット共役添加プロトコルのための一般的なスキーム。代表的な基質との反応の概要。この図の大規模なバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 2.1H NMR は 21.400 MHz で CDCl3で得られたスペクトル。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 3.13C {1H} NMR で 21.1101 MHz で CDCl3で得られた H-デカップリングスペクトル。この図の大規模なバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 4.官能 monoorganozincs の1ポット共役添加に対する代表的な反応範囲。収率は、不飽和ケトンの1.00 ミリモルスケール上で実施された分析的に純粋な製品を示す。製品21は、不飽和ケトンの5.00 ミリモルスケール上に単離された。この図の大規模なバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
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| エントリa | 36 (当量) | CuBr • DMS (mol%) | TMSCl (当量) | 収率 21 (%)b |
| 1 | 2 | 20 | 2.4 | 90 |
| 2 | 2 | 10 | 2.4 | 72 |
| 3 | 2 | 0 | 2.4 | 0c |
| 4 | 1.2 | 20 | 2.4 | 72c |
| 5 | 2 | 20 | 1.2 | 73c |
| 6 | 2 | 20 | 0 | 0 |
| 7 | 2 | 20 | 2.4 | 0 (74)d |
| 標準プロトコルに従って 1.00 mmol 13 .b孤立した収率。cの不完全な変換13.d収率は37の括弧内、AcOH および HCl を省略した NaHCO3 workup から得られる。 | ||||
表 1.ワンポットコンジュゲート追加のパラメータ最適化。試薬の等価性と反応結果の調査
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Discussion
本明細書に詳述する方法は、β-第四紀ケトン14の合成のための簡便かつ効率的なコンジュゲート付加反応において軽度官能性 monoorganozinc 試薬を利用するように開発された。優れた収率と大幅に改善された触媒の効率は、TMSCl と極性、非プロトン性溶媒 DMA を使用することによって観察した。 Monoorganozinc 形成は DMA によって助けられ、容易に入手可能なアルキルへの直接亜鉛挿入を促進する臭化物官能性試薬の広い範囲を作成する16.
Monoorganozinc の形成はこの議定書の最も重要なステップである。Organozinc 試薬への変換が量的であり、触媒と TMSCl の適切な等価性を与えられた場合、共役添加反応については、控えめにしても優れた成功を得ています。 C-Br 結合付近の置換が増加した Organobromides基板11 (28 h) および基板12 (80 h) を含む典型的な3h 時間フレームと比較して減少した速度で亜鉛挿入を受ける。しかし、 9と10から安定したベンジル organozinc 試薬は、21-40 ° c で増加した速度 (ca. 1 h) で形成されています。対応する官能銅酸化物試薬は、この温度差にもかかわらず共役添加反応 (24、 25、 26、および27、図 4) で良好に動作します。
共役添加を成功させると、せしめエノールエーテル中間体を酸で加水分解し、最終的なケトン製品を製造する。酢酸は、水性 HCl と比較した場合、この軽度の加水分解ステップを容易にするために最適な有機可溶性ブレンステッド酸であった。加水分解に難治されたせしめエノールエーテルは、TBAF を有するケトン製品に容易に切断することができる。特に、総合的に有用な18せしめエノール中間37は、酸 workup を NaHCO3で置換することによってこのワンポットプロトコルを使用して 74% の収率で単離することができた (表 1、エントリ 7)。
挑戦的な精製は基質およびケトンプロダクトの同じようなRfの価値のために不飽和ケトンの不完全変換から、起因できる。この研究で使用される不飽和ケトンの大半の控えめなボラティリティは、高真空に長時間暴露 (> 1 時間) を介してそれらの除去を可能にする。
この1ポットプロトコルのための organobromides および不飽和ケトンの広い範囲は、官能β-第四紀ケトン14の配列をもたらす。我々は、非循環基板を検討していないように、この方法は、現在、環状不飽和ケトンに制限されています。第四紀ケトンは、不飽和 5-及び7員環から生成されたが、適度な収率8ではあるが、共役系の重なりの相違によると考えられる。コンジュゲート添加はまた、いくつかの安定化 (例えば、アリル、enolate、homoenolate) および立体上に邪魔される (例えば、ネオペンチル、 o−アリール) monoorganozinc 試薬14では進行しない。我々は現在、反応効率を改善し、organobromides および不飽和ケトンのより重要な範囲を組み込むための努力で、ルイス酸およびルイス塩基添加物に関して monoorganozinc 試薬の反応性を調査しています。優れた収率および選択性は、挿入14の後に亜鉛固形物から濾過された monoorganozinc 試薬を使用する場合の触媒効率の著しい改善を伴って維持される。さらに、種々の Cu (I) および Cu (II) 塩は、濾過された monoorganozinc 試薬と結合した場合に有効なコンジュゲート添加を促進する。
要約すると、官能性β-第四紀ケトンの調製において官能性 monoorganozinc 試薬の共役添加のための効率的な1ポットプロトコルを説明した。このプロトコルは、これらの貴重品に向かって様々な organobromide および不飽和カルボニルの組み合わせ (図 1) の実現可能性を探る便利な方法を含む。
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Disclosures
著者は、競合する金銭的利害はありません。
Acknowledgments
著者は、米国化学会 (ACS) 石油研究基金学部新研究者プログラム (賞 58488-UNI1)、ACS およびファイザー (T.J.F. へのサーフサポート)、Bucknell 大学 (T.J.F. への研究フェローシップ)、および部門に感謝します化学の (K.M.T. 研究フェローシップ) この仕事の寛大なサポートのために。ピーター・ M ・ Findeis とブライアン・ Breczinski 博士は実験と計測の支援を認められています。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
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