Dynamische digitale biomarkers van motorische en cognitieve functie bij de ziekte van Parkinson

Summary

Dit protocol biedt een digitalisatie van delen van traditionele klinische taken die vaak worden gebruikt om cognitie en motorische controle bij de ziekte van Parkinson te meten. Klinische taken worden gedigitaliseerd terwijl biofysische ritmes samen worden geregistreerd vanuit verschillende functionele niveaus van het zenuwstelsel, variërend van vrijwillig, spontaan, automatisch tot autonoom.

Abstract

Aangezien de ziekte van Parkinson (PD) een heterogene aandoening is, is gepersonaliseerde geneeskunde echt nodig om de zorg te optimaliseren. In hun huidige vorm zijn standaard scores van papier en potlood symptoom-maatregelen die traditioneel worden gebruikt om ziekteprogressie te volgen te grof (disc geen) om de granulariteit van de klinische fenomenen te vangen, in het gezicht van een enorm symptoom Diversiteit. Om deze reden worden sensoren, wearables en mobiele apparaten steeds meer opgenomen in PD-onderzoek en routinematige zorg. Deze digitale maatregelen, terwijl preciezer, opleveren gegevens die minder gestandaardiseerd en interpreteerbaar zijn dan traditionele maatregelen, en bijgevolg blijven de twee soorten gegevens grotendeels siloed. Beide kwesties vormen belemmeringen voor de brede klinische toepassing van de meest precieze beoordelingsinstrumenten van het veld. Dit protocol lost beide problemen op. Door gebruik te maken van traditionele taken om cognitie en motorische controle te meten, testen we de deelnemer en registreren we biofysische signalen onopvallend met Wearables. Vervolgens integreren we de scores van traditionele papier-en-potlood methodes met de digitale data die we continu registreren. We bieden een nieuw gestandaardiseerd gegevenstype en een verenigend statistisch platform dat de dynamische tracking van veranderingen in de stochastische handtekeningen van de persoon mogelijk maakt onder verschillende omstandigheden die verschillende functionele niveaus van neuromotorische controle controleren, variërend van vrijwillig aan autonoom. Het protocol en gestandaardiseerd statistisch kader bieden dynamische digitale biomarkers van fysieke en cognitieve functie in PD die corresponderen met gevalideerde klinische weegschalen, terwijl ze hun precisie aanzienlijk verbeteren.

Introduction

Precision Medicine (PM) (Figuur 1) is ontstaan als een krachtig platform om gepersonaliseerde gerichte behandelingen te ontwikkelen. Op het gebied van kankeronderzoek, dit model is zeer succesvol geweest en de principes zijn gebonden aan een revolutie in de medische veld in de nabije toekomst¹. PM combineert meerdere lagen van kennis, variërend van zelf rapportages van patiënten tot Genomics. Het integreren van informatie in al deze lagen resulteert in een gepersonaliseerde beoordeling die de interpretatie van de gegevens mogelijk maakt en nauwkeuriger behandelings aanbevelingen die gericht zijn op het overwegen van alle aspecten van het leven van de persoon.

Er zijn verschillende uitdagingen bij het aanpassen van het pm-platform aan neuropsychiatrische en neurologische aandoeningen van het zenuwstelsel^2,3, en deze uitdagingen zijn onlangs geuit⁴. Onder deze zijn de ongelijkheid in de gegevens die worden verworven, namelijk discrete scores van klinische potlood-en-papier methoden geleid door observatie, en continue biofysische gegevens fysiek verkregen uit de uitvoer van het zenuwstelsel (bijvoorbeeld met behulp van biosensoren). De gegevens van klinische scores hebben de neiging om een eenformaat-fits all statisch model te veronderstellen dat een enkele (theoretische) kansverdelings functie (PDF) afdwingt. Dit a priori aanname wordt opgelegd aan de gegevens zonder behoorlijke empirische validatie, omdat normatieve gegevens niet zijn verworven en gekarakteriseerd in de eerste plaats. Als zodanig, er is geen goede gelijkenis-metrische gebaseerde criteria beschrijven de neurotypische maturatie toestanden van het menselijk zenuwstelsel, als de gezonde persoon leeftijden en de waarschijnlijkheids ruimten gebruikt voor het werpen van deze parameter variaties verschuiving in een bepaald tempo. Zonder normatieve gegevens en juiste gelijkenis statistieken, is het niet mogelijk om te meten van vertrek van typische Staten als ze dynamisch veranderen in het leven van de persoon. Het is ook niet mogelijk om de sensorische gevolgen van de aankomende veranderingen te voorspellen.

Figuur 1: precisie geneesmiddel platform: vullen van de kloof tussen gedragingen en genomics om gerichte behandeling ontwikkeling in gepersonaliseerde geneeskunde vertaald naar neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen van het zenuwstelsel mogelijk te maken. Het platform voor precisie geneeskunde voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde gerichte behandelingen kan worden vertaald om neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen van het zenuwstelsel te diagnosticeren en te behandelen. In het kennisnetwerk heeft de laag van gedragsanalyses echter een paradigmaverschuiving nodig om nieuwe opkomende digitale uitkomsten te integreren uit biofysische gegevens met meer traditionele klinische criteria. Een uitdaging voor de toekomst is het bieden van statistisch verantwoorde methoden en nieuwe intuïtieve visualisatietools voor dergelijke integratie, terwijl het gebruik van digitale uitkomst maatregelen door clinici, patiënten en verzorgers wordt aangemoedigd. Dit cijfer is gewijzigd van Hawgood et al.¹ met toestemming van de American Association for the vooruitgang van de wetenschap. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

De huidige "Grand middelaging"-aanpak verzacht als ruis de stochastische fluctuaties van het individu in de gegevens, d.w.z. de signaal variabiliteit die zich manifesteert naarmate de persoon van nature veroudert, naarmate de aandoening vordert, en als het zenuwstelsel van de persoon behandelingen te ontvangen en te beantwoorden. Het ontbreken van normatieve gegevens (d.w.z. het beoordelen van grote cross-sectionele en longitudinale gedeelten van de gezonde populatie) voorkomt dat we de neurotypische dynamiek van gezonde veroudering begrijpen. Als zodanig wordt het een uitdaging om te weten hoe je meer in het algemeen op de gevolgen van een bepaalde pathologie moet anticiperen, omdat die pathologie systematisch in het individu begint te manifesteren. Voorspellende benaderingen zijn essentieel voor het ontwerpen van regeneratieve therapieën en/of neuroprotectieve therapieën die het degeneratieve proces vertragen. De ziekte van Parkinson is een goed voorbeeld van pathologieën waarbij de manifestaties van de aandoening worden voorafgegaan door vele andere meetbare symptomen. We weten vandaag dat de zichtbare motorische stoornissen werden voorafgegaan door minder zichtbare zintuiglijke problemen zoals verminderde olfactorische functie^5,6, veranderingen in spraakpatronen, Rapid Eye Movement (rem) slaap⁷, en andere niet-motor symptomen die verband houden met de werking van het enterisch zenuwstelsel⁸. Tegen de tijd dat de aandoening manifesteert, er is al hoge Dopaminerge uitputting in het systeem; Toch hadden niet-motorische symptomen een aantal zichtbare motorische beperkingen kunnen voorspuiten, waardoor de aandoening momenteel primair wordt beoordeeld.

Er is een noodzaak om de huidige analytische modellen te veranderen en te overwegen het belang van het goed karakteriseren van empirische gegevens op alle niveaus van het zenuwstelsel, waarbij van bewegingen manifesteren en kan dynamisch worden benut in de vorm van tijdreeksen mede-geregistreerd met een veelheid aan sensoren. Bewegingsgegevens in algemenere zin mogen niet beperkt blijven tot bewegingen en de door hen uitgezonden aandoeningen. Digitale gegevens van alle bioritme van het zenuwstelsel (inclusief niet-bewegings golfvormen) bieden het Voorspellings potentieel dat we mogelijk nodig hebben om snelle neurodegeneratie te helpen voorkomen of vertragen. Toch moeten we, naarmate we ons repertoire van gegevenstypen vergroten, de inherente aanname van parametrische lineaire modellen vermijden voor statistische deductie en interpretatie die momenteel wordt gebruikt om dergelijke gegevens te analyseren. Het is van cruciaal belang om de toereikendheid van dergelijke lineaire modellen te evalueren voor de soorten zeer niet-lineaire problemen die we bestuderen in pathologieën van het zenuwstelsel die onderhevig zijn aan stochastische verschuivingen en dynamicale veranderingen. Voorbehoud in de huidige veronderstelling-analyse pijplijn lussen zijn aanwezig in beide gegevenstypen worden benut: die van de discrete klinische scores en die van de continue digitale biofysische golfvormen. Hoewel ze niet verbonden blijven, is het belangrijk om nieuwe kaders te ontwerpen die de juiste integratie van beide soorten gegevens mogelijk maken, op manieren die digitale uitkomsten afstemmen op klinische criteria om het gebruik van opkomende digitale technologieën door patiënten te vergemakkelijken, zorgverleners en clinici.

Om een aantal van deze uitdagingen te overwinnen, hebben we onlangs het PM-platform in Figuur 1 aangepast om nauwkeurige fenotypes te bieden voor neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen³. Daartoe hebben we een nieuwe manier ontworpen om gedragsgegevens te verzamelen, analyseren en interpreteren in combinatie met traditionele klinische scoring tests die complexe relaties tussen cognitieve en motorische verschijnselen vaststellen. Preciezer gezegd hebben we de potlood-en papier methodes gedigitaliseerd. De gegevens van dergelijke methoden alleen zijn veel te grof om belangrijke informatie te vangen die ontsnapt aan het blote oog. Maar het gebruik ervan in combinatie met digitale gegevens van biofysische sensoren biedt een nieuwe weg om nieuwe opkomende digitale technologieën aan te sluiten met klinische criteria die artsen kunnen aanmoedigen om ze in de nabije toekomst aan te nemen.

Hier introduceren we het gebruik van digitale gegevens in het kader van klinische evaluaties. Namelijk, als de persoon de klinische taak uitvoert, bijvoorbeeld het tekenen van een klok in de Montreal cognitieve Assessment (MoCA) test, de bioritme-uitgang door het zenuwstelsel zijn mede geregistreerd in verschillende functionele lagen. Deze omvatten elektro-encefalografie (EEG), elektrocardiografie (ECG of EKG), stem patronen en kinematica uit het lichaam, en de kinematische uitgang van de handheld pen die de persoon gebruikt om de klok op een gedigitaliseerde Tablet te tekenen. We verzamelen ook videogegevens van het gezicht als de persoon tekent, om sentiment analyses uit te voeren die voorspellend zijn voor emotionele toestanden. Deze gegevens worden vervolgens geanalyseerd via de optiek van een nieuw statistisch platform voor geïndividualiseerde gedragsanalyse (SPIBA) en geïnterpreteerd volgens de klinische criteria die aan deze tests zijn verbonden. Specifieker, de discrete scores worden gebruikt om mediaan-rang de cohort van patiënten en op deze manier, van de groep op basis van die klinische criteria. We kunnen dan de continue biofysische gegevens van de aldus geïdentificeerde groepen onderzoeken, op zoek naar digitaal-gedreven stochastische criteria die één subset van patiënten van een ander fundamenteel scheiden, over meer dan één parametrische dimensie. Door de voortdurende biofysische gegevens op zichzelf te onderzoeken, afhankelijk van de inherente schommelingen van elke persoon in de cohort en verblind van de klinische criteria, kunnen we bovendien zoeken naar zelf opkomende clusters binnen de cohort en de de mate waarin dergelijke clusters in kaart worden gebracht met de subtypen die door de klinische criteria op de hoogte zijn gesteld.

Deze aanpak biedt een nieuwe manier om parameters binnen de rijkdom van biofysische digitale gegevens te identificeren, die het meest effectief de verschillen tussen subtypen vastleggen en deze verschillen als potentieel goede kandidaten voor het stratificeren van patiënten met de ziekte van Parkinson ziekte (PWP) in de blinde, d.w.z. over een willekeurige trekking van de algemene populatie. De relevantie van deze methode is tweeledig. We kunnen de behandelingen echt personaliseren, terwijl we op de juiste manier uiteenlopende gegevenstypen van biosensoren en klinische criteria integreren; d.w.z. continue digitale biofysische gegevens in de vorm van tijdreeksen, en discrete klinische scores van traditionele tests.

Hoewel dit een algemene benadering is, die van toepassing is op alle aandoeningen van het zenuwstelsel, vormen we het werk in het kader van PWP en bieden we nieuwe manieren om statistische deducties te maken over de continue digitale gegevens die samen worden geregistreerd tijdens de uitvoering van dergelijke klinische tests gezien het discrete klinische scoresysteem. Als zodanig maakt het werk een klinische interpretatie mogelijk van de digitale resultaten die kunnen worden gebruikt in klinische instellingen. Ten slotte geven we aanbevelingen om te beginnen met het ontwerpen van nieuwe manieren om dergelijke individuele uitkomsten te visualiseren in nieuwe apps voor gebruiksgemak in de huis-en klinische instellingen door de patiënten, de verzorgers en het klinisch personeel.

Protocol

Alle hier beschreven methoden zijn goedgekeurd door de Rutgers University Institutional Review Board.

1. instellen van deelnemers en acquisitie systeem

1. Geïnformeerde toestemming van deelnemers te verkrijgen.
   Opmerking: deelnemers moeten ofwel worden gediagnosticeerd met de ziekte van Parkinson, of moet niet worden gediagnosticeerd met een neurologische aandoening om te dienen als gezonde controle deelnemers. Gezonde deelnemers moeten geslacht en leeftijd overeenkomen met de patiënt deelnemers. Alle deelnemers moeten de mobiliteit hebben om continu 5 minuten te lopen.
2. Meet de lichaams dimensie van de deelnemer (lichaams hoogte, voet lengte, arm span, enkel hoogte, heuphoogte, heupbreedte, kniehoogte, schouder breedte, schouderhoogte; Figuur 2a) om later zijn/haar lichaam avatar te maken in het motion capture-systeem.
   Opmerking: deze informatie wordt gebruikt in het motion capture-systeem om de positionele gegevens van het lichaam van de deelnemer nauwkeurig te registreren.
3. Stel het motion capture-systeem in, inclusief de 17 draadloze bewegings volgsensoren en bewegings tracerings software.
   1. Plaats sensoren op de volgende lichaamsdelen: hoofd, borstbeen, bekken, rechter schouder, rechterbovenarm, rechteronderarm, rechterhand, linker schouder, linker bovenarm, linker onderarm, linkerhand, rechter bovenbeen, rechter onderbeen, rechter voet, linker bovenbeen, linker onderbeen, links voet (Figuur 2b). Beveilig deze sensoren met band banden om onopvallende bewegingen mogelijk te maken.
   2. Zodra alle sensoren op de juiste plaatsen zijn geplaatst, kalibreer de positie van de deelnemer om zijn/haar avatar te maken.
      Opmerking: Details over de kalibratiemethode zijn te vinden in Roetenberg et al.⁹.
4. Stel EEG-apparaat en EEG-opname software in.
   1. Plaats 31 sensoren over de hoofdhuid en het opnameapparaat op de achterkant van het hoofd van de deelnemer. Plaats kanaal sensoren op de volgende locaties: P7, P4, CZ, PZ, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, FP2, FZ, C3, F3, FP1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (figuur 2c).
   2. Bevestig de resterende kanaal sensor (oz) aan een connector om het hart signaal te meten, door de aangesloten sensor op de linker buik van de deelnemer (figuur 2c) te positioneren.
   3. Bevestig twee referentie kanaal sensoren achter het linker oor van de deelnemer en plaats vervolgens de elektrode-gel in de sensoren op de EEG-dop met behulp van een spuit (figuur 2c).
   4. Eenmaal voltooid, beginnen met het streamen van de elektrische activiteiten op de opname software voor een paar minuten totdat het stabiliseert.
      Opmerking: figuur 2D toont monster sporen van de EEG-signalen die worden aangewend uit het centrale zenuwstelsel (CZS) en het autonome zenuwstelsel (ANS).
5. Stel de microfoon in om de stem van de deelnemer vast te leggen. Plaats de microfoon voor de deelnemer en sluit deze aan op de computer waarop de Lab stream Layer (LSL) wordt uitgevoerd (Zie LSL hieronder) (figuur 2e).

Figuur 2: Instellen voor het digitaliseren van traditionele klinische tests, terwijl het integreren van meerdere golfvormen van onopvallende draadloze draagbare biosensoren. (A) instellen voor de teken taken: werkelijke patiënt met onopvallende draagbare sensoren en avatar in real-time weergegeven van de kinematica die worden verzameld. B) sensor locaties van een set kleine en lichtgewicht bewegings volgsensoren (60 Hz), waarvan de bewegingsgegevens synchroon over het hele lichaam worden geregistreerd. C) EEG-kaart en referentie locatie. (D) monster EEG golfvormen uit de 31 leads en hart signaal geëxtraheerd uit de Oz lood. E) proef golfvorm van de stem van de deelnemer tijdens een teltaak. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

6. Stel het LSL-systeem in om de stromen van EEG-, bewegings-en audiosignalen te synchroniseren, samen met muisklik tijdstempels (Figuur 3a).
   1. Open de Lab recorder-app.
   2. Open LSL apps voor muis en in-House gebouwde Xsens app synchroniseren en deze koppelen aan de Lab recorder app door het controleren van de vakken muisknoppen en tracker kinematica in de record van streams sectie.
      Opmerking: de muis-app wordt gebruikt om tijdstempel gebeurtenissen tijdens het experiment.
   3. Koppel EEG-, bewegings-en audiostreams aan de Lab recorder-app door de selectievakjes Audiocapturewin, LSL-EEG, positie in het gedeelte record van streams te controleren.
      Opmerking: het LSL-systeem maakt een uniforme verzameling van meet tijdreeksen mogelijk in onderzoeksexperimenten die tijdsynchronisatie verwerken, samen met netwerken en real-time toegang, en gecentraliseerde verzameling, weergave en schijf registratie van de gegevens. In het kader van dit protocol streamt het LSL-systeem synchroon vanaf het CZS, perifeer zenuwstelsel (PNS) en ANS, omdat de persoon natuurlijk traditionele klinische taken uitvoert.
7. Instellen van opname voor penbeweging, inclusief pentablet en bewegingsanalyse software (Figuur 3b).
   1. Plaats de tekentablet en Tablet PC-pen voor de deelnemer.
   2. Sluit het Tablet aan op de computer waarop de bewegingsanalyse software zal opnemen.
   3. Plaats een wit papier op de Tablet en bevestig met een tape.
      Opmerking: bereid de kranten vooraf in om een vakje aan te geven om de ruimte aan te duiden waar de deelnemer zou trekken.
8. Start de opname.
   1. Druk op opnemen in LSL, motion capture-software en EEG-opname software.
   2. Aan het begin en einde van elke taak, tijdstempel met muisklikken door te drukken op de tijdstempel knop op de motion capture-software.
      Opmerking: op deze manier worden tijdstempels opgenomen in zowel LSL stream-gegevens als in de motion capture-gegevens. Dit zal ervoor zorgen dat er een back-up tijdstempel, in het geval dat een van de tijd stempelen functies mislukt tijdens het opnemen.

Figuur 3: Signaal digitalisering en synchronisatie via een common Central Processing Unit Lab stream Layer (LSL)-systeem. (A) LSL-systeem laten synchroon co-registratie van beweging (PNS), EEG (CNS), ECG (ANS), stem en tijdstempel door muisklikken toe. (B) gedigitaliseerde Tablet-en penopname kinematica (positie) van de penpunt tijdens het tekenen van taken uit gestandaardiseerde cognitieve tests. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

2. experimentele procedure

1. Taak 1 uitvoeren — kopie van Benson-complex figuur (onmiddellijk)¹⁰ (1 min).
   1. Instrueer de deelnemer om het Benson-cijfer op het papier te kopiëren en het ontwerp te onthouden, omdat de deelnemer wordt gevraagd om het later opnieuw uit het geheugen te trekken.
      Opmerking: deze test is ontworpen om de visuo-constructionele en visuele geheugenfunctie van de deelnemer te beoordelen (figuur 4a).
2. Voer taken 2 en 3 uit-test deel A (3 min).
   1. Geef de deelnemer opdracht een lijn te tekenen tussen cirkels die in oplopende volgorde zijn genummerd.
      Opmerking: er zijn twee taken in deze sectie, waarbij de eerste (taak 2) is het voltooien van een steekproef test (bestaande uit 8 getallen), en de volgende (taak 3) is om de werkelijke test (bestaande uit 25 getallen) te voltooien. Deze test was een onderdeel van het leger individuele testbatterij¹¹, en beoordeelt verwerkingssnelheid en uitvoerende functie en is afhankelijk van heden en perceptuele Scanning vaardigheden (figuur 4b).
3. Voer taken 4 en 5 uit – Trail Making test Part B (5 min).
   1. Geef de deelnemer de opdracht een lijn te tekenen tussen cirkels die cijfers of letters bevatten, in oplopende volgorde, terwijl ze afwisselend cijfers en letters hebben. De volgorde is bijvoorbeeld: A tot 1; 1 tot en met B; B tot en met 2; 2 tot en met C.
      Opmerking: er zijn twee taken in deze sectie, waarbij de eerste (taak 4) is om een sample test uit te voeren (bestaande uit 4 cijfers en 4 letters), en de volgende (taak 5) is om de eigenlijke test te voltooien (bestaande uit 13 cijfers en 12 letters). Trail maken test deel B is vergelijkbaar met Trail maken test deel A, maar vereist meer cognitieve flexibiliteit als de deelnemer verschuift van nummer naar letter sets. (Figuur 4b).
4. Taak uitvoeren 6 — tekenen van de klok (1 min).
   1. Instrueer de deelnemer om een analoge klok te tekenen met getallen 1 tot en met 12 en stel de tijd in op 10 voorbij 11.
      Opmerking: deze test maakt deel uit van de MoCA¹² en beoordeelt de visuo-constructionele vaardigheden van de deelnemer. (Figuur 4c).
5. Taak uitvoeren 7 — Benson complexe figuur kopie (vertraagd)¹⁰ (1 min).
   1. Instrueer de deelnemer om het Benson complex figuur uit het geheugen op een blanco stuk papier te tekenen.
      Opmerking: deze test beoordeelt de visuo-constructionele en visuele geheugenfunctie van de deelnemer. (Figuur 4a).
6. Taken 8 en 9 uitvoeren — nummer span test (voorwaarts en achterwaarts)¹³ (10 min).
   1. Instrueer de deelnemer om de nummers te herhalen die de experimenteerder hardop leest.
   2. Voor taak 8 (vooruit), Instrueer de deelnemer om de getallen in dezelfde volgorde te herhalen, en voor taak 9 (achterwaarts), om ze in omgekeerde volgorde te herhalen. Voor beide tests zijn er twee proefversies per sequentie lengte, variërend van 3 tot 9 cijfers voor de voorwaartse en 2 tot 8 cijfers voor de achterwaartse test. Ga door met testen totdat twee nummerreeksen met dezelfde lengte zijn mislukt.
      Opmerking: beide tests meten de capaciteit om kort informatie te houden, maar de achterwaartse test (taak 9) meet ook de mogelijkheid om de getallen te manipuleren en de volgorde om te keren. Als zodanig, in de context van het huidige protocol, deze taak meet een geheugen en een cognitieve component ten opzichte van de stem bioritme output.

Figuur 4: naar klinisch geïnformeerde digitale biomarkers en scorings kaarten: digitalisering van traditionele klinische testen om de integratie van klinische criteria en digitale biofysische gegevens mogelijk te maken. Monster sporen van gestandaardiseerde cognitieve testen. A) het complexe getal van Benson dat aan de deelnemer wordt verstrekt om onmiddellijk (midden) te reproduceren, of na een vertraging van 10 minuten uit het geheugen (rechts). (B) een taak met nummers die moeten worden verbonden door een lijn in oplopende volgorde (boven) en Trail B-taak met betrekking tot het wisselen tussen letters en cijfers (onder). C) een klok tekenen met instructies voor het instellen van de tijd tot 10 voorbij 11. Voor alle monster sporen vertegenwoordigen grijze lijnen het traject van penliften tijdens de teken taak, en blauwe lijnen vertegenwoordigen de eigenlijke pentekeningen. Voor analyse onderzoeken we beide soorten trajecten. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

7. Voer taken 10, 11 en 12 uit (10 min).
   1. Plaats een doel voor de deelnemer om te wijzen en aanraken.
   2. Voor taak 10 (controle), Instrueer de deelnemer om de doelstelling 40 keer op een zelfrijdende manier met de dominante hand te wijzen.
   3. Voor taak 11 (metronoom), Instrueer de deelnemer om de doelstelling 40 keer op een zelfrijdende manier te wijzen, terwijl het instellen van de metronoom beat op 35 BPM op de achtergrond, maar niet instrueren niets over de metronoom beat.
   4. Voor taak 12 (tempo wijzend), Instrueer de deelnemer om te wijzen op het doel 40 keer in het tempo dat volgt op de metronoom beat ingesteld op 35 BPM.
      Opmerking: de aanwijs taak maakt het mogelijk om de beweging van de deelnemer te scheiden door opzettelijke (voorwaartse beweging, vanaf het moment dat de hand rust totdat de hand het doelwit bereikt) en spontane (achterwaartse beweging, vanaf het moment dat de hand het doelwit raakt, totdat de de hand gaat terug naar zijn rustpositie), waardoor de biopfysische signalen worden geanalyseerd wanneer de deelnemer vrijwillig controle uitoefent (opzettelijke beweging), en wanneer de deelnemer weinig controle uitoefent (spontane beweging) (figuur 5a ). Door de metronoom beats te introduceren en de deelnemer te verplichten de wijzerding op de metronoom te laten kloppen, kan de biopfysische signalen worden vergeleken wanneer de deelnemer op een eigen tempo beweegt, en wanneer de deelnemer actief de controle heeft over de bewegingssnelheid naar een externe beat.
8. Taken 13, 14 en 15 uitvoeren — lopen (25 min).
   1. Instrueer de deelnemer om op natuurlijke wijze 5 minuten te lopen onder drie verschillende omstandigheden.
   2. Voor Task 13 (controle), Instrueer de deelnemer om natuurlijk rond de kamer te lopen.
   3. Voor Task 14 (Metronome) Instrueer je de deelnemer om op een natuurlijke manier door de kamer te lopen terwijl je de metronoom instelt om op de achtergrond te slaan voor 12 BPM.
   4. Voor Task 15 (tempo ademhaling), Instrueer de deelnemer om natuurlijk rond de kamer te lopen, terwijl hij/zij de ademhalingssnelheid naar de metronoom beat set op 12 BPM stappen.
      Let op: door het introduceren van de metronoom beat, kan vergelijking worden gemaakt van de biofysische signalen, terwijl de deelnemer het hele lichaam gebruikt om te bewegen en te ademen op een zelf-tempo manier, en wanneer de deelnemer actief het Ademhalings tempo regelt (die meestal wordt automatisch uitgevoerd) tijdens het verplaatsen van het hele lichaam (Figuur 5b).

Figuur 5: driedimensionaal (3D) trajecten en hun snelheid-amplitude time series output tijdens vrijwillige bewegingen van het bovenlichaam. Doelgericht aanwijs gedrag om volitionele controle te controleren met behulp van een versie van de kinetische tremor taak van de bewegingsstoornis Society-uniforme ziekte van Parkinson rating schaal (MDS-UPDRS). A) deelnemer en avatar in zittende positie uitvoeren van het bovenlichaam, doelgerichte aanwijs taak (boven); 3D-positionele trajecten van voorwaarts (naar doel) en achteruit (naar rustpositie) beweging (linksonder); en de corresponderende lineaire snelheids profielen die de tijdreeksen van fluctuaties in de snelheids amplitude (m/s) en inter-Peak intervaltijden (MS) weergeven, afgeleid van de lineaire Velocity vector stroom (rechtsonder). (B) deelnemer en avatar in de wandel taak (boven); 3D-positionele trajecten van verschillende lichaamsdelen (linksonder) en bijbehorende snelheids profielen (rechtsonder). Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

9. Voer taken 16 en 17 uit — Face video (10 min).
   1. Instrueer de deelnemer om comfortabel te zitten en stel een camera in voor de deelnemer.
   2. Voor taak 16 (controle), Instrueer de deelnemer om een ruimte zonder stimuli gedurende 5 minuten te staren.
   3. Voor Task 17 (Smile), Instrueer de deelnemer om een grappige video gedurende 5 minuten te bekijken.
      Opmerking: de set-up duurt ongeveer 30 minuten en het hele Protocol duurt ongeveer 60 minuten en een extra 10 minuten voor PWP.

Representative Results

Parameters van belang

Er zijn veel bewegingsparameters die we kunnen uitpakken uit de trajecten van biofysische digitale signalen die worden gegenereerd door het zenuwstelsel van de persoon. Hier richten we ons op de elektro-encefalogram EEG-golfvormen (representatief voor het centrale zenuwstelsel, CNS-output), lichamelijke bewegingen (representatief voor het perifere zenuwstelsel, de PNS-uitgang) en de hart signalen (representatief voor de autonome zenuwstelsel, ANS-uitgang).

Voor de CNS-en ANS-gerelateerde signalen gebruiken we de schommelingen in de piek amplitude van de EEG-en ECG-golfvormen (μV) die zijn omgezet in de unitless (gestandaardiseerde) micro-bewegings pieken (MMS) (zie hieronder). Voor de PNS-gerelateerde signalen gebruiken we de trajecten van het massa centrum (COM) en de tijdreeksen van hun snelheids profielen (m/s) om de corresponderende unitless MMS af te leiden. Zodra we de MMS verzamelen, kunnen we ze integreren in een gewogen-niet-gestuurde grafiek, gebaseerd op een set van Pairwise signaalanalyse over sensoren en niveaus van de functie van het zenuwstelsel. Deze stap stelt ons in staat om netwerk connectiviteits analyses op de gecombineerde signalen te gebruiken. Vervolgens produceren we interpreteerbare grafieken^14,15 beeltenis van wijzigingen in de zelf-opkomende netwerktopologie. In het bijzonder, wanneer we deze grafieken vergelijken over de drie aanwijs-en/of loop taken, kunnen we observeren hoe de biofysische signalen op een passieve manier reageren op een extern ritme (d.w.z. Wanneer de metronoom beats spontaan het bioritme intraint) en in een actieve manier (d.w.z. Wanneer de deelnemer opzettelijk probeert de hand te bewegen of de wandel bewegingen naar de metronoom te verslaan). We kunnen ook patronen van informatieoverdracht bestuderen over de netwerkknooppunten die het CNS, de PNS en de ANS-niveaus vertegenwoordigen.

Stochastische analyses op de MMS van multi-functionele lagen van biofysische signalen

De biofysische signalen die worden benut vanuit het draagbare raster van sensoren over het hele lichaam, geven aanleiding tot tijdreeksen pieken en dalen, die variëren in amplitude en timing. De MMS van deze biofysische signalen¹⁶ zijn de schommelingen in amplitude en timing van de pieken, waarbij de amplituden worden genormaliseerd tot een unitless waarde, variërend in de reële [0,1]-interval, waardoor integratie en vergelijking van signalen van verschillende functionele lagen van het zenuwstelsel: CNS, PNS en ANS. Deze uiteenlopende lagen van functionaliteit vereisen verschillende niveaus van neuromotorische controle en bezitten verschillende amplitude bereiken tussen individuen. Ze hebben ook verschillende Inter-Peak-interval timings. Terwijl de MMS-normalisatie de timing van de oorspronkelijke pieken vervormt, worden ook de variaties in de amplitude vastgelegd. Een dergelijke normalisatie wordt verkregen door elke lokale piek amplitude te delen door de som van de piek amplitude en het gemiddelde van de signalen die worden bemonsterd binnen de twee naburige lokale minima rond de piek:

Deze continue pieken in de [0,1] Real Numbers interval behouden de informatie over de schommelingen van de timing en amplitude, terwijl het ons mogelijk maakt om de tijdreeksen te behandelen als een willekeurig proces. Vervolgens nemen we een gamma proces onder de algemene rubriek van Poisson Random processen, vaak gebruikt op het gebied van computationele neurowetenschappen om binaire pieken te analyseren.

Deze analysemethoden zijn elders in detail^3,14,17,18 toegelicht en Zie Figuur 6 voor de uitleg van de analytische pijpleiding en de voorgestelde visualisatie om de klinische Interpretatie. Hier gebruiken we het gamma-parameter vlak dat wordt omspannen door de vorm-en schaal parameters van de gamma-Pdf's die we empirisch schatten van de MMS-golfvormen. We tekenen ook de punten van de corresponderende gamma momenten op een vierdimensionale grafiek, waarbij de gemiddelde, variantie en scheesheid drie van de afmetingen beslaan en de kurtosis wordt weergegeven in de grootte van de marker die we gebruiken om de stochastische van de persoon aan te duiden Handtekeningen.

Voor elke taak worden de MMS-piek gegevens die zijn afgeleid van de biofysische time series verzameld en gemonteerd op een gamma-PDF met behulp van maximale waarschijnlijkheid schatting (MLE) met 95% betrouwbaarheidsintervallen voor elke gamma-parameter: de vorm die de vorm van de verdeling aangeeft, en de schaalaanduiding van de dispersie (ruis-signaal verhouding). Als zodanig schatten we met een hoog vertrouwen, de beste continue familie van Pdf's die de schommelingen van de bioritme van het zenuwstelsel van de persoon vastlegt over verschillende functionaliteitsniveaus die deze taken vereisen. Deze functionele lagen omvatten een hoog niveau van abstracte cognitieve vaardigheden en geheugencapaciteiten, tot vrijwillige neuromotorische controle en spontane vervolg bewegingen afgeleid van de doelgerichte taken. We onderzoeken ook automatische bewegingen en de capaciteit van het systeem voor fysieke meevoering met de beats per minuut van de metronoom.

Figuur 6: statistische analytische pijpleiding voor de ontwikkeling van dynamische digitale biomarkers en toepassingen voor toekomstige toepassing (app) ontwikkeling. (A) Center of Mass (com) 3D-positionele traject terwijl de persoon rondloopt. (B) snelheids schommelingen van de com met pieken in amplitude gemarkeerd met een rode stip. C) gestandaardiseerde MMS van de fluctuaties in de pieken in de com-snelheid (rode stippen) in het [0,1] real-value interval. D) frequentie histogrammen van de MMS-pieken (rode STIPPEN in MMS). E) kansdichtheids functies (PDF) die het frequentie histogram aanpassen dat zich in de tijd ontwikkelt vanuit het geheugen minder, de meest willekeurige, exponentiële verdeling (rood) naar enige overgangs scheefgetrokken verdeling (blauw), naar de Gaussiaanse (voorspellende) met lage dispersie (doel, groene cirkel). Deze ideale verdeling (groen) verschijnt bij jonge sporters en stelt het doelwit in voor voorspellende, hoge signaal-ruis ratio-behuizingen. (F) maximale waarschijnlijkheid schatting (MLE) die wordt gebruikt om de beste PDF (met 95% betrouwbaarheid) aan de empirische gegevens te voldoen. Resulterende parameterwaarden lokaliseren op de gamma parameter vlak de evoluerende stochastische handtekeningen (gamma proces) van de COM-snelheids schommelingen: "logvorm" staat voor de vorm van de verdeling, variërend van exponentiële tot scheefgetrokken tot symmetrische (ideaal Gaussiaan); "log scale" is de ruis-signaal verhouding (dispersie), wat inhoudt dat het type kinesthetische feedback de hersenen (hoogstwaarschijnlijk)^22,23krijgt. Kleuren vertegenwoordigen stochastische toestanden als ze dynamisch evolueren in de tijd. G) waarschijnlijkheids afstand (Wasserstein metrieke afstand⁷) van het ideale doel van lage ruis-signaal verhouding (lage dispersie) en hoge voorspelbaarheid (symmetrische verdeling) gevonden in neurotypicals; uit de buurt van slechte feedback (willekeurige ruis) gevonden in meer geavanceerde PD, gedeaffereerde patiënten^24,25,26,27, schizofrenie²⁸ en autistische individuen^{3 , 18 , 22 , 29}. (H) vereenvoudigde visualisatie om deze stochastische toestanden te vertegenwoordigen die zich in de tijd ontwikkelen, is gebaseerd op de Power Law-relatie tussen de vorm-en schaal parameters. Dergelijke visuals voor toekomstige app-ontwikkeling kunnen real-time, gemakkelijk te begrijpen, klinische feedback geven aan PWP en het zorgteam om de nauwkeurigheid van de beoordeling en de behandelingsplanning te verbeteren. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Resultaten van verschillende gegevens modi

Voor de toepassing van dit artikel onderzochten we de gegevens van drie PWP en drie gezonde deelnemers met de demografie zoals weergegeven in tabel 1. De drie PWP werden gekozen uit 10 PWP we opgenomen, om een geval te vertegenwoordigen met milde PD (Unified Parkinson ' s rating schaal [UPDRS] Score 16), een gematigd geval (UPDRS Score 25), en een ernstige zaak (UPDRS Score 44). Twee gezonde deelnemers werden gekozen uit 15 gezonde individuen die we hebben opgenomen, omdat ze het meest overeenkomen met de PWP in leeftijd en geslacht; een gezonde deelnemer werd gekozen uit de jongere leeftijdsgroep om een ideale gezonde referentie voor vergelijking te vertegenwoordigen.

Deelnemer	Stoornis	Sex	Leeftijd	UPDRSa
1	PWP	F	64	44
2	PWP	M	65	25
3	PWP	M	64	16
4	Geen	M	26	N/a
5	Geen	F	65	N/a
6	Geen	M	67	N/a
een heel Maximum score 108.

Tabel 1: demografische gegevens van de deelnemers.

In de cognitieve en geheugentest (penbeweging) werden de positionele trajecten van de penbewegingen geregistreerd en werd de lineaire snelheid geëxtraheerd om de tijdreeks van de snelheids amplitude af te leiden. Vervolgens werd de MMS van de schommelingen in de snelheids amplitude afgeleid voor elke teken taak. De patiënten werden gegroepeerd op basis van de bewegingsstoornis Society − UPDRS (MDS-UPDRS) mediaan gerangschikt scores, met de hoogste PD Ernst aangegeven door de hoogste ranking score boven de mediaanwaarde van de cohort. Drie representatieve deelnemers uit elk cluster die de mediane rangschikking van de scores hebben bepaald, worden gebruikt om de resultaten weer te geven met betrekking tot drie representatieve controles. Eén controle is jong (26-jarige man) die een ideale staat van neuromotorische controle vertegenwoordigt tijdens de jeugd. De andere twee zijn gezonde veroudering controles; 1 65-jarige vrouw en 1 67-jaar-oude man. Figuur 7 toont de trajecten van com en Figuur 8 toont de corresponderende gamma processen van de MMS afgeleid van zijn traject snelheids profielen.

Figuur 7: Sample trajecten van de com samenvatting van de trajecten van 17 lichaams locaties tijdens de uitvoering van bepaalde cognitieve tekening testen met daadwerkelijk gedigitaliseerde sporen. Sample prestaties tijdens de Benson complex figuur (taken 1 en 7) en Trail Making tests (taken 2 − 5). A) in dit Protocol gebruikte Benson-complexe figuur. B) Trail test met cijfers en letters waarbij het doel is om ze in een voorgeschreven volgorde te verbinden door een lijn langs een ordelijk pad te tekenen (taak 4 — spoor B). C) monster pennen sporen van de Benson complex figuur en het com 3D traject van 65-jarige vrouwelijke controle (blauw) en PWP met MDS-updrs score van 44 (rood). Linker kant toont de resultaten wanneer de deelnemer onmiddellijk de figuur (taak 1), en rechterkant is wanneer de deelnemer herinnerde de figuur na 10 minuten vertraging (taak 7). In beide gevallen worden de doorlopende tekening samen met penliften vastgelegd om variaties van aarzeling, etc. (D) prestaties van de controle versus PWP in de Trail a (Task 3) en Trail B (Task 5) taken te tonen. Let op de wijzigingen in de COM-trajecten en de werkelijke tekeningen. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Afbeelding 8 toont de resultaten van de beste MLE uitgerust gamma-PDF met 95% betrouwbaarheid voor de gezonde deelnemers en patiënt deelnemers. Bij elke teken taak werden de patiënten gescheiden van de besturingselementen gestratificeerd. Verder, ze gestratificeerd binnen hun groep en gedifferentieerd volgens de MDS-UPDRS mediaan-gerangschikte scores. Elke patiënt wordt weergegeven als de momenten van de empirisch geschatte PDF op de bovenste panelen, terwijl de onderste panelen de PDF-curven voor elke deelnemer afbeeldingen. In verschillende deelvensters kan de lezer de familie van Pdf's waarderen die door elke persoon over de taken zijn verdeeld. Deze aanpak contrasteert met de one-size-fits all (veronderstelde) parametrische modellen. Figuur 8D toont de doorlopende tekening van de klok figuur (taak 6) zoals vastgelegd door de punt van de pen (inclusief penliften).

Figuur 8: Micro-bewegings pieken (MMS) van de cohorten en bouwen interpretabel gepersonaliseerde dynamische digitale biomarkers voor cognitieve taken. De moment-op-moment schommelingen (de unitless MMS) afgeleid van de 3D-trajecten van de COM tijdens cognitieve testen lokaliseren uniek elke deelnemer langs een stochastische kaart. De COM geeft een overzicht van 17 positie trajecten in het lichaam, waarbij de bewegingen worden geregistreerd terwijl de persoon cognitieve taken uitvoert en op een digitale Tablet tekent. A) de gamma-momenten werden tijdens de Trail B-test (taak 5) empirisch geschat, waarbij de letters en cijfers (gemiddelde x-as; standaarddeviatie y-as; scheefheid z-as en kurtosis marker grootte) worden verbonden met een maximale waarschijnlijkheid schatting met 95% vertrouwen op het bovenste deelvenster. Elke markering vertegenwoordigt de unieke locatie van de persoon in de waarschijnlijkheids ruimte. Elk punt duidt op een unieke scheidbare PDF die op het onderste paneel wordt getoond, waardoor de UPDRS mediaan gerangschikte scores van de PWP (Legend) worden gestratificeert. B) de taak om het complexe Benson-cijfer te kopiëren (taak 1). (C) klok tekenen taak (taak 6). D) de werkelijke klok tekeningen die zijn vastgelegd door de gedigitaliseerde pen die het continue spoor weergeeft (inclusief het opheffen van de pen). Alle kinematica van de pen en volledig lichaam in beweging zijn synchroon geregistreerd met EEG-EKG (niet getoond) om empirisch de meerlaagse (cognitieve, vrijwillige, spontane, automatische, autonome) stochastische handtekeningen te ontlenen. Deze gepersonaliseerde aanpak (gamma proces) contrasteert met het ' one-size-fits-all-model ' dat een theoretische PDF aanneemt, en door middel van grote gemiddelden, verzacht als ' ruis ' belangrijke fluctuaties in amplitude en timing van de golfvormen. De micro-Movement spikes (MMS) en gamma proces benadering stratificeren de cohorten en bouwen interpretabel gepersonaliseerde digitale biomarkers voor cognitieve taken. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Vervolgens presenteren we de resultaten van lichamelijke bewegingen (vrijwillig wijzen versus automatisch lopen). De teken bewegingen vereisen niet hetzelfde niveau van doel-directheid als de taak om naar een doel te wijzen (d.w.z. taken 10 − 12). Om de niveaus van de volitionele controle te kunnen beoordelen, gebruiken we vervolgens de taak om naar een ruimtelijk doel te wijzen. Net als voorheen gebruiken we de trajecten van de COM met een samenvatting van de kinematische bewegingen van 17 sensor posities (figuur 9). We nemen eerst de snelheid amplitude tijdreeks en vervolgens afgeleid van de MMS van het moment-voor-moment schommelingen in amplitude. Linker paneel in afbeelding 10 toont resultaten van de stochastische analyses tijdens de aanwijs taak bij Baseline (taak 10). Middelste paneel in afbeelding 10 toont de resultaten van de aanwijs taak wanneer een metronoom is ingesteld op 35 BPM, zonder de deelnemer van zijn aanwezigheid te instrueren (taak 11). Rechter paneel in afbeelding 10 toont de resultaten van het geval wanneer de deelnemers worden geïnstrueerd hun aanwijs bewegingen te laten bewegen naar het ritme van de metronoom (taak 12).

Figuur 9: driedimensionaal traject van de com tijdens de aanwijs taken in drie verschillende contexten, regelmatig wijzend naar een baseline meting (taak 10), wijzend terwijl een metronoom op de achtergrond verslaat op 35 BPM zonder de deelnemer te waarschuwen voor de aanwezigheid van de metronoom (taak 11), en wijzend in de aanwezigheid van de dezelfde metronoom sloeg maar na het instrueren van de deelnemer om de bewegingen op het ritme van de metronoom te tempo (taak 12). A) de prestaties van de controle deelnemer. (B) prestaties van het PWP in de groep met het laagste prioriteitsniveau volgens de mediane ranking van de MDS-updrs-scores van de gehele cohort. (C) PWP in de mid Severity-Range groep. (D) PWP in de groep met de hoogste ernst. Noteer de degradatie van het COM-traject met de toename van de MDS-UPDRS-scores. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

De resultaten van het gamma proces worden weergegeven in afbeelding 10 , waarbij elk PWP-subtype kan worden onderscheiden en de wijziging in stochastische handtekeningen van context naar context wordt bijgehouden.

De aanwijs taak onthulde de gevoeligheid van deze analyses voor contextuele situaties. Voor dezelfde aanwijs taak wekken veranderingen in de metronoom omstandigheden verschillende stochastische handtekeningen tussen de voorwaarden. In het bijzonder kunnen we de verandering in COM-bioritme observeren wanneer ze spontaan (zonder instructies) met de metronoom geslagen werden tegen de voorwaarde dat de deelnemer werd geïnstrueerd om de wijzende bewegingen bewust te laten bewegen tot de metronoom Beat. Deze taak toonde aan dat bij aanvang van de bewegingen van het bovenlichaam, de niveaus van vrijwillige controle verschillen over PWP volgens verschillende MSD-UPDRS-scores. In het bijzonder, hoe lager de score, hoe lager de ruissignaal ratio (de schaalparameter waarde) op de gamma parameter vlak is (afbeelding 10a), en hoe meer symmetrische de PDF-vorm waarde is. Deze geordende relatie tussen de mediaan gerangschikte UPDRS-scores en digitale gegevens werd gewijzigd met de aanwezigheid van de metronoom en verder gedifferentieerd tussen de spontane (ongeïnstrueerd) en de opzettelijke (geïnstrueerd) aanwijs condities.

Figuur 10: dynamische digitale beoordeling van drie specifieke aanwijs taken. De gamma-proces uitvoer van de MMS die is afgeleid van de schommelingen in de com-snelheids tijdreeks onderscheidt binnen en tussen PWP-en Controls-groepen tijdens de drie aanwijs taken (taken 10−12). (A) de gamma parameter vlak toont de verschillen tussen PWP en Controls. B) voor elke aanwijs voorwaarde, de gamma-momenten die empirisch worden geschat op basis van het gamma proces, een onderscheid maken tussen PWP en Controls; en binnen elke groep stratificeren de stochastische handtekeningen de deelnemers in verschillende punten. Elke taak context wijzigt de locatie van het punt op de kaart. (C) de familie van pdf's onderscheidt ook elke deelnemer, elke groep en onthult de statistische differentiatie tussen de taak contexten voor doelgericht aanwijzen. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Vervolgens vroegen we of deze invloeden van de verschillende omstandigheden op het vrijwillige aanwijs gedrag zich zouden uitstrekken tot automatische wandel bewegingen. Daartoe hebben we hetzelfde protocol uitgevoerd als hierboven, d.w.z. met behulp van de metronoom, terwijl de deelnemer in de kamer liep. Het ritme van de metronoom werd in dit geval ingesteld op 12 BPM. Afbeelding 11 toont de com-trajecten voor de besturingselementen en de mediaan van het PWP-gerangschikt door de MDS-updrs-scores. De resultaten van de stochastische analyse van de wandel taak zijn afgebeeld in Figuur 12.

Figuur 11: dynamische digitale beoordeling van drie specifieke wandel taken. Loop taak om de ruis-signaal verhouding van de schommelingen in de snelheids amplitude vast te stellen, afgeleid van de 3D-trajecten van de com van 17 locaties over het hele lichaam. (A) 3D-trajecten van de com in de controle-deelnemer, terwijl de persoon heen en weer gaat tijdens natuurlijk wandelen (taak 13); wandelen in de aanwezigheid van een metronoom zonder instructie, om spontane meevoering op de metronoom beats te meten (taak 14); en lopen terwijl je bewust de ademhalingssnelheid naar de beats van de metronoom pacing, volgens de instructies (taak 15). (B) PWP met een lager gerangschikte updrs-Score. (C) PWP met een hogere updrs-Score degradeert het 3D com-traject. (D) PWP met de hoogst gerangschikte updrs score toont zeer verontrust com trajecten. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figuur 12: capaciteit voor spontaan en geïnstrueerd fysiek meevoering tijdens het lopen. MDS-UPDRS-geïnformeerde digitale biomarker van Walking Task. A) stratificatie van PWP tijdens natuurlijk lopen in lijn met mediaan gerangschikte scores. (B) metronoom verschuift stochastische handtekeningen spontaan. (C) geïnstrueerd lopen naar de beat van de metronoom verandert opnieuw handtekeningen. (D-F) Gamma log-log parameter vlak lokaliseert groepen langs verschillende Pdf's vormen en schaal (ruis-naar-signaal ratio) met luidruchtiger en meer willekeurige schommelingen in PWP. (G-I) Empirisch geschatte Pdf's vertegenwoordigd in de panelen D-F hierboven overspant een familie die verschuift met context op een manier die uniek is voor elke persoon. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Aangezien alle cognitieve en geheugen taken kunnen worden uitgevoerd terwijl de webcam van de computer het gezicht registreert, is het mogelijk om open pose te gebruiken, een open source machine learning-software die openlijk beschikbaar is voor onderzoekers³⁵, en extract de gezichts informatie, die kan worden gebruikt voor het afleiden van informatie met betrekking tot sentiment of emotionele inhoud. Vaak in PD de gezichtsuitdrukkingen dalen als de dopamine depletie kan uiteindelijk resulteren in lage spierspanning. Hier kan het gamma proces ook worden gebruikt om gebieden van het gezicht vast te stellen die het meest actief zijn tijdens een bepaalde taak, of om emotionele inhoud te testen door het bepalen van het gebied-overgangen over emoties. Afbeelding 13 toont een voorbeeld van dergelijke analyses met behulp van video van het gezicht van een deelnemer tijdens de taken 16 en 17. De 70 punten die worden gebruikt om micro bewegingen van het gezicht vast te leggen, worden in overeenstemming gebracht met de bekende trigeminus zenuwen gebieden v1 (29), v2 (14), v3 (27)⁸ (figuur 13a) om, bijvoorbeeld in dit geval, te beoordelen welk gebied maximaal verandert wanneer overgang van een neutraal gezicht naar een glimlach. Dit type analyse kan systematisch worden gebruikt om andere niet-motorische aspecten van PD te sonde, waaronder depressie en sociale communicatie in het algemeen.

Om onzekere camera-zoom, natuurlijke menselijke beweging en werkelijke gezichts grootte te compenseren, normaliseren we het gezicht op de volgende manier: ervan uitgaande dat de camera stationair is, brengen we elk gezicht in kaart met een "eenheids gezicht" met x-', ȳ ' = 0 en eenheids variantie. Voor elk frame in de video normaliseren we elk punt x ' = x-x-, y ' = y-ȳ, en schalen we elke coördinaat door de variantie van het totale masker voor het gegeven frame, om eenheids variantie voor elk masker te bereiken. Vervolgens behandelen we elk punt in de tijdreeksen van gezichten als afwijkingen van het vorige masker, omdat we ervan uitgaan dat het gezicht niet plastisch vervormt tijdens de opname. Het resultaat is een 70-kanaals tijdreeks positie coördinaten (figuur 13b). De schommelingen in de snelheids amplitude die worden geëxtraheerd uit de positionele en snelheids stromen die deze tijdreeksen verhogen, worden omgezet in MMS en ingevoerd in het gamma proces, waardoor Pdf's en hun verschuivingen worden onthuld met emotionele overgangen (figuur 13C). De overgang van een neutrale uitdrukking naar een glimlach lijkt bijvoorbeeld onmerkbaar in figuur 13b, maar de stochastische verschuivingen onthullen de zone v2 als de meest gevoelige, maximaal veranderende PDF.

Afbeelding 13: sentiment analyses van videogegevens die zijn vastgelegd met open pose. A) gezichtsgebieden volgens de trigeminuszenuw, die algemene somatische afferente vezels (GSA) draagt. Deze vezels innervate de huid van het gezicht via oogheelkundige (v1), maxillaire (v2) en mandibulaire (v3) divisies hier gebruikt voor het bestuderen van de overgangen over gezichtsuitdrukkingen (neutraal versus glimlach). (B) het gebruik van een paar minuten video die is vastgelegd met in de handel verkrijgbare videocamera's, is het mogelijk om gezichts informatie te extraheren met open pose en de 70 punten over het gezicht te renderen volgens de v1, v2, v3 gebieden (kleurcodes zoals in panel a). De MMS uit deze tijdreeksen worden vervolgens ingevoerd in een gamma proces en de schaal en vorm gamma-parameters empirisch geschat voor elke voorwaarde. (C) uit de analyses blijkt dat het gebied v2 in dit geval maximaal wordt beïnvloed door de overgang van neutraal naar glimlach, voor deze bepaalde persoon, omdat de verandering in PDF de grootste is. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figuur 14: integratie van digitale biopfysische signalen van meerdere lagen van het zenuwstelsel met behulp van gewogen niet-gestuurde grafieken en theoretische informatie methoden. Netwerkconnectiviteit van pair-Wise wederzijdse informatie tussen alle EEG, Motion (magnetometer) en EKG-signalen. (A) de connectiviteits maatregel van een representatieve gezonde deelnemer tijdens de drie wandel taken-taak 13 controle (links), taak 14 spontane metronoom plaatsing (midden) en taak 15 geïnstrueerd ademhalen (rechts). Elk knooppunt vertegenwoordigt het signaal van een enkele sensor; de kleur van de lijn vertegenwoordigt het niveau van MI, waarbij helderdere kleur duidt op een hogere connectiviteit; de knooppunt kleur vertegenwoordigt de gemiddelde MI van het signaal van die sensor met alle andere sensoren. De kleur schaal is ingesteld op hetzelfde voor alle taken en alle deelnemers en is willekeurig ingesteld om de helderste kleur te hebben voor de maximale MI-waarde voor alle taken en deelnemers, en om de donkerste kleur voor de minimale MI-waarde voor alle taken en deelnemer te hebben s. de verbinding van de gezonde deelnemer toont de sterkste verbinding over de hersen-en lichaams knooppunten. (B) PWP met updrs 16 connectiviteits maatregel, met dezelfde schematische lay-out als in panel A, vertoont een minder dichtheid in de connectiviteit dan het netwerk van de gezonde deelnemer. (C) PWP met updrs 44 connectiviteit maatregel, met dezelfde schematische lay-out als in panel A, toont de sparsest connectiviteit patroon over de hersenen en het lichaam. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

We bepalen vervolgens de hoeveelheid informatie die door deze bioritme wordt verzonden. Daartoe gebruiken we de theoretische informatie benadering ontwikkeld door Shannon¹⁹, met behulp van wederzijdse informatie (MI) tussen elk paar sensoren ' signalen (dat wil zeggen, EEG sensor, bewegingssensor, ECG sensor). Daartoe hebben we de MMS amplitudes verkregen van elk golfvorm type.

MI tussen twee sensoren beoordeelt de mate van onzekerheid die in het signaal van een sensor is verlaagd door de informatie van het signaal van de andere sensor in te voeren; Wanneer MI hoog is, impliceert dit dat de twee signalen sterk verbonden zijn, en wanneer het laag is, impliceert dit dat de twee signalen meestal onafhankelijk zijn. Specifiek, MI wordt berekend als:

waar is de genormaliseerde histogram waarde van de verdeling van waarden voor signaal x, en is de genormaliseerde histogram waarde van de gezamenlijke verdeling van waarden voor signaal x en Y. De bemonsterings opslaglocaties zijn ingesteld op een toename van 0,05, variërend van 0,5 tot de maximale amplitude waarde. Details over de afleiding van deze formule kan worden gevonden in vele literatuur over de informatietheorie met toepassing op klinische analyses^20,21.

Over het algemeen vertoonde de gezonde deelnemer een meer verbonden netwerk tijdens de drie wandel taken, terwijl de patiëntendeelnemers een schaarser verbinding hadden, zoals weergegeven in Figuur 13. Niet alleen de informatie transmissie over het netwerk, waarbij wederzijdse informatie werd afgeleid van zelfsensorische bioritme, is veel lager in het PWP; wat nog belangrijker is, er zijn fundamentele verschillen in patronen van MI transmissie tussen de voorwaarden, die variëren van patiënt tot patiënt. Hier kunnen we de connectiviteits statistieken van netwerkanalyses verder benutten om de topologische kenmerken van deze evoluerende netwerken samen te vatten en als zodanig aanvullende indexen van fysieke meevoering capaciteit te bieden, die ook de communicatieniveaus tussen hersenen, lichaam en hart wanneer fysieke meevoering gerelateerd aan de metronoom optreedt vs. Wanneer het niet.

Discussion

Dit werk introduceert een nieuw protocol waarmee de integratie van traditionele klinische tests met digitale gegevens uit biofysische signalen uitvoer door het zenuwstelsel als de persoon die dergelijke tests uitvoert. We introduceren het gebruik van SPIBA en de MMS als een Unifying-platform om verschillende soorten gegevens te combineren, zoals discrete scores van potlood-en-papier observationele methoden en continue digitale gegevens van biofysische sensoren. De methoden worden geïllustreerd aan de hand van een cohort van PWP-en leeftijds-en seksueel afgestemde controles, met een extra jonge controle als de ideale gezonde referentie voor vergelijking. We laten zien dat traditionele klinische tests (bijv. degenen die deel kunnen uitmaken van de MoCA en de MDS-UPDRS) gebruikt kunnen worden om de cohort mediaan te rangschikken en automatisch te extraheren, van de inherente variabiliteit van de scores van de groep, informatie die gegevens in de digitale volgens klinisch bepaalde niveaus van ernst. Dergelijke niveaus uitlijnen goed met niveaus van klinische MDS-UPDRS en de cognitieve/geheugentest prestaties. Bij een andere laag van implementatie onderzoeken we vervolgens het bioritme van het zenuwstelsel dat wordt aangewend vanuit het CZS, de PNS en de ANS-lagen, waardoor verschillende niveaus van autonomie en controle worden karakteriseren. We bieden voorbeeldgegevens en stochastische handtekeningen die zijn afgeleid van dergelijke gegevens, die worden onderzocht door de optiek van de klinische criteria. Onder dergelijke aanpak kunnen we de patiënten onderscheiden van de gezonde controles; en via digitale bioritme, differentiëren binnen de PWP, op hun klinisch gedefinieerde niveaus van ernst.

Door de biofysische digitale gegevens op deze manier op de klinische criteria af te stellen, bieden we een interpreteerbare reeks criteria die de geïndividualiseerde verschuivingen in uitkomsten dynamisch kunnen volgen. We munten deze nieuwe uitkomst meet dynamische digitale biomarkers, omdat ze zijn gebaseerd op digitale gegevens, maar ze bieden interpretabel resultaten volgens goed vastgelegde en gevalideerde klinische criteria. Ze zijn afgeleid van de tijdreeks van zenuwstelsel processen, en ze vangen de dynamische aard van dergelijke. In het bijzonder zijn we in staat om zowel motor-als niet-motorische criteria te gebruiken. Als zodanig kunnen we beginnen met het kwantificeren van niet-motorische aspecten van PD waarvan nu bekend is dat ze voorafgaan aan de verslechtering van motorische symptomen die conventioneel de aandoening tot dusver hebben gedefinieerd. Gezichts analyses zoals die hier worden gepresenteerd, kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om spontane gezichts-micro gebaren tijdens de REM-slaap te onderzoeken om een repertoire te bouwen van diegenen die de verslechtering van de motorische activiteiten zouden kunnen voorspellen. Evenzo kunnen we deze methoden gebruiken om de niveaus van pijn tijdens de dagelijkse activiteiten te onderzoeken en hun potentiële correlaten met activiteiten tijdens de REM-slaaptijd te beoordelen. Dit is belangrijk, omdat zowel REM-slaap en pijn disregulatie bekend zijn bij de motorische problemen die later bepalend zijn voor het niveau van de ernst van PD^5,6,7. Met behulp van onze digitalisering van de verschillende traditionele klinische taken, andere niet-motorische activiteiten ingebed in de klinische taken gebruikt voor de sonde cognitieve en geheugencapaciteiten werden hier gekenmerkt, en indexen van dergelijke activiteiten toegewezen aan motorische symptomen. Deze methoden zijn vatbaar voor het verbinden van fundamenteel onderzoek en klinische praktijken bij de ziekte van Parkinson. Ze kunnen ook worden uitgebreid naar andere aandoeningen van het zenuwstelsel.

Naast de motor output van het gezicht, tijdens de REM-slaap, kunnen we gezichts gebaren onderzoeken tijdens natuurlijke sociale situaties binnen het frame van zelf sensing of kinesthetische reafferentie om de niveaus van reafferente feedback te meten die de hersenen van de patiënt het meest waarschijnlijk krijgt. Hier, ondanks de zeer subtiele verschillen in micro gebaren over de gelaats gebieden die corresponderen met de trigeminus afferente regio's v1, v2, v3, was het mogelijk om te lokaliseren in de representatieve deelnemer, welke regio van het gezicht maximaal verschoven de stochastische handtekeningen bij het overstappen tussen neutrale en natuurlijk lachende toestanden. Dit suggereert dat we met behulp van de SPIBA en de MMS in staat zullen zijn om andere niet-motorische (sensorische) aspecten van PD te evalueren die verband houden met problemen met sensorische input van kinesthetische-Touch-kanalen. Deze bleken problematisch te zijn in PD, zelfs in de vroege stadia van de aandoening²⁴. Omdat sensorische en motor gaan hand in hand, deze informatie kan ons helpen voorspelling meer voor de hand liggende motorische problemen die later in deprogressie van deze aandoening^1,7. We posit dat deze kinesthetische kanalen langs trigeminus gebieden van het gezicht kunnen ook helpen ons dissociëren verschillende soorten pijn disregulatie, met inbegrip van die verband houden met slaap veranderingen^5,6.

De huidige methoden bieden een nieuwe manier om de biofysische signalen van het centrale, perifere en autonome zenuwstelsel in tandem te onderzoeken, onder verschillende omstandigheden die verschillende cognitieve vaardigheden en verschillende niveaus van autonomie vereisen en neuromotorische controle. Met behulp van het SPIBA-Framework, waar stochastische analyses en pair-Wise netwerkanalyses worden toegepast op de gestandaardiseerde MMS-gegevens, is het ook mogelijk om de cognitieve activiteiten objectief te karakteriseren. De vijftien taken die in dit experiment werden gebruikt, vereisen verschillende soorten cognitieve vaardigheden (bijv. visuo-constructionele vaardigheden, visueel geheugen, perceptuele Scanning vaardigheden) en verschillende niveaus van cognitieve controle (bijv. bewust het tempo van de snelheid, tempo de ademhalingssnelheid zoals geïnstrueerd). Om die reden, de stochasticiteit en connectiviteit patronen van CNS-PNS-ans informatieoverdracht van biofysische signalen tentoongesteld tijdens deze taken, kan worden gebruikt om te karakteriseren verschillende niveaus van cognitieve belastingen en hun invloed op de motor output.

Hoewel we de voordelen van onze nieuwe analytische methoden en protocollen onderstrepen, wijzen we ook op kanttekeningen en praktische beperkingen die moeten worden overwogen bij het vaststellen van ons opname platform voor het verzamelen van synchrone gegevens. Dit komt omdat er in deze set-up meerdere opname software typen zijn die op één computer worden gestreamt voor synchronisatiedoeleinden, waarbij de rekenkracht van de computer hoog moet zijn, anders kan men gegevensverlies, computer bevriezing en/of overmatige Lawaai. In het huidige ontwerp, twee streaming-software (EEG en motion capture) en LSL werden uitgevoerd op een enkele computer. Als zodanig moesten we ons bewust zijn van het verwerken van overbelasting en mogelijk bevriezen van de computer. Dit was een van de redenen waarom we een van de EEG-kanalen gebruikten om de ECG-signalen te extraheren. Computers met een hogere geheugencapaciteit en snellere processors kunnen mogelijk een afzonderlijke ECG-software gelijktijdig streamen met het EEG-en sensor raster van kinematica. Deze zaken zijn praktisch van aard en onafhankelijk van de analytische methodes (SPIBA) en standaard data types (MMS) die wij aanbieden. Toch vinden wij het belangrijk om de eindgebruiker te waarschuwen voor de noodzaak om de rekenkracht te beoordelen voordat het protocol voor de registratie van gegevens uit meerdere streams wordt ontwerpen.

Een ander voorbehoud we wijzen erop is dat, de 15 taken geïllustreerd in het protocol zijn een subset van wat kan worden gebruikt voor het ontwikkelen van dynamische digitale biomarkers. Voor de toepassing van dit document hebben we beperkt tot een aantal taken vanwege ruimte beperking, en kozen degenen die verschillende niveaus van controle en lichamelijke beweging betrokken, en inderdaad kunnen we andere taken toevoegen die niet in dit document zijn opgenomen. Ons doel is om een kleinere subset van taken af te leiden die minder tijd en moeite vergen. Vanuit ons lab zijn aanwijs taken (taken 10 − 12) een reeks taken die we hebben gevonden om een effectieve en efficiënte manier te zijn om de stochastische handtekeningen van bioritme te karakteriseren, gevarieerd door verschillende niveaus van vrijwillige controle en neurologische aandoeningen, waaronder PD ^{24 , 30}.

De representatieve resultaten die in deze studie worden getoond, zijn een kleine subset van wat kan worden gedaan met de MMS-gegevenssets die zijn afgeleid van biosensoren golfvormen en bewegings bijschrift van camera's, met behulp van spiba-methoden. Voor illustratieve doeleinden onderzochten we het MMS in amplitude en concentreerden we ons op de schommelingen in de lineaire snelheids amplitude die is afgeleid van de COM van de persoon. De COM is een samenvattend signaal van alle 17 Body sensors grid die we samen hebben geregistreerd. We kunnen de analyses echter uitbreiden naar andere rotatie parameters en naar andere kinetische variabelen (bijv. krachten en druk) die tijdreeksen van fluctuerende parameters genereren (bijvoorbeeld, zoals we deden met de gezichtsgegevens). Ook, vanwege de ruimte beperking, we alleen geïllustreerd de analyse van EEG-gegevens op basis van de informatie over de amplitude van de hoofdhuid, maar we kunnen deze analyses ook toepassen op gegevens die zijn afgeleid van de bron ruimte³¹. Voor alle gegevens modi kunnen we ook de stochasticiteit van de tijden tussen pieken (in plaats van piek amplitude) onderzoeken, die ook tijdreeksen genereren. Andere tijdreeksen van parameters kunnen worden afgeleid van dergelijke golfvormen, en hun MMS kan worden gebruikt voor het vaststellen van de cohesie en connectiviteit van het netwerk dat werd gebouwd^32,33,34. Bovendien kunnen deze analyses ook worden uitgebreid naar het frequentiedomein³⁴. Naast de wederzijdse informatienetwerk analyse, hadden we ons kunnen concentreren op andere topologische kenmerken van het netwerk om PWP en Controls te differentiëren en PWP te stratificeren. Voor de toepassing van dit artikel richten we ons op het nut van deze analyses als een instrument, maar door dit type karakterisatie zullen we kennis opdoen om klinisch geïnformeerde interpretaties te geven van de digitale data die deze analytische tools bieden.

De huidige methoden die in deze studie worden beschreven, dienen om enkele van de vele mogelijke manieren te introduceren waarop SPIBA en de MMS kunnen worden toegepast op klinische en digitale gegevensintegratie. Wij bieden dit Unifying-platform, gestandaardiseerd gegevenstype en experimenteel protocol in de hoop om eindelijk digitale gegevens van klinische criteria te informeren, en ook meer precisie van de digitale gegevens toe te voegen aan de traditionele potlood-en-papier methoden. Een dergelijke verbetering zal 1) het nauwkeuriger volgen van symptoom verandering in reactie op de behandeling mogelijk maken, 2) het inzicht in de natuurlijke PD-progressie na verloop van tijd verbeteren, en 3) de stratificatie van de PD-symptoom presentatie vergemakkelijken (die unieke klinische aanbevelingen voor elke subgroep). Als zodanig, we hopen om deze methoden toe te passen op verder onderzoek in PD, maar ook nut in klinische toepassing te zien, alsmede. Met behulp van commerciële apparaten zoals mobiele telefoons, kunnen biofysische gegevens worden verkregen om de analyses uit te voeren die we in dit document hebben geïllustreerd. Momenteel zijn er inspanningen om dergelijke digitale gegevens op grotere schaal te verzamelen, zoals de mPower app Study van University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) en Kaggle. Inderdaad, met behulp van deze open-access data repositories, we waren in staat om te stratificeren PD en normale veroudering individuen van versnellingsmeter gegevens verkregen van mobiele telefoons, en om automatisch te classificeren activiteiten die zijn ingebed in de klinische tests gepresenteerd hier ³⁵.

Als volgende stap willen we meer gegevens verzamelen van een breder scala aan PWP-populatie en hun overeenkomende controle deelnemers en deze op verschillende tijdstippen opnemen om met behulp van onze methoden zowel een cross-sectionele als een longitudinale analyse te kunnen uitvoeren. We voorzien dat dergelijke verzamelde digitale gegevens veel meer zouden bieden dan de som van hun onderdelen, en echt de beginselen van precisie geneeskunde in neurologie en psychiatrie realiseren.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen	Wacom	KP1302	tablet pen
Intuos Pro	Wacom	PTH451	pen tablet
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	open source software to synchronize different devices
Microphone	Zaffiro	B07BDFP6XC	computer microphone
MovAlyzeR	Neuroscript	Version 6.1.0.0.	pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker	Xsens	MTw Awinda	motion capture system
MVN Analyze	Xsens	Version 2019	motion-tracking software
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose	n/a	n/a	open source machine learning software to extract facial information