Summary
Este protocolo demonstra como usar um sistema eletrofisiológico para estimulação de circuito fechado desencadeada por padrões de atividade neuronal. O código matlab da amostra que pode facilmente ser modificado para dispositivos diferentes da estimulação é fornecido igualmente.
Abstract
Sistemas neurofisiológicos de circuito fechado usam padrões de atividade neuronal para desencadear estímulos, que por sua vez afetam a atividade cerebral. Tais sistemas de circuito fechado já são encontrados em aplicações clínicas, e são ferramentas importantes para a pesquisa básica do cérebro. Um desenvolvimento recente particularmente interessante é a integração de abordagens de circuito fechado com optogenética, de modo que padrões específicos de atividade neuronal podem desencadear estimulação óptica de grupos neuronais selecionados. No entanto, a criação de um sistema eletrofisiológico para experimentos de circuito fechado pode ser difícil. Aqui, um código Matlab pronto para aplicar é fornecido para desencadear estímulos com base na atividade de neurônios individuais ou múltiplos. Este código de amostra pode ser facilmente modificado com base nas necessidades individuais. Por exemplo, ele mostra como acionar estímulos de som e como alterá-lo para acionar um dispositivo externo conectado a uma porta de série de PC. O protocolo apresentado é projetado para trabalhar com um sistema de gravação neuronal popular para estudos com animais (Neuralynx). A implementação da estimulação de circuito fechado é demonstrada em um rato acordado.
Introduction
O objetivo deste protocolo é demonstrar como implementar a estimulação de ciclo fechado em experimentos neursiológicos. A configuração típica para experimentos de circuito fechado em neurociência envolve o desencadeamento de estímulos com base na leitura on-line da atividade neuronal. Isso, por sua vez, provoca modificações na atividade cerebral, fechando assim o loop de feedback1,2. Tais experimentos de circuito fechado fornecem múltiplos benefícios sobre configurações padrão de loop aberto, especialmente quando combinados com optogenética, o que permite aos pesquisadores atingir um subconjunto específico de neurônios. Por exemplo, Siegle e Wilson usaram manipulações de circuito fechado para estudar o papel das oscilações de no processamento de informações3. Eles demonstraram que estimular os neurônios hipocampais na fase de queda das oscilações de teve efeitos diferentes sobre o comportamento do que aplicar a mesma estimulação na fase crescente. Experimentos de circuito fechado também estão se tornando cada vez mais importantes em estudos pré-clínicos. Por exemplo, estudos de epilepsia múltipla têm mostrado que a estimulação neuronal desencadeada no início da convulsão é uma abordagem eficaz para reduzir a gravidade das convulsões4,5,6. Além disso, os sistemas de detecção automatizada de convulsões e a entrega contingente da terapia7,8 apresentaram benefícios significativos em pacientes com epilepsia9,10,11,12. Outra área de aplicação com rápido avanço de metodologias de circuito fechado é o controle de neuropróteses com interfaces corticais cérebro-máquina. Isso ocorre porque fornecer feedback instantâneo aos usuários de dispositivos protéticos melhora significativamente a precisão e a capacidade13.
Nos últimos anos, vários laboratórios desenvolveram sistemas personalizados para o registro elétrico simultâneo da atividade neuronal e entrega de estímulos em um sistema de circuito fechado14,15,16,17,18. Embora muitas dessas configurações tenham características impressionantes, nem sempre é fácil implementá-las em outros laboratórios. Isso ocorre porque os sistemas muitas vezes exigem técnicos experientes para montar a eletrônica necessária e outros componentes de hardware e software necessários.
Portanto, a fim de facilitar a adoção de experimentos de circuito fechado em pesquisa em neurociência, este artigo fornece um protocolo e código Matlab para converter uma configuração de gravação eletrofisiológica de loop aberto19,20,21,22 em um sistema de circuito fechado2,6,23. Este protocolo é projetado para funcionar com o hardware de gravação Digital Lynx, um sistema de laboratório popular para gravações da população neuronal. Um experimento típico consiste no seguinte: 1) Gravação de 5 a 20 minutos de dados de cravagem; 2) Classificação de pico para criar modelos neuronais; 3) Usando esses modelos para executar a detecção on-line de padrões de atividade neural; e 4) Desencadeando estimulação ou eventos experimentais quando padrões especificados pelo usuário são detectados.
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Protocol
Todos os procedimentos descritos aqui foram realizados um Protocolo de Pesquisa Animal aprovado pelo Comitê de Bem-Estar Animal da Universidade de Lethbridge.
1. Cirurgia
NOTA: Os procedimentos cirúrgicos utilizados para implantar sondas para gravações neurofisiológicas foram apresentados em outras publicações24,25,26. Os detalhes exatos da cirurgia para estimulação de circuito fechado dependem do tipo de sondas de gravação usadas e das áreas cerebrais direcionadas. Na maioria dos casos, no entanto, uma cirurgia típica consistirá nas seguintes etapas.
- Traga para a sala de cirurgia uma gaiola com um rato para ser implantado com uma sonda de silicone ou matriz de eletrodos para registrar a atividade neuronal.
- Anestesie o roedor com isoflurano de 2-2,5% e fixe a cabeça em um quadro estereotaxico. Certifique-se de que o animal está inconsciente durante a cirurgia, observando qualquer reação motora aos estímulos táteis leves25.
- Aplique uma pomada ocular para minimizar a secura durante a cirurgia.
- Raspar a área cirúrgica e desinfetar a pele com solução de clorexidina de 2% e 70% de álcool iopropyl.
- Injetar lidocaína (5 mg/kg) o couro cabeludo sobre a área do cérebro, onde os eletrodos serão implantados.
- Faça uma incisão do couro cabeludo sobre a área de implante futuro, e use um bisturi e cotonete para limpar o periosteum do crânio exposto25.
- Faça 4-8 furos no crânio para implantação de parafusos de âncora (~0,5 mm) como suporte estrutural para o implante25. Anexar os parafusos para o crânio, inserindo-os nos buracos e garantir que eles são mantidos firmemente no lugar.
- Perfurar a craniotomia nas coordenadas especificadas e inserir o implante de microdrive/sonda.
NOTA: O protocolo descrito para estimulação de circuito fechado funcionará para qualquer região cerebral em que os eletrodos sejam inseridos. - Corrija o microdrive/sonda e qualquer conector de interface elétrica necessário para o crânio usando acrílico dental. A quantidade de acrílico dental deve ser suficiente para anexar firmemente o implante, mas não deve entrar em contato com o tecido mole circundante25.
- Após a cirurgia, acompanhar de perto o animal até que tenha recuperado consciência suficiente para manter a recumbency sternal25. Para os 3 dias subsequentes, administrar subcutâneamente um analgésico (por exemplo, Metacam, 1 mg/kg) e um antibiótico para prevenir a infecção (por exemplo, enrofloxacina, 10 mg/kg).
NOTA: Os animais são normalmente deixados para se recuperar da cirurgia por uma semana antes de qualquer teste ou gravação.
2. Instalação de software
NOTA: Isso foi testado na versão do Windows 10, 64 bits.
- Instale software de aquisição e processamento de dados.
- Instale o sistema de aquisição de dados Cheetah 6.4 (https://neuralynx.com/software/category/sw-acquisition-control), que inclui bibliotecas para interagir com o Cheetah Acquisition System.
- Instale spikesort3d (https://neuralynx.com/software/spikesort-3d) ou qualquer outro software que usa KlustaKwik27 para classificação de pico. O software de detecção on-line usa as definições de cluster do motor KlustaKwik. Este software pode ser executado no mesmo computador, ou pode ser executado em computadores separados que estão na mesma rede.
- Instale o NetComDevelopmentPackage (https://github.com/leomol/cheetah-interface/blob/master/NetComDevelopmentPackage_v3.1.0), que também pode ser baixado de https://neuralynx.com/software/netcom-development-package.
- Instale o Matlab (https://www.mathworks.com/downloads/; o código foi testado na versão Matlab R2018a). Certifique-se de que o Matlab está ativado no firewall do Windows. Normalmente, um pop-up virá para cima durante a primeira conexão.
- Faça login em uma conta matlab. Escolha a licença. Escolha a versão. Escolha o sistema operacional.
- Baixe a biblioteca a seguir para o evento on-line que aciona: https://github.com/leomol/cheetah-interface e extraia arquivos para a pasta 'Documentos/Matlab' do computador. Uma cópia do código é fornecida nos materiais suplementaresque acompanham.
3. Aquisição inicial de dados
- Iniciar a aquisição de dados usando o software Cheetah.
- Registre alguns minutos de dados de picos para preencher formas de onda de modelos.
- Pare a aquisição de dados e execute a classificação de pico nos dados gravados.
- Abra SpikeSort3D, clique em Arquivo | Menu | Carregueo Arquivo Spike e selecione um arquivo de pico da pasta com dados gravados.
- Clique no Menu Cluster e, em seguida, autocluster usando KlustaKwik,deixando as configurações padrão e clique em Run.
4. Experiência de circuito fechado
- Retomar a aquisição de dados em Chita.
- Abra matlab.
- Abra closedloop.m e clique em run. Alternativamente, na janela de comando matlab, executar ClosedLoop (). Certifique-se de que closedloop.m está no caminho Matlab. Se o usuário quiser empregar uma função personalizada para ligar para cada gatilho, execute o ClosedLoop ('-callback', customFunction) em vez disso, onde o customFunction é uma alça para essa função.
- Carregue as informações de pico definidas na gravação inicial clicando no Load,navegando na pasta de gravação e selecionando um dos arquivos de dados de cravo (.ntt, .nse).
- Selecione um ou vários neurônios que irão desencadear a estimulação clicando na caixa de verificação as formas de onda traçadas.
- Defina o número mínimo de neurônios que irá desencadear a estimulação digitando um inteiro na caixa de texto"min matches"; e defina a janela de tempo em que os picos que correspondem a diferentes formas de onda são considerados co-ativos digitando um número na caixa de texto "janela".
- Clique em enviar para começar. Isso começará a desencadear on-line de eventos (tons como padrão) com base na atividade spiking de neurônios selecionados.
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Representative Results
Os ratos fisher-Brown Noruega nascidos e criados no local foram habituados ao manuseio por duas semanas antes do experimento. Uma movimentação de gravação foi implantada cirurgicamente, semelhante aos métodos descritos anteriormente28,29,30,31,32,33,34. Os sinais neuronais foram registrados em 32 kHz com um sistema de aquisição digital. Sinais neuronais foram amplificados pela primeira vez com um ganho de unidade sem fio estágio de cabeça, em seguida, amplificado com um ganho de 1000, e passagem de banda filtrada entre 600 e 6.000 picos Neuronal Hz. excedendo um limite de amplitude manualmente definido (normalmente 48-60 μV) foram automaticamente salvos, e depois classificados em clusters distintos. Assim, cada aglomerado provavelmente corresponde a picos de um neurônio diferente27. Para esta demonstração do protocolo, o rato estava descansando em um vaso de flores, que era um local de descanso familiar durante as pausas em experimentos comportamentais (Figura 1).
Uma captura de tela representativa do computador de gravação é mostrada na Figura 2. Ele mostra o funcionamento simultâneo do software de gravação (à esquerda) e do programa Matlab, que exibe formas de onda de pico adquiridas em tempo real. Este script Matlab está incluído nos Materiais Suplementares. Quando picos de clusters de disparo predefinidos são detectados, as formas de onda são exibidas com uma linha ousada tracejada na janela da figura Matlab (Figura 2),e desencadeia um tom, fornecendo um sistema de circuito fechado. Esta configuração experimental de ciclo fechado permite, por exemplo, estudar a neuroplasticidade, onde se pode testar se emparelhar a atividade neuronal com um estímulo externo (tom) pode afetar os campos receptivos desses neurônios.
Figura 1: Fotografia de um rato com o estágio principal sem fio (placa com pré-amplificadores e um LED azul) ligado a uma sonda de silicone implantado. A sonda é posicionada o acrílico dental (material cor-de-rosa) e não é visível. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
Figura 2: Captura de tela do software de gravação e circuito fechado. Painéis de esquerda são janelas que fazem parte do sistema de gravação Cheetah usado para visualizar e controlar a aquisição de dados. A janela do lado direito da tela mostra uma sessão matlab executando o software descrito. A janela do meio mostra a forma de onda de um pico detectado on-line combinando um modelo pré-definido. Picos pertencentes a esse cluster foram usados para acionar o som no vídeo apresentado. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
Figura 3: Pipeline esquemático para o fluxo de dados. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
Figura 4: Teste de latência de estímulo. (A)Histograma de atrasos entre o tempo de geração de um pico artificial e tempo de sinal acionado. (B) Esquemático de uma configuração de placa de microprocessador para gerar formas de onda de pico artificiais. As conexões preto e laranja de saída um RC como forma de onda (variando de 0 a 810 mV) e ele está conectado ao estágio principal através de uma interface "sinal-mouse" que reduz a tensão para 810 μV. Componentes conectados na mesma coluna do breadboard estão conectados (resistores: 110 Ohm; 220 Ohm; 1000 Ohm; capacitor: 10 μF). O Arduino foi conectado a um PC via USB/UART, que desencadeou picos arduino e recebeu sinais de volta do circuito arduino e da api software de aquisição. O Arduino foi instruído a gerar 1000 picos. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
Arquivo suplementar 1: Scripts Matlab. Clique aqui para ver este arquivo (Clique certo para baixar).
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Discussion
O protocolo descrito aqui, mostra como usar um sistema de gravação neurofisiológica padrão para realizar estimulação de ciclo fechado. Este protocolo permite que neurocientistas com experiência limitada em ciência da computação implementem rapidamente uma variedade de experimentos de circuito fechado com pouco custo. Tais experimentos são muitas vezes necessários para estudar interações causais no cérebro.
Depois de preparar um animal e instalar o software (Passos 1 e 2), o experimento de circuito fechado consiste em duas etapas separadas. Primeiro, aquisição inicial de dados (Passo 3) para coletar dados para definir modelos correspondentes à atividade de neurônios individuais (ou seja, classificação de picos; Passo 3.5). Em segundo lugar, a estimulação de circuito fechado, onde picos recém-registrados serão automaticamente atribuídos a clusters predefinidos em tempo real e estimulação de gatilho se os picos formarem neurônios especificados forem detectados (Passo 4). Os scripts Matlab apresentados (ver Materiais Suplementares)demonstram o desencadeamento de diferentes estímulos com base na atividade de um único neurônio, e na atividade de vários neurônios selecionados. Este último é uma opção particularmente importante, porque os neurônios são acreditados para processar informações como uma montagem (por exemplo, pacotes35,36). Desencadear estímulos com base em padrões populacionais neuronais pode, portanto, ser uma ferramenta fundamental para responder a uma ampla gama de perguntas de pesquisa. O fluxo de dados durante o controle de ciclo fechado é ilustrado na Figura 3.
Nesta demonstração do protocolo, um tom de 3 kHz estímulos foi usado. Este tom puro pode ser substituído por uma forma de onda sonora arbitrária, alterando a variável "tone0". Além disso, note que, em vez de um alto-falante, muitos outros dispositivos poderiam ser conectados à saída de áudio do computador para desencadear uma estimulação. Por exemplo, a saída de áudio foi usada para conduzir um motor de vibração para fornecer estímulos táteis de baixa frequência (20 Hz)22. Alternativamente, o código Matlab poderia ser usado para enviar um sinal TTL para um dispositivo conectado a uma porta de série de computador. Isso pode ser realizado substituindo o comando 'som()' pelo seguinte código: obj=serial ('COM1'); fopen (obj); Obj. RequestToSend = 'on'. Uma amostra de implementação deste método é fornecida nos Materiais Suplementares (ver pulse.m). Da mesma forma, matlab poderia ser usado para enviar sinais para dispositivos externos através de uma porta USB. Assim, o código apresentado aqui permite que os usuários enviem gatilhos de loop fechado de várias maneiras para vários dispositivos.
Os testes mostraram que o atraso de tempo entre um pico neuronal e o sinal de gatilho é de cerca de 13 ms (min 9 ms; max 15 ms). A distribuição de atrasos de tempo é ilustrada na Figura 4A. Para estes testes de latência, um Arduino foi usado para enviar um pico artificial para o sistema de aquisição (através da fase de cabeça). O atraso foi registrado como o tempo entre o pico e o sinal de gatilho do PC de aquisição executando o script Matlab de circuito fechado. O esquema da configuração arduino para gerar picos é mostrado na Figura 4B.
A abordagem aqui apresentada é implementada em software e, portanto, pode não ser capaz de fornecer estímulos com precisão temporal de sistemas com hardware dedicado. Por exemplo, a TDT (Tucker-Davis Technologies) oferece sistemas de estimulação desencadeada por picos que podem fornecer estímulos em milissegundos. No entanto, a vantagem da solução Matlab apresentada aqui é o seu baixo custo para os usuários que possuem hardware de gravação Cheetah, sua flexibilidade na definição dos padrões de atividade para acionar estímulos e sua flexibilidade na definição de modelos neuronais. Além disso, a precisão de um único milissegundo não é necessária em muitos experimentos, de modo que a facilidade de implementação dessa abordagem poderia oferecer uma grande vantagem.
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Disclosures
Os autores não têm nenhum conflito de interesses relacionado a este trabalho.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado por subvenções NSERC Discovery para AL e AG.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baytril | Bayer, Mississauga, CA | DIN 02169428 | antibiotic; 50 mg/mL |
| Cheetah 6.4 | NeuraLynx, Tucson, AZ | 6.4.0.beta | Software interfaces for data acquisition |
| Digital Lynx 4SX | NeuraLynx, Tucson, AZ | 4SX | recording equipment |
| Headstage transmitter | TBSI | B10-3163-GK | transmits the neural signal to the receiver |
| Isoflurane | Fresenius Kabi, Toronto, CA | DIN 02237518 | inhalation anesthetic |
| Jet Denture Powder & Liqud | Lang Dental, Wheeling, US | 1230 | dental acrylic |
| Lacri-Lube | Allergan, Markham, CA | DIN 00210889 | eye ointment |
| Lido-2 | Rafter 8, Calgary | DIN 00654639 | local anesthetic; 20 mg/mL |
| Matlab | Mathworks | R2018b | software for signal processing and triggering external events |
| Metacam | Boehringer, Ingelheim, DE | DIN 02240463 | analgesic; 5 mg/mL |
| Netcom | NeuraLynx | v1 | Application Programming Interface (API) that communicates with Cheetah |
| Silicone probe | Cambridge Neurotech | ASSY-156-DBC2 | implanted device |
| SpikeSort 3D | NeuraLynx, Tucson, AZ | SS3D | spike waveform-to-cell classification tools |
| Wireless Radio Receiver | TBSI | 911-1062-00 | transmits the neural signal to the Digital Lynx |
References
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