Dynamiska digitala biomarkörer för motorisk och kognitiv funktion vid Parkinsons sjukdom

Summary

Detta protokoll erbjuder en digitalisering av delar av traditionella kliniska uppgifter som vanligen används för att mäta kognition och motorisk kontroll vid Parkinsons sjukdom. Kliniska uppgifter digitaliseras medan biofysiska rytmer är samregistrerade från olika funktionella nivåer i nervsystemet, allt från frivilliga, spontana, automatiska till autonoma.

Abstract

Eftersom Parkinsons sjukdom (PD) är en heterogen sjukdom, är personlig medicin verkligen krävs för att optimera vården. I sin nuvarande form, standard noter från papper och penna symptom-åtgärder som traditionellt används för att spåra sjukdomsprogression är för grova (diskret) för att fånga granularitet av de kliniska fenomen under övervägande, i ansiktet av enorma symptom Mångfald. Av denna anledning, sensorer, wearables, och mobila enheter integreras alltmer i PD forskning och rutinmässig vård. Dessa digitala åtgärder, medan mer exakt, avkastning data som är mindre standardiserade och tolkningsbara än traditionella åtgärder, och följaktligen de två typerna av data är fortfarande i stor utsträckning siloed. Båda dessa frågor utgör hinder för den breda kliniska tillämpningen av fältets mest precisa bedömningsverktyg. Det här protokollet åtgärdar båda problemen. Genom att använda traditionella uppgifter för att mäta kognition och motorisk kontroll testar vi deltagaren, samtidigt som man medregistrerar biofysiska signaler som diskret använder sig av wearables. Vi integrerar sedan poängen från traditionella pappers-och Penn metoder med de digitala data som vi kontinuerligt registrerar. Vi erbjuder en ny standardiserad datatyp och sammanhållande statistisk plattform som möjliggör dynamisk spårning av förändring i personens stokastiska signaturer under olika förhållanden som sond olika funktionella nivåer av Neuromotoriska kontroll, allt från frivillig till autonom. Protokollet och standardiserade statistiska ramverk erbjuder dynamiska digitala biomarkörer för fysisk och kognitiv funktion i PD som motsvarar validerade kliniska skalor, samtidigt som de avsevärt förbättrar deras precision.

Introduction

Precisionsmedicin (PM) (figur 1) har vuxit fram som en kraftfull plattform för att utveckla individanpassade riktade behandlingar. När det gäller cancerforskning har denna modell varit mycket framgångsrik och dess grundsatser är skyldiga att revolutionera det medicinska området inom en snar framtid¹. PM kombinerar flera lager av kunskap, allt från patienters själv rapporter till genomik. Att integrera information i alla dessa skikt resulterar i en personlig bedömning som möjliggör tolkning av data och mer exakta behandlings rekommendationer som syftar till att beakta alla aspekter av personens liv.

Det finns flera utmaningar när man försöker anpassa PM-plattformen till neuropsykiatriska och neurologiska störningar i nervsystemet^2,3, och dessa utmaningar har nyligen tonats⁴. Bland dessa är skillnaden i de data som förvärvas, nämligen diskreta noter från kliniska penna-och-papper metoder styrs av observation, och kontinuerliga biofysiska data fysiskt förvärvade från nervsystemet utgång (t. ex. med hjälp av biosensorer). Data från kliniska Poäng tenderar att anta en en-storlek-passar alla statiska modellen som verkställer en enda (teoretisk) sannolikhets fördelningsfunktion (PDF). Detta antagande på förhand införs på data utan ordentlig empirisk validering, eftersom normativa data inte har förvärvats och karaktäriserats i första hand. Som sådan, det finns ingen ordentlig likhet-metriska-baserade kriterier som beskriver den neurotypiska mognande stater i människans nervsystem, som den friska personen åldrar och sannolikheten utrymmen som används för att kasta dessa parameter variationer Skift i viss takt. Utan normativa data och korrekta likhets mått är det inte möjligt att mäta avvikelser från typiska tillstånd när de ändras dynamiskt över personens liv. Det är inte heller möjligt att förutsäga de sensoriska konsekvenserna av de kommande förändringarna.

Figur 1: precisionsmedicin plattform: fylla gapet mellan beteenden och genomik för att möjliggöra riktad behandling utveckling i personlig medicin översatt till neurologiska och neuropsykiatriska störningar i nervsystemet. Den precisionsmedicin plattform för utveckling av personlig riktade behandlingar kan översättas för att diagnostisera och behandla neurologiska och neuropsykiatriska störningar i nervsystemet. Men i kunskapsnätverket behöver lagret av beteendemässiga analyser ett paradigmskifte för att integrera nya framväxande digitala resultat från biofysiska data med mer traditionella kliniska kriterier. En utmaning framöver är att tillhandahålla statistiskt sunda metoder och nya intuitiva visualiseringsverktyg för sådan integration, samtidigt som man uppmuntrar användning av digitala resultatåtgärder av kliniker, patienter och vårdgivare. Denna siffra har modifierats från Hawgood et al.¹ med tillstånd från den amerikanska föreningen för främjande av vetenskap. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Den nuvarande "Grand genomsnitt" strategi jämnar ut som buller individens stokastiska svängningar i data, dvs den signal variation som manifesterar som personen naturligt åldrar, som sjukdomen fortskrider, och som personens nervsystem ta emot och svara på behandlingar. Avsaknaden av normativa data (dvs. att bedöma stora tvärsnitts-och longitudinella delar av den friska befolkningen) hindrar oss från att förstå den neurotypiska dynamiken i hälsosamt åldrande. Som sådan, det blir en utmaning att veta hur man mer allmänt förutse konsekvenserna av en viss patologi, som att patologi börjar systemiskt manifestera i individen. Prediktiva metoder är avgörande för att designa regenerativa terapier och/eller nervskyddande terapier som saktar ner degenerativa processen. Parkinsons sjukdom är ett bra exempel på patologier där manifestationerna av sjukdomen föregås av många andra mätbara symtom. Vi vet idag att de synliga motoriska störningar föregicks av mindre synliga sensoriska frågor såsom minskad lukt-funktion^5,6, förändringar i tal mönster, snabb ögonrörelser (REM) sova⁷, och andra icke-motoriska symtom relaterade till funktionen hos de enteriska nervsystemen⁸. När sjukdomen manifesterar, det finns redan hög dopaminerga utarmning i systemet; men icke-motoriska symtom kunde ha prognostiserat några av de synliga motoriska funktionsnedsättningar, som sjukdomen är för närvarande främst bedöms.

Det finns ett behov av att ändra de nuvarande analytiska modellerna och överväga vikten av att korrekt karakterisera empiriska data på alla nivåer i nervsystemet, varigenom det är uppenbart att det kan utnyttjas dynamiskt i form av tidsserier Co-registrerat med en mängd sensorer. Rörelsedata i dess allmänare avkänning bör inte begränsas till förehavanden och oordningarna som de sänder. Digitala data från alla biorytmeter i nervsystemet (inklusive icke-rörelse vågformer) erbjuder prognostisering potential som vi kan vi behöver för att förhindra eller bromsa snabb neurodegeneration. Men när vi utökar vår repertoar av datatyper bör vi undvika det inneboende antagandet av parametriska linjära modeller för Statistisk inferens och tolkning som för närvarande används för att analysera sådana data. Det kommer att vara avgörande att utvärdera lämpligheten av sådana linjära modeller för de typer av mycket icke-linjära problem som vi studerar i nervsystem patologier föremål för stokastiska Skift och dynamiska förändringar. Varningar i nuvarande antagande-analys pipeline slingor finns i båda datatyperna utnyttjas: de från diskreta kliniska Poäng och de från den kontinuerliga digitala biofysiska vågformer. Även om de förblir frånkopplade, kommer det att vara viktigt att utforma nya ramverk som möjliggör en korrekt integrering av båda typerna av data på ett sätt som anpassar digitala resultat med kliniska kriterier för att underlätta användningen av framväxande digital teknik av patienter, vårdgivare och kliniker.

För att övervinna några av dessa utmaningar har vi nyligen anpassat PM-plattformen i figur 1 för att ge precision fenotypning för neurologiska och neuropsykiatriska tillstånd³. För detta ändamål har vi utformat ett nytt sätt att samla in, analysera och tolka beteendemässiga data parallellt med traditionella kliniska poängsättnings test som utröna komplexa relationer mellan kognitiva och motoriska fenomen. Mer exakt, vi har digitaliserat penna-och-papper metoder. Endast data från sådana metoder är alldeles för grova för att fånga viktig information som flyr blotta ögat. Men deras användning i kombination med digitala data från biofysiska sensorer erbjuder en ny väg för att ansluta nya framväxande digitala teknologier med kliniska kriterier som kan vara mottagliga för att uppmuntra kliniker att anta dem inom en snar framtid.

Här introducerar vi användningen av digitala data inom ramen för kliniska bedömningar. Nämligen, som personen utför den kliniska uppgiften, t. ex., dra en klocka i Montreal kognitiv bedömning (MoCA) test, biorytmer utdata från nervsystemet är co-registrerade i olika funktionella skikt. Dessa inkluderar elektroencefalografi (EEG), elektrokardiografi (EKG), röstmönster och kinematik från kroppen, och den kinematiska produktionen från den handhållna penna som personen använder för att dra klockan på en digitaliserad tablett. Vi samlar också in video data från ansiktet som personen ritar, för att utföra sentiment analyser prediktiva för känslotillstånd. Dessa data analyseras sedan genom optiken i en ny statistisk plattform för individualiserad beteendeanalys (SPIBA) och tolkas enligt de kliniska kriterier som ligger till grund för sådana tester. Mer specifikt, de diskreta poängen används för att median-Rank kohort av patienter och på detta sätt, stratifiera gruppen baserat på att kliniska kriterier. Vi kan sedan undersöka de kontinuerliga biofysiska uppgifterna för de grupper som sålunda identifierats, i sökandet efter digitalt drivna stokastiska kriterier som i grunden separerar en delmängd av patienterna från en annan, över mer än en parametrisk dimension. Genom att undersöka de kontinuerliga biofysiska uppgifterna i sig, i enlighet med de inneboende variationerna hos varje person i kohorten och för blindat från de kliniska kriterierna, kan vi dessutom söka efter självgående kluster inom kohorten och jämföra i vilken utsträckning sådana kluster kartlägger dem som de undertyper som informerats av de kliniska kriterierna visade.

Detta tillvägagångssätt erbjuder ett nytt sätt att identifiera parametrar inom den rikedom av biofysiska digitala data, som mest effektivt fångar skillnaderna mellan olika subtyper och gör dessa skillnader som potentiellt bra kandidater för att stratifiera patienter med Parkinsons sjukdom (PWP) i blind, dvs över en slumpmässig dragning från den allmänna befolkningen. Relevansen av denna metod är tvåfaldig. Vi kan verkligen personifiera behandlingarna, samtidigt korrekt integrera olika datatyper från biosensorer och kliniska kriterier; dvs kontinuerliga digitala biofysiska data i form av tidsserier, och diskreta kliniska resultat från traditionella tester.

Även om detta är en allmän strategi, som gäller för alla sjukdomar i nervsystemet, vi Rama in arbetet inom ramen för PWP och erbjuda nya sätt att göra statistiska slutsatser om den kontinuerliga digitala data som co-registrerats under utförandet av sådana kliniska tester med tanke på det diskreta kliniska poängsystemet. Som sådan, arbetet möjliggör klinisk tolkning av de digitala resultat som är mottagliga för användning i kliniska inställningar. Slutligen ger vi rekommendationer för att börja designa nya sätt att visualisera sådana individuella utfall för att bädda in i nya appar för enkel användning i hemmet och kliniska inställningar av patienter, vårdgivare och klinisk personal både.

Protocol

Alla metoder som beskrivs här har godkänts av Rutgers universitets institutionella granskningsnämnd.

1. deltagare och förvärvs system inrättas

1. Inhämta informerat samtycke från deltagarna.
   Obs: deltagarna bör antingen diagnostiseras med Parkinsons sjukdom, eller bör inte diagnostiseras med någon neurologisk sjukdom att fungera som friska kontrolldeltagare. Friska deltagare ska vara kön och ålder matchas mot patient deltagarna. Alla deltagare bör ha rörlighet att kontinuerligt gå i 5 minuter.
2. Mät deltagarens kropp dimension (kroppslängd, fotlängd, arm spann, fotled höjd, höft höjd, höftbredd, knä höjd, skuldra bredd, axelhöjd; Figur 2A) för att senare skapa sin kropps avatar i motion capture-systemet.
   Obs: denna information används i motion capture-systemet för att korrekt registrera positionella data av deltagarens kropp.
3. Konfigurera motion capture-systemet, inklusive de 17 trådlösa rörelse spårnings sensorerna och rörelse spårningsprogram varan.
   1. Placera sensorer på följande kroppsdelar: huvud, bröstbenet, bäckenet, höger axel, höger överarm, höger nedre arm, höger hand, vänster axel, vänster överarm, vänster nedre arm, vänster hand, höger övre ben, höger underbenet, höger fot, vänster övre ben, vänster underbenet, vänster fot (figur 2b). Säkra dessa sensorer med band band för att möjliggöra diskret rörelse.
   2. När alla sensorer är placerade på rätt ställen, kalibrera deltagarens position för att skapa sin avatar.
      Anmärkning: Detaljer om kalibreringsmetod finns i Roetenberg et al.⁹.
4. Ställ in EEG-enhet och EEG-inspelningsprogram.
   1. Placera 31 sensorer över hårbotten och inspelningsenheten på bakhuvudet av deltagaren. Placera kanal sensorer på följande platser: P7, P4, cz, PZ, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, FZ, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (figur 2C).
   2. Anslut den återstående kanal sensorn (oz) till en kontakt för att mäta hjärt signalen genom att placera den anslutna sensorn på deltagarens vänstra sida i magen (figur 2C).
   3. Fäst två referens kanal sensorer bakom deltagarens vänstra öra och sätt sedan in elektrod gelen i sensorerna på EEG-locket med hjälp av en spruta (figur 2C).
   4. När du är klar, börja strömma de elektriska aktiviteterna på inspelningsprogrammet i några minuter tills det stabiliseras.
      Anmärkning: figur 2D visar prov spår från EEG-signalerna som utnyttjas från centralanervsystemet (CNS) och autonoma nervsystemet (ans).
5. Ställ in mikrofonen för att fånga deltagarens röst. Placera mikrofonen framför deltagaren och Anslut den till datorn där Lab Stream Layer (LSL) kommer att köras (se LSL nedan) (figur 2e).

Figur 2: Inrättas för att digitalisera traditionella kliniska tester, samtidigt som man integrerar flera vågformer från diskreta trådlösa bärbara biosensorer. (A) inrättas för rit uppgifter: faktisk patient bär diskreta bärbara sensorer och avatar återges i realtid från kinematik som samlas in. (B) sensor platser för en uppsättning av små och lätta rörelse-tracking sensorer (60 Hz), från vilken rörelsedata är co-registrerade synkront över hela kroppen. C) EEG-karta och referensplats. (D) prov EEG-vågformer från de 31 bly-och hjärt signalerna som utvinns ur oz-ledningen. (E) prov vågform från deltagarens röst under en räkneuppgift. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

6. Ställ in LSL-systemet för att synkronisera strömmar av EEG-, rörelse-och ljudsignaler, tillsammans med tidsstämplar för musklick (figur 3a).
   1. Öppna appen Lab Recorder.
   2. Öppna LSL Apps för mus och in-House byggde Xsens synkronisera app och länka dem till lab Recorder App genom att markera rutorna musknappar och Tracker kinematik i posten från strömmar sektion.
      Mus-appen kommer att användas för att tidsstämpel händelser under experimentet.
   3. Länka EEG, rörelse och ljudströmmar till lab Recorder App genom att markera rutorna Audiocapturewin, LSL-EEG, position i posten från strömmar sektion.
      Obs: LSL-systemet möjliggör en enhetlig samling av mät tidsserier i forsknings experiment som hanterar tidssynkronisering, tillsammans med nätverk och realtidsåtkomst, samt centraliserad insamling, visning och disk inspelning av data. Inom ramen för detta protokoll, LSL systemet synkront strömmar från CNS, perifera nervsystemet (PNS) och ANS, som den person som naturligt utför traditionella kliniska uppgifter.
7. Ställa in inspelning för Penn rörelser, inklusive ritplatta och rörelseanalys programvara (figur 3b).
   1. Placera rit plattan och Tablet PC-pennan framför deltagaren.
   2. Anslut tabletten till datorn från vilken rörelseanalys programvara kommer att spela in.
   3. Placera ett vitt papper på tabletten och säkra med ett band.
      Obs: Förbered i förväg tidningarna för att visa en ruta för att indikera utrymme där deltagaren skulle dra in.
8. Starta inspelningen.
   1. Tryck Record i LSL, motion capture Software, och EEG inspelningsprogram.
   2. I början och slutet av varje uppgift, tidsstämpel med musklick genom att trycka på den tidsstämplar knappen på motion capture programvara.
      ANMÄRKNINGAR: på så sätt kommer tidsstämplar att registreras i både LSL Stream-data och i motion capture-data. Detta kommer att se till att det finns en back-up tidsstämpel, om en av de tidsstämpling funktioner misslyckas under inspelningen.

Figur 3: Signaldigitalisering och synkronisering via en gemensam Central process enhets Lab Stream Layer (LSL) system. (A) LSL systemet synkront tillåta Co-registrering av motion (PNS), EEG (CNS), EKG (ans), röst och tid stämpling genom musklick. (B) digitaliserad tablett-och Penn inspelnings kinematik (position) på pennspetsen, under ritning av uppgifter från standardiserade kognitiva tester. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

2. experimentellt förfarande

1. Utför uppgift 1 – Benson komplex figur kopia (omedelbar)¹⁰ (1 min).
   1. Instruera deltagaren att kopiera Benson figuren på papperet, och att minnas designen eftersom deltagaren kommer att bli ombedd att dra den igen från minnet senare.
      Anmärkning: detta test är utformat för att bedöma deltagarens visuo-constructional och visuella minnesfunktion (figur 4a).
2. Utföra uppgifter 2 och 3-Trail Making test del A (3 min).
   1. Instruera deltagaren att rita en linje mellan cirklar som är numrerade i stigande ordning.
      ANMÄRKNINGAR: det finns två uppgifter i det här avsnittet, där den första (uppgift 2) är att slutföra ett prov test (bestående av 8-nummer) och nästa (uppgift 3) är att slutföra det faktiska testet (bestående av 25 nummer). Detta test var en del av armén individuella test batteri¹¹, och bedömer processorhastighet och verkställande funktion och beror på visuomotor och perceptuell-scanning färdigheter (figur 4b).
3. Utföra uppgifter 4 och 5 — Trail Making test del B (5 min).
   1. Instruera deltagaren att rita en linje mellan cirklar som innehåller antingen siffror eller bokstäver, i stigande ordning, medan alternerande mellan siffror och bokstäver. Sekvensen skulle till exempel vara: A till 1; 1 till B. B till 2; 2 till C.
      ANMÄRKNINGAR: det finns två uppgifter i det här avsnittet, där den första (uppgift 4) är att slutföra ett prov prov (bestående av 4 siffror och 4 bokstäver) och nästa (uppgift 5) är att slutföra det faktiska testet (bestående av 13 siffror och 12 bokstäver). Trail Making test del B liknar Trail gör test del A, men kräver mer kognitiv flexibilitet som deltagaren skiftar från nummer till bokstav uppsättningar. (Figur 4b).
4. Utför uppgift 6 — klock ritning (1 min).
   1. Instruera deltagaren att dra en analog klocka med siffrorna 1 till 12 och ställa in tiden till 10 senaste 11.
      Obs: detta test är en del av MoCA¹² och bedömer deltagarens visuo-constructional färdigheter. (Figur 4c).
5. Utföra uppgift 7-Benson komplex figur kopia (fördröjd)¹⁰ (1 min).
   1. Instruera deltagaren att Rita Benson komplex siffra från minnet på ett tomt papper.
      Obs: detta test bedömer deltagarens visuo-constructional och visuella minnesfunktion. (Figur 4a).
6. Utför uppgifter 8 och 9 – antal span-test (framåt och bakåt)¹³ (10 min).
   1. Instruera deltagaren att upprepa de siffror som försöksledaren läser högt.
   2. För uppgift 8 (framåt), instruera deltagaren att upprepa siffrorna i samma ordning, och för uppgift 9 (bakåt), för att upprepa dem i omvänd ordning. För båda testerna finns det två försök per sekvens längd som sträcker sig från 3 till 9 siffror för framåt, och 2 till 8 siffror för bakåttestet. Fortsätt att testa tills två nummer strängar på samma längd har misslyckats.
      Obs: båda testerna mäter kapaciteten att kortfattat hålla information, men bakåttestet (uppgift 9) mäter också förmågan att manipulera siffrorna och vända sekvensen. Som sådan, i samband med det nuvarande protokollet, denna uppgift mäter ett minne och en kognitiv komponent i förhållande till rösten biorytmer utgång.

Figur 4: mot kliniskt informerade digitala biomarkörer och poängkort: digitalisering av traditionella kliniska tester för att möjliggöra integrering av kliniska kriterier och digitala biofysiska data. Prov spår från standardiserade kognitiva tester. (A) Benson komplex siffra som tillhandahålls till deltagaren att reproducera omedelbart (mitten), eller efter en 10-minuters fördröjning från minnet (höger). (B) Trail en uppgift med nummer som ska anslutas med en linje i en stigande ordning (överst), och Trail B uppgift som innebär alternerande mellan bokstäver och siffror (botten). (C) dra en klocka med instruktioner för att ställa in tiden till 10 senaste 11. För alla exempel spår representerar grå linjer banan för Penn hissar under rit uppgiften, och blå linjer representerar de faktiska Penn ritningarna. För analys undersöker vi båda typerna av banor. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

7. Utför uppgifter 10, 11 och 12 — pekar (10 min).
   1. Placera ett mål framför deltagaren så att det pekar och vidrör.
   2. För uppgift 10 (kontroll), instruera deltagaren att peka på målet 40 gånger på ett själv tempo sätt med den dominerande handen.
   3. För uppgift 11 (metronom), instruera deltagaren att peka på målet 40 gånger på ett själv tempo sätt, medan ställa metronomen Beat på 35 BPM i bakgrunden, men inte instruera något om metronomen Beat.
   4. För uppgift 12 (tempo pekar), instruera deltagaren att peka på målet 40 gånger i takt efter metronomen Beat inställd på 35 BPM.
      Anmärkning: pekfunktionen gör det möjligt att separera deltagarens rörelse genom avsiktlig (framåtrörelse, från den tidpunkt då handen vilar tills handen når målet) och spontan (bakåt rörelse, från den tidpunkt då handen vidrör målet tills handen återgår till sitt viloläge) och analyserar därmed de biofysiska signalerna när deltagaren utövar frivillig kontroll (avsiktlig rörelse) och när deltagaren utövar liten kontroll (spontan rörelse) (figur 5a ). Genom att införa metronombeats och kräva att deltagaren ska jämna till det som pekar mot metronomslaget, kan man jämföra de biofysiska signalerna när deltagaren rör sig i egen takt, och när deltagaren aktivt kontrollerar rörelse takten till en extern takt.
8. Utför uppgifter 13, 14 och 15 – promenader (25 min).
   1. Instruera deltagaren att gå naturligt i 5 minuter under tre olika förhållanden.
   2. För uppgift 13 (kontroll), instruera deltagaren att gå naturligt runt i rummet.
   3. För uppgift 14 (metronomen), instruera deltagaren att gå naturligt runt i rummet medan ställa metronomen att slå i bakgrunden för 12 BPM.
   4. För uppgift 15 (tempo andning), instruera deltagaren att gå naturligt runt i rummet medan han/hon steg andningsfrekvensen till metronomen Beat inställd på 12 BPM.
      Obs: genom att införa metronomslagen kan jämförelser göras av de biofysiska signalerna medan deltagaren använder hela kroppen för att röra sig och andas i egen takt, och när deltagaren aktivt kontrollerar andnings takten (som vanligtvis sker automatiskt) när hela kroppen flyttas (Figur 5b).

Figur 5: tredimensionell (3D) banor och deras hastighet-amplitud tidsserie utgång under frivilliga rörelser av överkroppen. Mål-riktade pekar beteende till sond viljande kontroll med hjälp av en version av kinetisk tremor uppgift i rörelsen sjukdom Society-Unified Parkinsons sjukdom rating skala (MDS-UPDRS). (A) deltagare och avatar i sittande ställning utför överkroppen, målinriktat pekar uppgift (överst); 3D-positionella banor av framåt (till målet) och bakåt (till viloläge) rörelse (nederst till vänster); och motsvarande linjära hastighetsprofiler som visar tidsserierna för fluktuationer i hastighetsamplitud (m/s) och intervalltimings (MS), härledda från det linjära hastighets vektor flödet (nederst till höger). (B) deltagare och avatar i Walking uppgiften (överst); 3D-positionella banor av olika kroppsdelar (nederst till vänster) och motsvarande hastighetsprofiler (nederst till höger). Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

9. Utför uppgifter 16 och 17 – Face video (10 min).
   1. Instruera deltagaren att sitta bekvämt och ställa in en kamera framför deltagaren.
   2. För uppgift 16 (kontroll), instruera deltagaren att stirra på ett utrymme utan några stimuli i 5 minuter.
   3. För uppgift 17 (Smile), instruera deltagaren att titta på en rolig video i 5 minuter.
      Obs: den inställda tar cirka 30 minuter, och hela protokollet tar cirka 60 minuter, och ytterligare 10 minuter för PWP.

Representative Results

Ränte parametrar

Det finns många rörelse parametrar som vi kan extrahera från banor av biofysiska digitala signaler som genereras av personens nervsystem. Här fokuserar vi på elektroencefalogram EEG-vågformer (representativa för centralanervsystemet, CNS-utgång), kroppsliga rörelser (representativa för de perifera nervsystemen, PNS-produktionen) och hjärt signalerna (representativa för den autonoma nervsystemet, ANS output).

För CNS-och ANS-relaterade signaler, använder vi fluktuationer i Peak amplitud av EEG och EKG-vågformer (μV) omvandlas till unitless (standardiserade) mikro-rörelse spikar (MMS) (se nedan). För de PNS-relaterade signalerna använder vi de banor i mitten av massan (COM) och deras hastighetsprofiler tidsserier (m/s), för att härleda motsvarande unitless MMS. När vi samlar in MMS, kan vi integrera dem i en viktad oriktad graf, baserat på en uppsättning av Pairwise signal Analytics över sensorer och nivåer av nervsystem funktion. Det här steget gör det möjligt för oss att använda Nätverksanslutnings analyser på de kombinerade signalerna. Vi producerar sedan interpretable diagram^14,15 skildrar förändringar i själv framväxande nätverkstopologin. I synnerhet, när vi jämför dessa grafer över de tre pekar och/eller promenader uppgifter, kan vi konstatera hur de biofysiska signalerna reagerar på en yttre rytm på ett passivt sätt (dvs, när metronomen slår spontant stiga tåg biorytm) och i en aktivt sätt (dvs. när deltagaren medvetet försöker att jämna den hand som pekar eller gång rörelserna till metronomslaget). Vi kan också studera mönster av information överföring över nätverksnoder som representerar CNS, PNS och ANS nivåer av funktion.

Stokastiska analyser av MMS från multifunktionella skikt av biofysiska signaler

De biofysiska signalerna utnyttjas från det bärbara nätet av sensorer över hela kroppen, ger upphov till tidsserier av toppar och dalar, som varierar i amplitud och timing. MMS av dessa biofysiska signaler¹⁶ är fluktuationer i amplitud och timing av topparna, varvid amplituderna normaliseras till ett unitless värde som sträcker sig i den verkliga [0,1] intervall, vilket möjliggör integration och jämförelse mellan signaler från olika funktionella skikt av nervsystemet: CNS, PNS och ANS. Dessa disparata lager av funktionalitet kräver olika nivåer av Neuromotoriska kontroll och besitter olika amplitud varierar mellan individer. De har också olika mellan-Peak-intervall timings. Medan MMS-normaliseringen bevarar tidpunkten för de ursprungliga topparna, fångar den också variationerna i amplituden. En sådan normalisering erhålls genom att dividera varje lokal toppamplitud med summan av toppamplituden och medelvärdet av de signaler som samplas inom de två angränsande lokala minima som omger toppen:

Dessa kontinuerliga toppar i [0,1] Real Numbers intervall bevara information om timing och amplitud svängningar, samtidigt som vi kan behandla tidsserierna som en slumpmässig process. Vi antar sedan en gamma process under allmänna kriterier i Poisson slumpmässiga processer, som ofta används inom beräkningsvetenskap neurovetenskap för att analysera binära spikar.

Dessa analysmetoder har förklarats på annat håll i detalj^3,14,17,18 och se figur 6 för förklaring av analyspipeline och föreslagen visualisering för att underlätta kliniska Tolkning. Här använder vi gamma parameter planet som spänner över form-och skal parametrarna för de Gamma-PDF-filer som vi empiriskt uppskattar från MMS-vågformerna. Vi Rita också punkterna i motsvarande gamma stunder på en fyrdimensionell graf, varvid medelvärdet, varians och skevhet span tre av dimensionerna och toppighet representeras i storleken av markören som vi använder för att beteckna personens stokastiska Signaturer.

För varje uppgift samlas de maximala MMS-data som härleds från den biofysiska tidsserien och monteras på en gamma-PDF med maximal sannolikhet uppskattning (MLE) med 95% konfidensintervall för varje gamma-parameter: formen som betecknar distributionsformen och skala som betecknar spridningen (brus/signal förhållande). Som sådan, vi uppskattar med högt förtroende, den bästa kontinuerliga familjen av PDF-filer som fångar biorytmer fluktuationer i personens nervsystem över olika nivåer av funktionalitet som dessa uppgifter kräver. Dessa funktionella lager spänner från hög nivå abstrakta kognitiva färdigheter och minne förmågor, till frivilliga Neuromotoriska kontroll och spontana följd rörelser som härrör från de mål-riktade uppgifter. Vi undersöker också automatiska rörelser och systemets kapacitet för fysiskt övningsprovet med metronomens slag per minut.

Figur 6: statistisk analytisk pipeline för utveckling av dynamiska digitala biomarkörer och applikationer till framtida applikationsutveckling (app). (A) Center of Mass (com) 3D positions bana medan personen går runt. B) hastighetsvariationer hos com med toppar i amplitud markerade med en röd prick. (C) standardiserade MMS från FLUKTUATIONERNA i com-Speed toppar (röda prickar) i [0,1] Real värdes intervall. D) frekvens histogram för MMS-topparna (röda prickar i MMS). (E) sannolikhets funktioner (PDF) montering frekvens histogrammet utvecklas i tid från minnet mindre, mest slumpmässiga, exponentiell fördelning (röd) till någon övergångs sned fördelning (blå), till Gaussian (prediktiv) med låg dispersion (mål, grön cirkel). Denna idealiska fördelning (grön) visas i unga idrottare och sätter målet för prediktiva, hög signal-brus förhållande fall. (F) maximal sannolikhet uppskattning (MLE) används för att passa den bästa PDF (med 95% förtroende) till empiriska data. Resulterande parametervärden lokalisera på gamma parametern plan de föränderliga stokastiska signaturer (gamma process) från COM hastighet variationer: "Logga form" representerar formen på fördelningen från exponentiellt till skev till symmetriska (ideal Gaussian); "log Scale" är brus-to-signal ratio (dispersion) vilket innebär den typ av kinestetiska feedback hjärnan (mest troligt) blir^22,23. Färger representerar stokastiska tillstånd som de dynamiskt utvecklas med tiden. (G) sannolikhets avstånd (Wasserstein metrisk avstånd⁷) från det ideala målet med låg brus-till-signal-förhållande (låg spridning) och hög förutsägbarhet (symmetrisk fördelning) som finns i neurotypicals; bort från dålig feedback (Random brus) finns i mer avancerade PD, deafferterade patienter^24,25,26,27, schizofreni²⁸ och Autistiska individer^{3 , 18 , 22 , 29}. (H) förenklad visualisering för att representera dessa stokastiska stater som utvecklas i tid är baserad på Power Law förhållandet mellan form och skala parametrar. Sådana visuella objekt för framtida apputveckling kan ge realtid, lätt att förstå, klinisk återkoppling till PWP och sjukvårds teamet för att förbättra precisionen vid bedömning och behandlingsplanering. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Resultat från olika data typer

I denna uppsats granskade vi tre PWP och tre friska deltagarnas data med demografin som visas i tabell 1. De tre PWP valdes från 10 PWP vi registreras, att representera ett fall med mild PD (Unified Parkinsons sjukdom rating skala [UPDRS] Poäng 16), en måttlig fall (UPDRS Poäng 25), och ett allvarligt fall (UPDRS Poäng 44). Två friska deltagare valdes från 15 friska individer som vi spelade in, eftersom de närmast matchade PWP i ålder och kön; en frisk deltagare valdes från den yngre åldersgruppen för att representera en ideal hälsosam referens för jämförelse.

Deltagare	Sjukdom	Sex	Ålder	UPDRSa
1	PWP	F	64	44
2	PWP	M	65	25
3	PWP	M	64	16
4	Ingen	M	26	n/a
5	Ingen	F	65	n/a
6	Ingen	M	67	n/a
en en Högsta poäng 108.

Tabell 1: deltagarnas demografi.

I den kognitiva och minnestest (penna rörelse), de positionella banor av pennan rörelser spelades in, och den linjära hastigheten extraherades för att härleda tidsserien av hastigheten amplitud. Sedan var MMS från fluktuationer i hastighets amplitud härledda för varje ritning uppgift. Patienterna grupperades enligt rörelsestörningar Society − UPDRS (MDS-UPDRS) median rankas poäng, med högsta PD svårighetsgrad anges av de högst rankade poängen över medianvärdet av kohorten. Tre representativa deltagare från varje kluster som median rankningen av poängen bestäms används för att visa resultaten i förhållande till tre representativa kontroller. En kontroll är ung (26-årig hane) som representerar ett idealtillstånd av Neuromotoriska kontroll under ungdom. De andra två är hälsosamt åldrande kontroller; 1 65-årig hona och 1 67-årig hane. Figur 7 skildrar com: s banor och figur 8 visar motsvarande gamma processer från MMS som härleds från dess hastighetsprofiler för banan.

Figur 7: Provet banor av com sammanfatta banor av 17 organ platser under utförandet av utvalda kognitiva ritningstester med faktiska digitaliserade spår. Prov prestanda under Benson komplex siffra (uppgifter 1 och 7) och Trail göra tester (uppgifter 2 − 5). A) Benson-komplex siffra som används i detta protokoll. B) spår prov med siffror och bokstäver där syftet är att ansluta dem i en föreskriven ordning genom att dra en linje längs en ordnad Stig (uppgift 4 – led B). (C) prov penna spår av Benson komplex siffra och com 3D bana från 65-årig kvinnlig kontroll (blå) och PWP med MDS-UPDRS poäng av 44 (röd). Vänster sida visar resultaten när deltagaren omedelbart kopierade siffran (uppgift 1), och höger sida är när deltagaren påminde siffran efter 10 minuters fördröjning (uppgift 7). I båda fallen är kontinuerlig ritning tillsammans med penna hissar fångas för att Visa variationer från tvekan, etc.Dprestanda för kontroll kontra PWP i leden a (uppgift 3) och Trail B (uppgift 5) uppgifter. Lägg märke till ändringarna i COM-banor och faktiska ritningar. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 8 visar resultaten från den bästa MLE monterade gamma-PDF med 95% förtroende för friska deltagare och patient deltagare. I varje ritning uppgift, patienterna stratifierade bortsett från kontrollerna. Vidare stratifierade de inom sin grupp och differentieras enligt MDS-UPDRS median-rankade poäng. Varje patient representeras som ögonblicken i den empiriskt uppskattade PDF-filen på de översta panelerna, medan de nedre panelerna skildrar PDF-kurvor för varje deltagare. Över paneler, läsaren kan uppskatta familjen av PDF-filer som sträckte sig över varje person över uppgifterna. Kontrasterar detta tillvägagångssätt med en-storlek-passar alla (antagna) parametriska modeller. Figur 8D visar den kontinuerliga ritningen av klock figuren (uppgift 6) som fångas upp av pennspetsen (inklusive Penn hissar).

Figur 8: mikrorörelsespikar (MMS) stratifiera kohorterna och bygga tolkningsbara personliga dynamiska digitala biomarkörer för kognitiva uppgifter. De ögonblick-för-ögonblick fluktuationer (unitless MMS) som härrör från 3D-banor i COM under kognitiv testning unikt lokalisera varje deltagare längs en stokastisk karta. COM sammanfattar 17 position-banor över hela kroppen Co-registrera rörelser medan personen utför kognitiva uppgifter och ritar på en digital tablett. (A) gamma ögonblicken beräknades empiriskt under Trail B-provet (uppgift 5) som sammanbinder bokstäver och siffror (genomsnittlig x-axel; standardavvikelse y-axel; skevhet z-axel och toppighet markörstorlek) från Max-sannolikhet uppskattning med 95% förtroende på den övre panelen. Varje markör representerar personens unika plats i sannolikhets rymden. Varje punkt betecknar en unik skiljaktig PDF visas på bottenpanelen, vilket stratifierar UPDRS median rankas poäng av PWP (Legend). (B) uppgiften att kopiera den komplexa Benson-figuren (uppgift 1). (C) klock ritning uppgift (uppgift 6). (D) faktiska klock ritningar tagna av den digitaliserade pennan som visar det kontinuerliga spåret (inklusive Penn lyft). Alla kinematik från pennan och hela kroppen i rörelse är synkront registrerade med EEG-EKG (visas inte) för att empiriskt härleda flera lager (kognitiva, frivilliga, spontana, automatiska, autonoma) stokastiska signaturer. Detta personliga förhållningssätt (gamma process) kontrasterar mot "One-size-fits-all-modell" som förutsätter en teoretisk PDF, och genom stora medelvärden, jämnar ut som "buller" viktiga svängningar i amplitud och timing av vågformer. Mikro-rörelsen spikar (MMS) och gamma process strategi stratifiera kohorterna och bygga tolkningsbara personliga digitala biomarkörer för kognitiva uppgifter. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Härnäst presenterar vi resultat från kroppsliga rörelser (frivilliga pekar kontra automatisk gång). Rit rörelserna kräver inte samma nivå av mål-direkthet som uppgiften att peka på ett mål (dvs. uppgifter 10 − 12). För att kunna bedöma nivåerna av viljande kontroll använder vi härnäst uppgiften att peka på ett rumsligt mål. Som tidigare använder vi de banor från COM som sammanfattar de kinematiska rörelserna på 17 givar positioner (figur 9). Vi tar först Speed amplitud tidsserier och sedan härledda MMS från ögonblick-för-ögonblick fluktuationer i amplitud. Vänster panel i figur 10 visar resultat från stokastiska analyser under pekande uppgiften Vidbaslinjen (uppgift 10). Mittenpanelen i figur 10 visar resultaten från pekar uppgiften när en metronom är inställd på 35 BPM, utan att instruera deltagaren om dess närvaro (uppgift 11). Högra panelen i figur 10 visar resultaten från fallet när deltagarna instrueras att jämna sina pekar rörelser till Metronome rytm (uppgift 12).

Figur 9: de tre-dimensionella banor som finns i com under de pekande uppgifterna i tre olika sammanhang, regelbunden pekar på att ta en baslinjemätning (uppgift 10), pekar medan en metronomen slår i bakgrunden vid 35 BPM utan att varna deltagaren om närvaron av metronomen (uppgift 11), och pekar i närvaro av samma metronomen Beat men efter att instruera deltagaren att jämna ut rörelserna till metronomen rytm (uppgift 12). A) kontroll deltagarens prestation. (B) prestanda hos PWP i gruppen med lägst allvarlighetsgrad enligt median rangordningen för poängen MDS-UPDRS för hela kohorten. (C) PWP i mitten av svårighetsgrad-Range gruppen. D) PWP i gruppen med högst allvarlighetsgrad. Observera nedbrytningen av COM-banan med ökningen av poängen MDS-UPDRS. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Resultaten från gamma processen visas i figur 10 , varvid det är möjligt att särskilja varje PWP-undertyp och spåra förändringen i stokastiska signaturer från kontext till kontext.

Pekande uppgiften avslöjade känsligheten för dessa analyser i kontextuella situationer. För samma pekande uppgift, framkallade ändringar i metronomvillkoret olika stokastiska signaturer mellan villkor. Särskilt, vi kan observera förändringen i COM-biorytm när de spontant (utan instruktioner) entränad med metronomen slå mot villkoret där deltagaren instruerades att medvetet tempo pekande rörelser till metronomen s Slå. Denna uppgift visade att nivåerna för frivillig kontroll Vidbaslinjen för övre kroppsrörelser skiljer sig åt mellan PWP enligt olika MSD-UPDRS-poäng. Mer specifikt, desto lägre poäng, desto lägre brussignal förhållande (skala parametervärdet) på gamma parameter planet är (figur 10a), och mer symmetriska PDF-form värde är. Denna ordnade relation mellan median-rankade UPDRS betyg och digitala data ändrades med närvaron av metronomen och ytterligare differentieras mellan spontana (oinstruerade) och avsiktlig (instruerade) pekar villkor.

Figur 10: dynamisk Digital bedömning av tre specifika pekfunktioner. Gamma process utdata från MMS som härleds från variationerna i com Speed tidsserie skiljer inom och mellan PWP och kontroller grupper under tre pekar uppgifter (uppgifter 10−12). (A) gamma parameter planet visar skillnaderna mellan PWP och kontroller. Bför varje pekande tillstånd, de Gamma stunder som empiriskt uppskattas från gamma processen, skilja mellan PWP och kontroller. och inom varje grupp, den stokastiska signaturer stratifiera deltagarna i olika punkter. Varje aktivitets kontext ändrar platsen för punkten på kartan. (C) familjen av PDF-filer särskiljer också varje deltagare, varje grupp och avslöjar den statistiska differentieringen mellan olika uppgifts kontexter för målinriktat pekar. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Vi frågade då om dessa influenser av de olika förhållandena på frivillig pekar beteende skulle utsträckas till automatisk gång rörelser. För detta ändamål har vi utfört samma protokoll som ovan, dvs med hjälp av metronomen, medan deltagaren gick i rummet. Den Metronome s Beat var inställd i detta fall till 12 BPM. Figur 11 visar de com-banor för kontrollerna och PWP median-rangordnas av den MDS-UPDRS poäng. Resultaten från den stokastiska analysen av vandrings uppgiften avbildas i figur 12.

Figur 11: dynamisk Digital bedömning av tre specifika vandrings uppgifter. Walking uppgift att fastställa brus-to-signal förhållandet mellan fluktuationer i hastighet amplitud, som härrör från 3D banor i com från 17 platser i hela kroppen. (A) 3D-banor i com i kontroll deltagaren, medan personen steg fram och tillbaka under naturlig gång (uppgift 13). gång i närvaro av en metronomen utan instruktion, för att mäta spontan övningsprovet till metronomen Beats (uppgift 14); och promenader medan medvetet pacing andningsfrekvensen till Metronome s beats, enligt instruktionerna (uppgift 15). (B) PWP med lägre rankade UPDRS poäng. (C) PWP med högre UPDRS Poäng försämrar 3D-com-banan. (D) PWP med högst rankade UPDRS Poäng visar mycket oroad com Trajectories. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 12: kapacitet för spontana och instruerade fysiska övningsprovet undergång. MDS-UPDRS-informerade Digital biomarkör för Walking uppgift. (A) stratifiering av PWP under naturlig gång i linje med median-rankade poäng. (B) metronomen spontant skiftar stokastiska signaturer. (C) instruerade tempo gå till Metronome ' s Beat igen förändringar signaturer. (D-F) Gamma log-log parameter planet lokaliserar grupper längs olika PDF-filer former och skala (brus-till-signal-förhållande) med bullrigare och mer slumpmässiga variationer i PWP. (G-I) Empiriskt uppskattade PDF-filer representerade i paneler D-F ovan spänner över en familj som skiftar med kontext på ett sätt som är unikt för varje person. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Eftersom alla kognitiva och minnes uppgifter kan utföras medan datorns webbkamera registrerar ansiktet, är det möjligt att använda OpenPose, en öppen källkod maskininlärning programvara som är öppet tillgänglig för forskare³⁵, och extrahera ansiktsinformation, som kan användas för att härleda information relaterad till sentiment eller känslomässigt innehåll. Ofta i PD ansiktsuttryck minskar eftersom dopamin utarmning kan så småningom resultera i låg muskeltonus. Här gamma processen kan också användas för att fastställa områden i ansiktet som är mest aktiva under en given uppgift, eller att söka känslomässigt innehåll genom att fastställa område-övergångar över känslor. Figur 13 visar ett exempel på sådana analyser med hjälp av video från en deltagares ansikte underaktiviteterna 16 och 17. De 70 poäng som används för att fånga mikro-rörelser i ansiktet är placerade i korrespondens med de kända trigeminala nerver områden v1 (29), v2 (14), v3 (27)⁸ (figur 13a) för att bedöma, till exempel, i detta fall, vilket område ändras maximally när övergår från ett neutralt ansikte till ett leende. Denna typ av analys kan systematiskt användas för att söka andra icke-motoriska aspekter av PD, inklusive depression och social kommunikation i allmänhet.

För att kompensera för osäker Kamerazoom, naturliga mänskliga rörelser, och faktiska ansikte storlek, normaliserar vi ansiktet på följande sätt: förutsatt att kameran är stillastående, vi mappa varje ansikte till en "enhet ansikte" med x̄ ', ȳ ' = 0 och enhets avvikelse. För varje bildruta i videon normaliserar vi varje punkt x ' = x-x̄, y ' = y-ȳ, och skala varje koordinat genom variansen för den övergripande masken för den givna ramen, för att uppnå enhets avvikelse för varje mask. Vi behandlar sedan varje punkt i tidsserien av ansikten som avvikelser från den tidigare masken, som vi antar att ansiktet inte plastiskt deformera under inspelningen. Resultatet är en 70-kanals timeseries av positionskoordinater (figur 13b). Variationerna i hastighets amplitud som extraheras från positions-och hastighets flödena som ger upphov till dessa tidsserier konverteras till MMS och matas in i gamma processen, vilket avslöjar PDF-filer och deras Skift med känslomässiga övergångar (figur 13C). Till exempel, övergår från ett neutralt uttryck till ett leende verkar omärklig i figur 13b, men de stokastiska Skift avslöjar zonen v2 som den känsligaste, maximally ändra PDF.

Figur 13: sentiment analyser från video data tagna med OpenPose. (A) ansiktsområden enligt trigeminusnerven, som bär allmänna somatiska afferenta fibrer (GSA). Dessa fibrer innerverar huden i ansiktet via oftalmologiska (v1), maxillary (v2) och mandibular (v3) divisioner som används här för att studera övergångarna över ansiktsuttryck (neutral vs leende). (B) med några minuters video fångas med kommersiellt tillgängliga videokameror, är det möjligt att extrahera ansiktsinformation med openpose och göra 70 punkter över ansiktet enligt v1, v2, v3 områden (färgkoder som i panel a). MMS från dessa tidsserier matas sedan in i en gamma process och gamma parametrarna för skala och form empiriskt uppskattas för varje villkor. (C) analyserna avslöjar området v2 är i detta fall maximally påverkas av övergår från neutral till leende, för just denna person, som förändringen i PDF är den största. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 14: integrera digitala biofysiska signaler från flera skikt i nervsystemet med hjälp av viktade un-riktade grafer och informations teoretiska metoder. Nätverksanslutning av par-Wise ömsesidig information mellan alla EEG, rörelse (magnetometer), och EKG-signaler. A) representativ sund deltagares anslutningsåtgärd under de tre gång aktiviteterna-uppgift 13 kontroll (vänster), uppgift 14 spontan metronomen placering (mitten), och uppgift 15 instruerade tempo andning (höger). Varje nod representerar en enda sensorns signal; färgen på linjen representerar nivån av MI, där ljusare färg indikerar högre anslutning; nodfärgen representerar den genomsnittliga MI för sensorns signal med alla andra sensorer. Färgskalan är inställd på att vara densamma för alla aktiviteter och alla deltagare och är godtyckligt inställd på att ha den ljusaste färgen för det maximala MI-värdet för alla aktiviteter och deltagare, och att ha den mörkaste färgen för minsta MI-värde över alla aktiviteter och deltagare s. den friska deltagarens anslutning visar den starkaste anslutningen över hjärnan och kroppsnoderna. (B) PWP med UPDRS 16 Anslutningsmått, med samma schematiska layout som i panel A, visar mindre densitet i sin anslutning än den friska deltagarens nätverk. (C) PWP med UPDRS 44 Anslutningsmått, med samma schematiska layout som i panel A, visar glesaste anslutnings mönstret över hjärnan och kroppen. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.

Vi kontrollera nästa mängden information som överförs av dessa biorytmer. För detta ändamål använder vi den information teoretiska metoden som utvecklats av Shannon¹⁹, med hjälp av ömsesidig information (mi) mellan varje par av sensorernas signaler (dvs. EEG-sensor, rörelsesensor, EKG-sensor). För detta ändamål fick vi MMS-amplituder från varje vågform typ.

MI mellan två sensorer bedömer graden av osäkerhet minskas i en sensorns signal genom att införa information om den andra sensorns signal; När MI är hög, detta innebär att de två signalerna är mycket anslutna, och när den är låg, detta innebär att de två signalerna är mestadels oberoende. Specifikt beräknas MI som:

var är det normaliserade histogramvärdet för fördelningen av värden för signal x, och är det normaliserade histogramvärdet för den gemensamma fördelningen av värden för signal x och Y. Provtagningsplatserna var inställda på att öka i 0,05, från 0,5 till det maximala amplitudvärdet. Detaljer om härledning av denna formel finns i många litteratur om informationsteori med tillämpning på kliniska analyser^20,21.

Sammantaget uppvisade den friska deltagaren ett mer sammankopplat nätverk under de tre gång aktiviteterna, medan patient deltagarna hade en sparserkoppling, vilket visas i figur 13. Inte bara överföring av information över nätverket, varigenom ömsesidig information härrörde från självgående biorytmeter, är mycket lägre i PWP; ännu viktigare, det finns grundläggande skillnader i mönster av MI överföring mellan villkor, som varierar från patient till patient. Här kan vi ytterligare använda anslutningsstatistik från nätverks analyser för att sammanfatta topologiska funktioner i dessa föränderliga nätverk och som sådan, tillhandahålla ytterligare index av fysisk övnings kapacitet, vilket återspeglar såväl kommunikations nivåerna mellan hjärna, kropp och hjärta när fysisk övningsprovet i samband med metronomen inträffar kontra när det inte.

Discussion

Detta arbete introducerar ett nytt protokoll som möjliggör integrering av traditionella kliniska tester med digitala data från biofysiska signaler som matas ut av nervsystemet när personen utför sådana tester. Vi introducerar användningen av SPIBA och MMS som en sammanhållande plattform för att kombinera olika typer av data, till exempel diskreta Poäng från Penn-och-papper observationsmetoder och kontinuerliga digitala data från biofysiska sensorer. Metoderna illustreras med hjälp av en kohort av PWP och ålder-och sexmatchade kontroller, med en extra ung kontroll som den idealiska hälsosamma referensen för jämförelse. Vi visar att traditionella kliniska tester (t. ex. de som kan vara en del av MoCA och MDS-UPDRS) kan användas för att median rangordna kohorten och automatiskt extrahera, från den inneboende variationen i gruppens resultat, information som stratifierar data i den digitala enligt kliniskt definierade nivåer av svårighetsgrad. Sådana nivåer överensstämmer väl med nivåer av kliniska MDS-UPDRS och Cognitive/minne test prestanda. På ett annat lager av genomförandet sedan, undersöker vi biorytmer av nervsystemet utnyttjas från CNS, PNS och ANS skikt, vilket kännetecknar olika nivåer av autonomi och kontroll. Vi tillhandahåller exempeldata och stokastiska signaturer som härrör från sådana data, granskas genom optiken i de kliniska kriterierna. Enligt detta tillvägagångssätt kan vi differentiera patienterna från friska kontroller; och genom digitala biorytmeter, differentiera inom PWP, på deras kliniskt definierade nivåer av svårighetsgrad.

Genom att anpassa de biofysiska digitala data med de kliniska kriterierna på detta sätt, ger vi en tolkningsbar uppsättning kriterier som kan mer dynamiskt spåra individualiserade förändringar i utfall. Vi myntar dessa nya resultatåtgärder dynamiska digitala biomarkörer, eftersom de är baserade på digitala data, men de ger tolkningsbara resultat enligt väletablerade och validerade kliniska kriterier. De är härledda från tidsserien av nervsystemet processer, och de fångar den dynamiska karaktären av sådana. I synnerhet kan vi använda både motoriska och icke-motoriska kriterier. Som sådan kan vi börja kvantifiera icke-motoriska aspekter av PD som nu är kända för att föregå försämringen av motoriska symtom som konventionellt har definierat sjukdomen hittills. Till exempel, ansikts analyser som de som presenteras här kan användas för att undersöka spontana ansikts mikro-gester under REM-sömn för att bygga en repertoar av dem som kan förutse försämringen av motoriska aktiviteter. Likaså, vi kunde använda dessa metoder för att undersöka nivåer av smärta under dagliga aktiviteter och bedöma deras potential korrelerar med aktiviteter under REM-sömntid. Detta är viktigt, eftersom både REM-sömn och smärta dysreglering är kända för att föregå motoriska problem senare definiera svårighetsgraden av PD^5,6,7. Med hjälp av vår digitalisering av de olika traditionella kliniska uppgifter, andra icke-motoriska aktiviteter inbäddade i de kliniska uppgifter som används för att söka kognitiva och minne förmågor kännetecknades här, och index för sådana aktiviteter mappas till motoriska symtom. Dessa metoder är mottagliga för anslutning av grundforskning och klinisk praxis vid Parkinsons sjukdom. De kan också utvidgas till andra sjukdomar i nervsystemet.

Förutom motoreffekt från ansiktet, under REM-sömn, kan vi undersöka ansikts gester under naturliga sociala situationer inom ramen för själv avkänning eller kinestetiska bekräfta för att mäta nivåerna av åter feedback hjärnan hos patienten mest sannolikt blir. Här, trots de mycket subtila skillnaderna i mikro-gester över ansiktet områden som motsvarar trigeminala afferenta regioner v1, v2, v3, var det möjligt att lokalisera i den representativa deltagaren, vilken region i ansiktet skiftade maximally den Stokastiska signaturer när de övergår mellan neutrala och naturligt leende stater. Detta tyder på att använda SPIBA och MMS, kommer vi att kunna utvärdera andra icke-motoriska (sensoriska) aspekter av PD relaterade till svårigheter med sensorisk input från kinesthetic-touch-kanaler. Dessa har visat sig vara problematiska i PD, även under tidiga stadier av sjukdomen²⁴. Eftersom sensorisk och motor går hand i hand, kan denna information hjälpa oss att förutse mer uppenbara motor frågor ytbeläggning senare i utvecklingen av denna sjukdom^1,7. Vi ståndpunkten att dessa kinestetiska kanaler längs trigeminala områden i ansiktet kan också hjälpa oss att separera olika typer av smärta dysreglering, inklusive de som rör sömn förändringar^5,6.

De nuvarande metoderna ger ett nytt sätt att undersöka de biofysiska signaler som erhålls från de centrala, perifera och autonoma nervsystemen parallellt, under olika förhållanden som kräver olika kognitiva färdigheter och olika nivåer av autonomi och Neuromotoriska kontroll. Med hjälp av SPIBA-ramverket, där stokastiska analyser och parvis nätverks analyser tillämpas på standardiserade MMS-data, är det också möjligt att objektivt karakterisera kognitiva aktiviteter. De femton uppgifter som användes i detta experiment kräver olika typer av kognitiva färdigheter (t. ex. visuo-konstruktionskunnande, visuellt minne, perceptuell skannings förmåga) och olika nivåer av kognitiv kontroll (t. ex. medvetet tempo pekande hastighet, tempo andningsfrekvensen enligt instruktionerna). Av den anledningen, den stokasticitet och konnektivitet mönster av CNS-PNS-ANS information överföring av biofysiska signaler uppvisade under dessa uppgifter, kan användas för att karakterisera olika nivåer av kognitiva belastningar och deras inverkan på motoreffekten.

Samtidigt som vi understryker fördelarna med våra nya analytiska metoder och protokoll, påpekar vi också varningar och praktiska begränsningar som bör övervägas när vi antar vår inspelnings plattform för synkron datainsamling. Detta beror på att i denna uppsättning, det finns flera inspelningsprogram typer streaming på en enda dator för synkronisering ändamål, vilket kräver datorkraft av datorn för att vara hög, annars kan man drabbas av dataförlust, dator frysning och/eller överskott Buller. I den nuvarande designen kördes två strömmande program (EEG och motion capture) och LSL på en enda dator. Som sådan, vi var tvungen att vara uppmärksam på bearbetning överbelastning och möjlig frysning av datorn. Detta var en av anledningarna till att vi använde en av EEG-kanaler för att extrahera EKG-signaler. Datorer med högre minneskapacitet och snabbare processorer kan hantera ett separat EKG-program samtidigt som det strömmar med EEG-och sensor rutnätet av kinematik. Dessa frågor är praktiska till sin natur och oberoende av de analytiska metoder (SPIBA) och standarddatatyper (MMS) som vi erbjuder. Men vi anser att det är viktigt att uppmärksamma slutanvändaren på behovet av att bedöma beräkningskraft innan man utformar protokollet för data samregistrering från flera strömmar.

En annan varning vi påpekar är att de 15 uppgifter som illustreras i protokollet är en delmängd av vad som kan användas för att utveckla dynamiska digitala biomarkörer. Vid tillämpningen av detta dokument, vi begränsade till några uppgifter på grund av utrymmesbegränsningar, och valde de som involverade olika nivåer av kontroll och kroppslig rörelse, och faktiskt vi kan lägga till andra uppgifter som inte ingår i detta dokument. Vårt mål är att härleda en mindre delmängd av uppgifter som skulle kräva mindre tid och ansträngning. I själva verket, från vårt labb, pekar uppgifter (uppgifter 10 − 12) är en uppsättning uppgifter som vi fann vara ett effektivt och effektivt sätt att karakterisera stokastiska signaturer av biorytmer varierade genom olika nivåer av frivillig kontroll och neurologiska sjukdomar, inklusive PD ^{24 , 30}.

De representativa resultaten som visas i denna studie är en liten delmängd av vad som kan göras med MMS-datauppsättningar som härrör från biosensorer vågformer och kameror rörelse bildtext, med hjälp av SPIBA metoder. I illustrativt syfte undersökte vi MMS i amplitud och fokuserade på fluktuationer i den linjära hastighetamplituden som härrör från personens COM. COM är en sammanfattande signal från alla 17 organ sensorer rutnät som vi Co-registrerade. Vi kan dock utvidga analyserna till andra rotations parametrar, och till andra kinetiska variabler (t. ex. styrkor och tryck) som genererar tidsserier av fluktuerande parametrar (t. ex. som vi gjorde med ansiktsdata.) På grund av utrymmesbegränsningen illustrerade vi bara analysen av EEG-data baserat på dess information om hårbottens amplitud, men vi kan även tillämpa dessa analyser på data som härleds från käll utrymmet³¹. För alla typer av data, vi kan också undersöka stokasticitet gånger mellan toppar (i stället för maximal amplitud), som också genererar tidsserier. Andra tidsserier av parametrar kan härledas från sådana vågformer, och deras MMS kan användas för att fastställa sammanhållning och konnektivitet från det nätverk som konstruerades^32,33,34. Dessutom kan dessa analyser också utökas till frekvensområdet³⁴. Förutom den ömsesidiga informationen nätverksanalys, kunde vi ha fokuserat på andra topologiska funktioner i nätverket för att skilja PWP och kontroller och att stratifiera PWP. I denna uppsats fokuserar vi på nyttan av dessa analyser som ett verktyg, men genom denna typ av karakterisering kommer vi att få kunskap för att ge kliniskt underbyggda tolkningar av de digitala data som dessa analytiska verktyg ger.

De nuvarande metoder som beskrivs i denna studie syftar till att introducera några av de många möjliga sätt som SPIBA och MMS kan tillämpas på klinisk och digital data integration. Vi erbjuder denna förenande plattform, standardiserade data typ och experimentella protokoll i hopp om att äntligen informera digitala data om kliniska kriterier, och jämväl lägga till mer precision från den digitala data till den traditionella penna och papper metoder. Sådan förbättring kommer att 1) möjliggöra mer exakt spårning av symptom förändring som svar på behandling, 2) öka förståelsen för naturlig PD-progression över tid, och 3) underlätta stratifiering av PD-symptompresentationen (som kan diktera unika kliniska rekommendationer för varje undergrupp). Som sådan, vi hoppas att tillämpa dessa metoder för att ytterligare forskning inom PD, men också se användbarhet i kliniska ansökan samt. Med hjälp av kommersiella enheter som mobiltelefoner kan biofysiska data erhållas för att utföra de analyser som vi illustrerade i detta dokument. För närvarande finns det insatser för att samla in sådana digitala data i större skala som mPower app Study från University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) och Kaggle. I själva verket med hjälp av dessa Open-Access dataförråd, kunde vi stratifiera PD och normal åldrande individer från accelerometer data som erhållits från mobiltelefoner, och att automatiskt klassificera aktiviteter som är inbäddade i de kliniska tester som presenteras här ³⁵.

Som ett nästa steg strävar vi efter att samla in mer data från ett bredare spektrum av PWP befolkning och deras matchade kontrolldeltagare och registrera dem vid olika tidpunkter för att kunna utföra både en tvärsnitts och longitudinell analys med hjälp av våra metoder. Vi förutser sådana insamlade digitala data skulle erbjuda mycket mer än summan av deras delar, och verkligen inser de grundsatser av precisionsmedicin i neurologi och psykiatri.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen	Wacom	KP1302	tablet pen
Intuos Pro	Wacom	PTH451	pen tablet
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	open source software to synchronize different devices
Microphone	Zaffiro	B07BDFP6XC	computer microphone
MovAlyzeR	Neuroscript	Version 6.1.0.0.	pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker	Xsens	MTw Awinda	motion capture system
MVN Analyze	Xsens	Version 2019	motion-tracking software
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose	n/a	n/a	open source machine learning software to extract facial information