Summary
提出了一种将功能化的单有机酶溴有效地结合在环α、β-不饱和碳基中的全碳第四纪中心的简单实用的协议。
Abstract
在α、β-不饱和碳基中共轭添加有机金属试剂是在制备全碳第四纪中心时产生 C-c 键的重要方法。虽然有机金属试剂的共轭添加通常是使用高活性的有机硅或 Grignard 试剂进行的, 但有机锌试剂因其增强的化学选择性和温和的反应性而备受关注。尽管最近在活性二有机酶和混合二有机还原试剂方面取得了许多进展, 但通过共轭添加功能化单有机臭氧试剂生成全碳第四纪中心仍然是一个挑战。该协议详细介绍了一种方便而温和的 "一锅" 制剂和铜介导的共轭连接单有机酸溴到循环α, β不饱和碳基提供了广泛的全碳季中心在一般范围内的全碳季中心优异的产量和选择性。该技术发展的关键是利用 DMA 作为反应溶剂, TMSCl 作为 lewis 酸。这种方法的显著优点包括利用 DMA 作为溶剂提供的有机试剂制备操作简单, 以及由各种 Cu (I) 和 Cu (II) 盐介导的高效共轭添加。此外, 中间硅酰乙烯醚可以通过改进的处理程序进行分离。基板范围仅限于循环不饱和酮, 共轭添加受到稳定 (如烯丙基、烯酸、同烯酸酯) 和严格固定 (例如, 新戊基、 o-芳基) 单有机酸试剂的阻碍。在五元和七元环中加入共轭是有效的, 尽管与六元环基板相比, 产率较低。
Introduction
碳碳键的形成可以说是有机化学中最重要、最有力的转变。有机金属试剂在α、β-不饱和碳基中的共轭添加包括构建 C-C 键的最通用的方法之一, 特别是在具有挑战性的全碳第四纪中心的生成中, 2. 尽管结合添加有机金属试剂对第四纪中心的形成至关重要, 但很少有方法解决将敏感官能团纳入这些反应的挑战。事实上, 在大多数这些转化中, 高反应性的有机硅、Grignard 或二有机酶试剂是首选的亲核物质。然而, 这些反应性有机金属与许多敏感官能团不兼容, 从而限制了α、β不饱和碳基和有机金属试剂的复杂性, 往往需要使用保护基团或多步骤合成中的替代策略。
单有机锌试剂是一类极具吸引力的有机金属试剂, 因其温和的反应性和增强的功能基团相容性而受到广泛关注.6. 尽管单有机酶具有特殊的官能团耐受性和从有机卤化物中制备的微不足道的物质, 但很少有单有机酶试剂在与β、β取代α、β-不饱和碳基的共轭中分离的例子。第四纪中心7,8,9。此外, 这些转变通常需要化学计量量的有毒氰化物试剂, 有一份报告显示了最小的催化剂周转10,11, 12,13. 我们研究的目的是建立一种简单实用的催化方法, 将功能化的单有机酶试剂结合到α、β-不饱和的碳基中, 以产生全碳第四纪中心。为此, 我们开发了一个协议, 利用n,n-二甲基乙酰胺 (dma) 作为溶剂与氯三甲基硅烷 (tmscl) 作为刘易斯酸, 使 "一锅" 铜催化 (20 摩尔%)将功能化的单有机酶试剂结合到α、β-不饱和的碳基中, 在高产14的情况下产生广泛的全碳第四纪中心.
与文献报道的方法相比, DMA 作为溶剂的应用有几个显著的优点。DMA 提高了锌插入有机卤化物的效率, 从而避免了对在空灵溶剂系统中使用的锂离子等昂贵和吸湿添加剂的要求。这也扩大了直接插入锌的范围, 从敏感的、往往是商业上无法获得的有机碘化物扩大到更稳定和更容易获得的有机硼16。本文详细介绍的协议产生来自不同有机硼化物的烷基单有机臭氧抑制剂 (2), 用于原位形成反应性立方复合物, 在共轭加成反应中参与循环α、β-不饱和酮 (图 1)。DMA 还使反应能够使用更便宜、毒性更小的铜来源, 如 Cubbr·Dms, 消除其他报告10、11、12、13中使用 cucn 产生的化学计量有毒废物。我们的标准反应条件提供了广泛的β-四元酮 (5) 与通过水解中硅烷醇醚 (4) 获得的5、六和七元环共轭受体。经改进的手术观察, 中间硅酰烯醇醚具有一定的稳定性, 可在良好的收率下进行分离。
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Protocol
注意: 在使用本程序中的化学品之前, 请参考材料安全数据表 (MSDS)。使用适当的个人防护设备 (PPE), 包括安全眼镜、实验室涂层和丁腈或丁基手套, 因为许多试剂和溶剂具有腐蚀性、毒性或易燃性。在通风罩中进行所有反应。有必要使用火焰干燥玻璃器皿, 并使用惰性气氛 (氮气或氩) 为该协议。在协议的前两个步骤中使用的液体是注射器转移。
1. 功能化单有机溴化物的形成16
- 加入锌粉 (0.8173 克, 12.50 mmol, 2.5 Equiv), DMA (6.0 ml), 和 I2 (126.9 毫克, 0.500 mmol, 0.10 equiv) 到火焰干燥50毫升 Schlenk 反应瓶含有搅拌棒下氩。在环境温度下搅拌悬浮液, 直到棕红色-橙色的颜色完全消散为灰色悬浮液。
注意: DMA 是易燃的, 剧毒的, 和轻微的刺激物。 - 在灰色悬浮液中加入 4-溴丁酸乙酯 (6; 1.43 毫升, 10.0 mmol, 2.0 等)。通过气相色谱 (GC) 分析观察到有机溴化物的消耗, 将烧瓶浸入80°c 的油浴中, 搅拌剧烈搅拌。
注意: 4-溴丁酸乙酯易燃且具有温和的刺激性。- 将一次性玻璃巴斯德琵局短暂浸入反应混合物中, 从烧瓶中取出, 用约0.5 毫升的二乙醚 (Et2o)冲洗到一个含有约0.5 毫升饱和 Nh4 cl 的2毫升小瓶中, 大力摇晃小瓶和用气相色谱法对有机层进行了分析。
注: 反应进展是通过比较有机硼峰的消失与质子化有机锌试剂的外观来确定的, 后者通常保留时间较短。
注意: Et2o 是易燃和剧毒的。
- 将一次性玻璃巴斯德琵局短暂浸入反应混合物中, 从烧瓶中取出, 用约0.5 毫升的二乙醚 (Et2o)冲洗到一个含有约0.5 毫升饱和 Nh4 cl 的2毫升小瓶中, 大力摇晃小瓶和用气相色谱法对有机层进行了分析。
- 将单有机酶试剂冷却到环境温度。此共轭加法协议的其余部分可在此阶段暂停数小时, 在惰性气氛下过夜, 对共轭加法产品的产量影响最小。
2. 溴化单剂共轭添加α、β-不饱和酮
- 将有机氧化锌悬浮在冰/h2o 浴中冷却约 5分钟, 然后加入 Cubr·DMS (205.6 毫克, 1.000 mmol, 0.20 equiv) 和额外的 DMA (10.5 mL, 不饱和酮总 0.20 M), 并搅拌反应约10分钟。
- 在冷却悬浮液中加入 TMSCl (1.52 ml, 12.0 mmol, 2.4 equiv), 然后加入 3-甲基-2-环己酮 (13; 567Μl, 5.00 mmol, 1.0 equiv)。约30分钟后取出冷却浴, 并监测反应, 直到用薄层色谱分析消耗 b-不饱和酮, 或长达24小时。
注: 薄层色谱分析是用硅镀膜玻璃板进行的, 并与42:1 六烷-乙酸乙酯一起开发。Rf 值 : 不饱和酮13 = 0.15;硅烯醇醚 37 = 0.61;酮产品21 = 0.21。可视化是通过在254纳米的 uv 淬火, 其次是 p-苯甲醛染色。
注意: TMSCl 易燃、剧毒、皮肤刺激和腐蚀性。3-甲基-2-环己酮易燃, 具有剧毒性。
3. 提取过程和纯化
- 加入乙酸 (1.5 mL, 约5等) 到完成共轭加成反应, 将中间的硅基烯醇醚水解成酮产品。利用步骤2.2 中的条件, 通过薄层色谱分析, 监测大约15分钟间隔的水解过程。
注意: 醋酸是易燃和腐蚀性的。- 如果硅酰烯醇醚在1小时后残留, 请加入四丁基氟化铵 (TBAF; 1 M 溶液在 THF, 0.5-1.0 等, 每次), 以促进完整的水解, TLC 可以明显看出。
- 在反应瓶中加入 1m HCl (15 mL), 搅拌均匀, 然后将反应内容物转移到250毫升的分离漏斗中。用 Eto 2o (20 mL) 和h2o(15 ml) 冲洗烧瓶, 将冲洗加入分离漏斗。轻轻摇晃漏斗的内容, 在每个混合之间通风, 并允许图层分开。将底部水层排放到125毫升的 Erlenmeyer 烧瓶中, 然后将有机层排到单独的 250 mL Erlenmeyer 烧瓶中。
- 将水层返回到分离漏斗中, 并将其与et2o (4 x 30 ml) 的四个独立部分一起提取, 将每个有机萃取物添加到含有有机的 Erlenmeyer 烧瓶中。
- 将复合有机萃取物加入分离漏斗, 用饱和水 Nhco3 (25 ml) 进行连续清洗, 然后将饱和水 nocl (25 ml)。将每个水水冲到含有水的 Erlenmeyer 烧瓶中, 并将最后的有机层排到干燥的 250 mL Erlenmeyer 烧瓶中。
- 用玻璃脆蒂的布希纳漏斗将有机层擦干 mgso 4, 将真空过滤器干燥成250毫升的圆形底瓶。用少量额外的 Eto2 o 冲洗炸薯条上的固体。
- 使用旋转蒸发器在降低压力的情况下浓缩滤液。将剩余残渣的烧瓶置于高真空 (约 75-200 mtorr) 下至少 10分钟. 使用 CDCl3用 1 h 核磁共振分析原油残渣的样品。
- 采用硅胶 (Sio2) 固定相, 用干载样品, 用己烷中的乙酸乙酯进行水溶液, 用自动闪蒸色谱法纯化原油。
- 通过将原油溶解在最小量的 Eto2o 中, 使样品干燥, 然后将此溶液转移到预包装的 sio2墨盒 (25 g)。在装载柱的底部施加约5分钟的减压, 以去除多余的溶剂。
- 使用预先包装的 Sio2 柱 (100克), 在己烷中使用乙酸乙酯梯度 (5% →25%), 在试管中收集样品中的废水。
- 使用薄层色谱分析测定分数纯度 (步骤2.2 中的条件)。将所有含有所需第四纪酮的分数混合并冲洗成一个带色的圆形底部烧瓶。
- 将溶液在降低压力下在旋转蒸发器上浓缩, 在高真空下去除最终挥发物至少 30分钟, 获得烧瓶的最终质量, 并使用 CDCl3用 1 h 核磁共振对纯化产物的样品进行分析。
小心: 己烷和乙酸乙酯是易燃的。Sio2 粉末是一种呼吸道刺激物.
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Representative Results
共轭添加剂产品乙基 4-(1----3-氧环己基) 丁酸 (21) 使用此高效的一锅协议, 作为一种透明无色油 (1.0372 克, 4.583 mmol, 92% 收率) 进行分离。1图 2和图 3显示了 h 和13c 核磁共振光谱, 以确定其结构和纯度。在 1h 谱分析中, 特别值得注意的是存在两个质子 ab 四重奏在 2.15 ppm, 这表明非全应学 c2 氢原子自旋对。在 0.94 ppm 处的三质子单表示 C1 四元甲基基团。
丁酸乙基 4-(1-3-氧环己基) (21).Rf = 0.21 (4:1 六烯/乙酸乙酯);1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.13 (q, j = 7.1 hz, 2h), 2.32-2.23 (m, 4h)、2.32 (Abq,Ab = 0.06, jab = 13.5 hz, 2H), 1.87 (五重奏, j = 6.4 hz, 2h), 1.87 ( dtt, j = 2H, 15.4, hz, 4h), 1.87-1.87 (m, 2h), 1.26 (t, j = 7.1 hz, 3h), 0.94 (s, 3h)。13C {1h} 核磁共振 (101 mhz, CDCl3): 211.3, 172.9, 599, 59.9, 40.7, 40.7, 38.2, 38.2, 38.2, 24.7, 21.8, 18.7, 14.0;红外 (ATR): 2951, 2951, 2873, 1730, 1730, 1374, 1178, 1025 厘米-1;HRMS (DART +) ms:[ m + h]+ Calcd为c13h23 o3 227.1642, 发现227.1642。
利用这种简单高效的单锅协议 (图 4) 14, 制备了具有β-第四纪中心的循环酮添加剂产品, 产量良好, 产量很好。用1h 和 13c 核磁共振和高分辨率质谱 (hrms) 对所有反应产物进行了分析, 发现反应产物纯度高。除了纳入酯(21)、氮 (22, 24) 和卤化物 (23, 27) 功能外, 该反应协议还为具有不同环尺寸 (29-31) 和高使用手性α、β不饱和酮 (±x.17-(±3)-20) 时的立体选择性 (±x2-32-(±3)-35).通过常规积分器比率确定产品1h 谱中的选择峰与主要的非对映异构体显示为14。从这些例子中可以明显看出, 受青睐的途径涉及在γ-和α、β不饱和酮的位置, 将有机片段传递给与非 h 基团相对的烯烃表面。
在这种规模上的单有机组织锌形成通常需要在80°c 加热 2.5-3小时, 并产生无色至淡黄色悬浮液, 并残留锌粉。气相色谱分析为这一步骤中有机溴化物试剂的检测提供了一种理想的方法, 因为薄层色谱分析具有挑战性的可视化效果。通过薄层色谱分析监测共轭加法 (步骤 2.2) 和烯醇醚水解 (步骤 3.1) 的研究进展。不饱和酮13 (rf = 0.15, 4:1 六-乙酸乙酯) 是 uv 活性和污渍, 而中间硅烯醇醚 (rf = 0.15) 和酮产品21 (rf = 0.15) 染色只。烯醇醚的不完全水解通常表现为 1 h 核磁共振谱 (步骤 3.6) 中存在一个单点在4.64 (步骤 3.6)。标准的闪光色谱法适用于共轭添加产物的纯化17。
使用单有机锌 (2.0)、铜催化剂 (20 摩尔%) 和刘易斯酸 (2.4) 参数的既定试剂当量, 获得了共轭加成产物的最佳产率。减少72% 出产量21被观察到以减少 cubr ·DMS 至10摩尔% (表 1, 第1-3 项)。将单有机溴化物 (36) 或 tmscl 当量降低到1.2 也导致21种的产量略有下降 (条目4和 5)。值得注意的是, 共轭加法不进行没有 Cubr·DMS 或 TMSCl (第3和第6项)。
图1。一锅共轭加法协议的一般方案.与具有代表性的基板的反应概述。请点击这里查看此图的较大版本.
图2。1H 核磁共振21。在 400 Mhz 的 CDCl中获得光谱. 请点击这里查看这个数字的更大版本.
图3。13C {1} 21 的核磁共振.1在 101 Mhz 的 CDCl3中获得的 h 解耦光谱. 请点击此处查看此图的较大版本.
图4。功能化单有机酸单核细胞一锅共轭加成的代表性反应范围。产量表明, 在 1.00 mmol 尺度上对不饱和酮进行了分离分析纯产物。在5.00mmol 尺度上分离出产品21 。请点击这里查看此图的较大版本.
条目a | 36 (等) | Cubr·dms (mol%) | TMSCl (等) | 收益率 21 (%)b |
1 | 2 | 20 | 2。4 | 90 |
2 | 2 | 10 | 2。4 | 72 |
3个 | 2 | 0 | 2。4 | 0c |
4个 | 1。2 | 20 | 2。4 | 72c |
5 | 2 | 20 | 1。2 | 73c |
6 | 2 | 20 | 0 | 0 |
7。 | 2 | 20 | 2。4 | 0 (74)d |
a 1.00 mmol 13根据标准协议。b孤立的收益率。c不完整转换为13。d括号内的产量为37, 是从漏掉 Acoh 和 Hcl 的 nahco3检查中获得的。 |
表1。单锅共轭加法的参数优化.试剂等效性和反应结果的调查。
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Discussion
本文提出了利用温和的功能化单有机酶在简单有效的共轭加成反应中合成β-季酮14的方法.通过使用极性、无菌溶剂 DMA 和 TMSCl 观察到了出色的产量和显著提高的催化剂效率. DMA 有助于单有机酸的形成, 促进锌直接插入随时可用的烷基溴创建一个广泛的功能化试剂16。
单有机溴化物的形成是该议定书中最重要的一步。在催化剂与 tmscl 具有适当等价的情况下, 当转化为有机还原剂是定量的时候, 有机硼化合物在 C-Br 键附近增加替代, 在共轭加成反应方面取得了一定的成功, 取得了一定的成功与典型的3小时时间内相比, 以更低的速率进行锌插入, 包括基板11 (28小时) 和基板12 (80小时)。然而, 稳定的苯有机酶试剂从9和10形成在21-40 的增加速率 (约1小时)。尽管存在这种温差, 但相应的功能化立方试剂在共轭加法反应 (24、 25、 26和27,图 4) 中表现良好。
在成功的共轭添加后, 用酸水解硅烷烯醇醚中间体, 以提供最终的酮产品。与 HCl 水相比, 醋酸是最佳的有机可溶性布仑特酸, 可促进这种温和的水解步骤。值得注意的是, 综合有用的18硅醇烯醇中间体37可以用这个单锅协议用 nahco3代替酸液 (表 1, 第7项) 在74% 的产量中被分离。
由于基材和酮产品的 r f值相似, 不饱和酮的不完全转换可能会导致具有挑战性的纯化。本研究中使用的大多数不饱和酮的波动性不大, 因此可以通过长时间暴露 (> 1小时) 高真空来去除这些酮。
这种单锅协议的有机硼化物和不饱和酮的广泛范围产生了一系列功能化的β-季酮 14.这种方法目前仅限于循环不饱和酮, 因为我们还没有探索无环基板。第四纪酮是由不饱和的五元和七元环产生的, 尽管产量为8, 大概是由于共轭系统重叠的不同。共轭添加也不进行几个稳定 (例如, 烯丙基, 烯酸酯, 同烯二酸) 和严格地担保 (例如, 新戊基, o-芳基) 单有机酶14。我们目前正在研究单有机酶试剂对刘易斯酸和刘易斯碱添加剂的反应性, 以提高反应效率, 并纳入更显著的有机硼化物和不饱和酮的范围。使用插入14后从锌固体中过滤过的单有机酶试剂时, 可显著提高催化剂的效率, 从而保持了出色的产量和选择性。此外, 各种铜 (I) 和铜 (II) 盐促进有效的共轭添加时, 与过滤单有机酶试剂。
总之, 我们描述了一种有效的单锅协议, 用于在制备功能化β-季酮时同时添加功能化单有机酶。该协议包括一种方便的方法来探索各种有机溴化物和不饱和羧基组合 (图 1) 对这些有价值的产品的可行性。
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Disclosures
作者没有相互竞争的经济利益。
Acknowledgments
作者感谢美国化学学会 (ACS) 石油研究基金本科生新研究员方案 (第558488-uni1 号奖)、ACS 和 Pfizer (对 t. j. f. 的 Surf 支持)、Bucknell 大学 (向 t. j. f. 研究金) 和该部化学 (对 k. m. t. 的研究金), 为这项工作提供慷慨的支持。Peter M. Findeis 博士和 Brian Breczinski 因实验和仪器辅助而获得认可。
Materials
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Ammonium Chloride | |||
Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
HCl | 1 M aq | ||
Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
HP 6890 Series GC | HP | ||
HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
Iodine | |||
Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
Mehtyl enone | |||
N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
Sodium Bicarbonate | |||
Sodium Chloride | |||
Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
Zinc | Powder, HCl-washed |
References
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