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JoVE Journal Behavior
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Behavior

Dynamische digitale Biomarker der motorischen und kognitiven Funktion bei Parkinson

Published: July 24, 2019 doi: 10.3791/59827
Automatic Translation
1,2, 1, 3, 1,2,4
1Department of Psychology, Rutgers University, 2Rutgers University Center for Cognitive Science, Rutgers University, 3Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Department of Psychiatry, Rutgers University, 4Center for Biomedicine, Imaging and Modelling, Department of Computer Science, Rutgers University

Summary

Dieses Protokoll bietet eine Digitalisierung von Teilen traditioneller klinischer Aufgaben, die häufig zur Messung der Kognition und motorischen Kontrolle bei der Parkinson-Krankheit verwendet werden. Klinische Aufgaben werden digitalisiert, während biophysikalische Rhythmen von verschiedenen funktionellen Ebenen des Nervensystems mitregistriert werden, von freiwillig, spontan, automatisch bis autonom.

Abstract

Da die Parkinson-Krankheit (PD) eine heterogene Erkrankung ist, ist personalisierte Medizin wirklich erforderlich, um die Versorgung zu optimieren. In ihrer aktuellen Form sind Standard-Scores aus Papier- und Bleistift-Symptomen, die traditionell zur Verfolgung des Krankheitsverlaufs verwendet werden, zu grob (diskret), um die Granularität der untersuchten klinischen Phänomene angesichts enormer Symptome zu erfassen. mannigfaltigkeit. Aus diesem Grund werden Sensoren, Wearables und mobile Geräte zunehmend in die PD-Forschung und Routinepflege integriert. Diese digitalen Messgrößen liefern zwar präziser, liefern aber Daten, die weniger standardisiert und interpretierbar sind als herkömmliche Kennzahlen, und folglich bleiben die beiden Arten von Daten weitgehend isoliert. Beide Fragen stellen Hindernisse für die breite klinische Anwendung der präzisesten Bewertungsinstrumente des Feldes dar. Dieses Protokoll behebt beide Probleme. Mit traditionellen Aufgaben zur Messung von Kognition und Motorsteuerung testen wir den Teilnehmer, während wir biophysikalische Signale unauffällig mit Wearables registrieren. Anschließend integrieren wir die Partituren aus traditionellen Papier- und Bleistiftmethoden in die digitalen Daten, die wir kontinuierlich registrieren. Wir bieten eine neue standardisierte Datentyp und vereinheitlichende statistische Plattform, die die dynamische Verfolgung von Veränderungen in den stochastischen Signaturen der Person unter verschiedenen Bedingungen ermöglicht, die verschiedene funktionelle Ebenen der neuromotorischen Steuerung untersuchen, von freiwillig zu autonom. Das Protokoll und der standardisierte statistische Rahmen bieten dynamische digitale Biomarker der physikalischen und kognitiven Funktion in PD, die validierten klinischen Skalen entsprechen und gleichzeitig ihre Präzision deutlich verbessern.

Introduction

Die Präzisionsmedizin (PM) (Abbildung 1) hat sich zu einer leistungsstarken Plattform für die Entwicklung personalisierter zielgerichteter Behandlungen entwickelt. Im Bereich der Krebsforschung war dieses Modell sehr erfolgreich und seine Grundsätze werden den medizinischen Bereich in naher Zukunft revolutionieren1. PM kombiniert mehrere Wissensschichten, die von den Selbstberichten der Patienten bis zur Genomik reichen. Die Integration von Informationen über alle diese Ebenen hinweg führt zu einer personalisierten Bewertung, die eine Interpretation der Daten und präzisere Behandlungsempfehlungen ermöglicht, die darauf abzielen, alle Aspekte des Lebens der Person zu berücksichtigen.

Es gibt mehrere Herausforderungen bei dem Versuch, die PM-Plattform an neuropsychiatrische und neurologische Störungen des Nervensystems anzupassen2,3, und diese Herausforderungen wurden vor kurzem gesprochen4. Dazu gehören die Unterschiede in den erfassten Daten, nämlich diskrete Ergebnisse von klinischen Bleistift-und-Papier-Methoden, die von Beobachtungen geleitet werden, und kontinuierliche biophysikalische Daten, die physisch aus der Ausgabe des Nervensystems gewonnen werden (z. B. mit Biosensoren). Die Daten aus klinischen Werten gehen in der Regel von einem Einheitsmodell aus, das eine einzelne (theoretische) Wahrscheinlichkeitsverteilungsfunktion (PDF) erzwingt. Diese a priori Annahme wird den Daten ohne ordnungsgemäße empirische Validierung auferlegt, da normative Daten überhaupt nicht erfasst und charakterisiert wurden. Als solches gibt es keine richtigen Ähnlichkeits-metrischen Kriterien, die die neurotypischen maturationalen Zustände des menschlichen Nervensystems beschreiben, da die gesunde Person altert und die Wahrscheinlichkeitsräume, die verwendet werden, um diese Parametervariationen zu werfen, sich mit einer gewissen Geschwindigkeit verschieben. Ohne normative Daten und richtige Ähnlichkeitsmetriken ist es nicht möglich, Abweichungen von typischen Zuständen zu messen, da sie sich dynamisch im Leben der Person ändern. Es ist auch nicht möglich, die sensorischen Folgen der bevorstehenden Änderungen vorherzusagen.

Figure 1
Abbildung 1: Präzisionsmedizin-Plattform: Die Lücke zwischen Verhalten und Genomik schließen, um eine gezielte Behandlungsentwicklung in der personalisierten Medizin zu ermöglichen, die auf neurologische und neuropsychiatrische Störungen des Nervensystems übersetzt wird. Die Präzisionsmedizin-Plattform für die Entwicklung personalisierter gezielter Behandlungen kann übersetzt werden, um neurologische und neuropsychiatrische Erkrankungen des Nervensystems zu diagnostizieren und zu behandeln. Im Wissensnetzwerk benötigt die Ebene der Verhaltensanalysen jedoch einen Paradigmenwechsel, um neue aufkommende digitale Ergebnisse aus biophysikalischen Daten mit traditionelleren klinischen Kriterien zu integrieren. Eine Herausforderung besteht darin, statistisch fundierte Methoden und neue intuitive Visualisierungstools für eine solche Integration bereitzustellen und gleichzeitig den Einsatz digitaler Ergebnismaßnahmen durch Ärzte, Patienten und Pflegekräfte zu fördern. Diese Zahl wurde von Hawgood et al.1 mit Genehmigung der American Association for the Advancement of Science geändert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Der aktuelle "GrandAveraging"Ansatz glättet als Rauschen die stochastischen Schwankungen des Individuums in den Daten, d.h. die Signalvariabilität, die sich manifestiert, wenn die Person natürlich altert, wenn die Störung fortschreitet, und wie das Nervensystem der Person Behandlungen zu erhalten und darauf zu reagieren. Der Mangel an normativen Daten (d.h. die Bewertung großer Querschnitts- und Längsanteile der gesunden Bevölkerung) hindert uns daran, die neurotypische Dynamik eines gesunden Alterns zu verstehen. Als solche wird es eine Herausforderung zu wissen, wie man die Folgen einer bestimmten Pathologie allgemeiner antizipieren kann, da diese Pathologie beginnt, sich im Individuum systemisch zu manifestieren. Prädiktive Ansätze sind entscheidend für die Entwicklung regenerativer Therapien und/oder neuroprotektive Therapien, die den degenerativen Prozess verlangsamen. Die Parkinson-Krankheit ist ein gutes Beispiel für Pathologien, bei denen den Manifestationen der Erkrankung viele andere messbare Symptome vorausgehen. Wir wissen heute, dass den sichtbaren motorischen Störungen weniger sichtbare sensorische Probleme wie verminderte Geruchsfunktion5,6, Veränderungen der Sprachmuster, schnelle Augenbewegung (REM) Schlaf7und andere nicht-motorische Symptome im Zusammenhang mit der Funktion des enterischen Nervensystems8. Wenn sich die Störung manifestiert, gibt es bereits eine hohe dopaminerge Erschöpfung im System; Doch nicht-motorische Symptome hätten einige der sichtbaren motorischen Beeinträchtigungen vorhersagen können, anhand derer die Störung derzeit in erster Linie beurteilt wird.

Es ist notwendig, die aktuellen analyseanalytischen Modelle zu ändern und zu berücksichtigen, wie wichtig es ist, empirische Daten über alle Ebenen des Nervensystems hinweg richtig zu charakterisieren, wobei sich biorhythmische Bewegungen manifestieren und dynamisch in Form von Zeitreihen genutzt werden können. mit einer Vielzahl von Sensoren koregistriert. Bewegungsdaten im allgemeineren Sinne sollten sich nicht auf Bewegungen und die von ihnen ausgestrahlten Störungen beschränken. Digitale Daten aus allen Biorhythmen des Nervensystems (einschließlich nicht-bewegungsübergreifender Wellenformen) bieten das Prognosepotenzial, das wir möglicherweise benötigen, um eine schnelle Neurodegeneration zu verhindern oder zu verlangsamen. Doch wenn wir unser Repertoire an Datentypen erweitern, sollten wir die inhärente Annahme parametrischer linearer Modelle für statistische Rückschlüsse und Interpretationen vermeiden, die derzeit zur Analyse solcher Daten verwendet werden. Es wird entscheidend sein, die Angemessenheit solcher linearen Modelle für die Arten von hochgradig nichtlinearen Problemen zu bewerten, die wir in Pathologien des Nervensystems untersuchen, die stochastischen Verschiebungen und dynamischen Veränderungen ausgesetzt sind. Vorbehalte in aktuellen Annahmen-Analyse-Pipeline-Schleifen sind in beiden Datentypen vorhanden, die genutzt werden: die aus den diskreten klinischen Werten und die aus den kontinuierlichen digitalen biophysikalischen Wellenformen. Obwohl sie weiterhin getrennt sind, wird es wichtig sein, neue Rahmen zu entwerfen, die eine ordnungsgemäße Integration beider Arten von Daten in einer Weise ermöglichen, die digitale Ergebnisse an klinische Kriterien anpasst, um die Nutzung neuer digitaler Technologien für Patienten zu erleichtern. Pflegekräfte und Ärzte.

Um einige dieser Herausforderungen zu meistern, haben wir vor kurzem die PM-Plattform in Abbildung 1 angepasst, um eine präzise Phänotypisierung für neurologische und neuropsychiatrische Erkrankungen zu bieten3. Zu diesem Zweck haben wir eine neue Möglichkeit entwickelt, Verhaltensdaten zusammen mit traditionellen klinischen Scoring-Tests zu sammeln, zu analysieren und zu interpretieren, die komplexe Zusammenhänge zwischen kognitiven und motorischen Phänomenen ermitteln. Genauer gesagt haben wir die Bleistift-und-Papier-Methoden digitalisiert. Allein die Daten solcher Methoden sind viel zu grob, um wichtige Informationen zu erfassen, die mit bloßem Auge entfliehen. Aber ihre Verwendung in Kombination mit digitalen Daten aus biophysikalischen Sensoren bietet einen neuen Weg, neue aufkommende digitale Technologien mit klinischen Kriterien zu verbinden, die Kliniker dazu ermutigen können, sie in naher Zukunft einzuführen.

Hier stellen wir die Nutzung digitaler Daten im Rahmen klinischer Bewertungen vor. Da die Person die klinische Aufgabe erfüllt, z.B. beim Zeichnen einer Uhr im Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-Test, wird der Biorhythmusoutput des Nervensystems über verschiedene Funktionsschichten hinweg mitregistriert. Dazu gehören Elektroenzephalographie (EEG), Elektrokardiographie (EKG oder EKG), Stimmmuster und Kinematik aus dem Körper, und die kinematische Ausgabe aus dem Handstift, die die Person verwendet, um die Uhr auf einer digitalisierten Tablette zu zeichnen. Wir sammeln auch Videodaten aus dem Gesicht, wenn die Person zeichnet, um Stimmungsanalysen durchzuführen, die emotionale Zustände vorhersagen. Diese Daten werden dann durch die Optik einer neuen statistischen Plattform für die individualisierte Verhaltensanalyse (SPIBA) analysiert und nach den klinischen Kriterien interpretiert, die solchen Tests zugrunde liegen. Genauer gesagt werden die diskreten Werte verwendet, um die Kohorte der Patienten zu median und auf diese Weise die Gruppe auf der Grundlage dieser klinischen Kriterien zu schichten. Auf der Suche nach digital getriebenen stochastischen Kriterien, die eine Teilmenge von Patienten grundlegend von einer anderen trennen, können wir dann die kontinuierlichen biophysikalischen Daten der so identifizierten Gruppen auf der Suche nach digital gesteuerten stochastischen Kriterien untersuchen, die eine Teilmenge von Patienten über mehr als eine parametrische Dimension grundlegend von einer anderen trennen. Darüber hinaus können wir durch die Untersuchung der kontinuierlichen biophysikalischen Daten in ihrem eigenen Recht, entsprechend den inhärenten Schwankungen jeder Person innerhalb der Kohorte und geblendet von den klinischen Kriterien, nach selbst entstehenden Clustern innerhalb der Kohorte suchen und die Ausmaß, in dem solche Cluster denen zugeordnet sind, die die Subtypen, die durch die klinischen Kriterien informiert wurden, ergeben haben.

Dieser Ansatz bietet eine neue Möglichkeit, Parameter innerhalb der Fülle biophysikalischer digitaler Daten zu identifizieren, die die Unterschiede zwischen den Subtypen am effektivsten erfassen und diese Unterschiede als potenziell gute Kandidaten für die Stratifizierung von Patienten mit Parkinson machen. Krankheit (PWP) bei Blinden, d. h. über eine zufällige Abwanderung aus der allgemeinen Bevölkerung. Die Relevanz dieser Methode ist zweifach. Wir können die Behandlungen wirklich personalisieren und gleichzeitig unterschiedliche Datentypen aus Biosensoren und klinischen Kriterien richtig integrieren; d.h. kontinuierliche digitale biophysikalische Daten in Form von Zeitreihen und diskrete klinische Ergebnisse aus herkömmlichen Tests.

Obwohl dies ein allgemeiner Ansatz ist, der auf alle Störungen des Nervensystems anwendbar ist, rahmen wir die Arbeit in den Kontext von PWP ein und bieten neue Möglichkeiten, statistische Rückschlüsse auf die kontinuierlichen digitalen Daten zu ziehen, die während der Leistung solcher klinischen Tests unter Berücksichtigung des diskreten klinischen Bewertungssystems. Als solche ermöglicht die Arbeit eine klinische Interpretation der digitalen Ergebnisse, die im klinischen Umfeld eingesetzt werden können. Schließlich geben wir Empfehlungen, um neue Wege zu entwerfen, um solche individuellen Ergebnisse zu visualisieren, um sie in neue Apps einzubetten, um die Patienten, die Betreuer und das klinische Personal gleichermaßen einfach im häuslichen und klinischen Umfeld zu verwenden.

Protocol

Alle hier beschriebenen Methoden wurden vom Rutgers University Institutional Review Board genehmigt.

1. Teilnehmer- und Übernahmesystem eingerichtet

  1. Einholen Sie die informierte Zustimmung der Teilnehmer.
    HINWEIS: Teilnehmer sollten entweder mit Parkinson-Störung diagnostiziert werden, oder sollte nicht mit einer neurologischen Störung diagnostiziert werden, um als gesunde Kontrollteilnehmer dienen. Gesunde Teilnehmer sollten Geschlecht und Alter sein, die auf die Patienten abgestimmt sind. Alle Teilnehmer sollten die Mobilität haben, kontinuierlich für 5 Minuten zu fuß.
  2. Messen Sie die Körperdimension des Teilnehmers (Körpergröße, Fußlänge, Armspannweite, Knöchelhöhe, Hüfthöhe, Hüftbreite, Kniehöhe, Schulterbreite, Schulterhöhe; Abbildung 2A) , um später seinen Körper-Avatar im Motion Capture-System zu erstellen.
    HINWEIS: Diese Informationen werden im Bewegungserfassungssystem verwendet, um Positionsdaten des Körpers des Teilnehmers genau aufzuzeichnen.
  3. Richten Sie das Motion Capture-System ein, einschließlich der 17 drahtlosen Motion-Tracking-Sensoren und der Motion-Tracking-Software.
    1. Platzieren Sie Sensoren auf den folgenden Körperteilen: Kopf, Brustbein, Becken, rechte Schulter, rechter Oberarm, rechter Unterarm, rechte Hand, linke Schulter, linker Oberarm, linker Unterarm, linke slinke Hand, rechtes Oberschenkel, rechtes Unterschenkel, rechter Fuß, linkes Oberschenkel, linkes Unterschenkel, links Fuß (Abbildung 2B). Sichern Sie diese Sensoren mit Gurtbändern, um eine unauffällige Bewegung zu ermöglichen.
    2. Sobald alle Sensoren an den richtigen Stellen platziert sind, kalibrieren Sie die Position des Teilnehmers, um seinen Avatar zu erstellen.
      HINWEIS: Einzelheiten zur Kalibrierungsmethode finden Sie in Roetenberg et al.9.
  4. EEG-Gerät und EEG-Aufnahmesoftware einrichten.
    1. Position 31 Sensoren über die Kopfhaut und das Aufnahmegerät auf der Rückseite des Kopfes des Teilnehmers. Kanalsensoren an folgenden Standorten platzieren: P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (Abbildung 2C).
    2. Schließen Sie den verbleibenden Kanalsensor (Oz) an einen Stecker an, um das Herzsignal zu messen, indem Sie den angeschlossenen Sensor auf dem linken Bauch des Teilnehmers positionieren (Abbildung 2C).
    3. Befestigen Sie zwei Referenzkanalsensoren hinter dem linken Ohr des Teilnehmers, und legen Sie dann elektrodengel mit einer Spritze in die Sensoren an der EEG-Kappe ein (Abbildung 2C).
    4. Sobald sie abgeschlossen sind, beginnen Sie, die elektrischen Aktivitäten auf der Aufnahmesoftware für ein paar Minuten zu streamen, bis sie sich stabilisiert.
      HINWEIS: Abbildung 2D zeigt Probenspuren aus den EEG-Signalen, die vom Zentralnervensystem (ZNS) und dem autonomen Nervensystem (ANS) genutzt werden.
  5. Richten Sie ein Mikrofon ein, um die Stimme des Teilnehmers aufzunehmen. Platzieren Sie das Mikrofon vor dem Teilnehmer, und schließen Sie es an den Computer an, auf dem die Lab Stream-Schicht (LSL) ausgeführt wird (siehe LSL unten) (Abbildung 2E).

Figure 2
Abbildung 2: Einrichten, um traditionelle klinische Tests zu digitalisieren und gleichzeitig mehrere Wellenformen von unauffälligen drahtlosen tragbaren Biosensoren zu integrieren. (A) Richten Sie für die Zeichnungsaufgaben ein: tatsächlicher Patient, der unauffällige tragbare Sensoren und Avatarträgt, die in Echtzeit aus der gesammelten Kinematik gerendert werden. (B) Sensorpositionen einer Reihe kleiner und leichter Motion-Tracking-Sensoren (60 Hz), von denen Bewegungsdaten synchron über den Körper registriert werden. (C) EEG-Karte und Referenzort. (D) Beispiel-EEG-Wellenformen aus den 31 Leitungen und Herzsignal aus dem Oz-Blei extrahiert. (E) Beispiel-Wellenform aus der Stimme des Teilnehmers während einer Zählaufgabe. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

  1. Richten Sie das LSL-System ein, um die Ströme von EEG-, Bewegungs- und Audiosignalen zu synchronisieren, zusammen mit Mausklick-Zeitstempeln (Abbildung 3A).
    1. Öffnen Sie die Lab Recorder-App.
    2. Öffnen Sie LSL-Apps für Maus und die selbst erstellte Xsens-Synchronisierungs-App und verknüpfen Sie sie mit der Lab Recorder-App, indem Sie die Kontrollkästchen Maustasten und Tracker-Kinematik im Abschnitt Aufzeichnung aus Streams aktivieren.
      HINWEIS: Die Maus-App wird während des Experiments verwendet, um Zeitstempelereignisse durchzuführen.
    3. Verknüpfen Sie EEG-, Bewegungs- und Audiostreams mit der Lab Recorder-App, indem Sie die Kontrollkästchen AudioCaptureWin, LSL-EEG, Position in der Sektion Aufzeichnung aus Streams aktivieren.
      HINWEIS: Das LSL-System ermöglicht eine einheitliche Sammlung von Messzeitreihen in Forschungsexperimenten, die die Zeitsynchronisierung zusammen mit Netzwerken und Echtzeitzugriff sowie der zentralen Erfassung, Anzeige und Datenträgeraufzeichnung der Daten verarbeitet. Im Rahmen dieses Protokolls strömt das LSL-System synchron aus dem ZNS, dem peripheren Nervensystem (PNS) und ANS, da die Person natürlich traditionelle klinische Aufgaben ausführt.
  2. Einrichten der Aufzeichnung für Stiftbewegungen, einschließlich Stifttablett und Bewegungsanalysesoftware (Abbildung 3B).
    1. Legen Sie das Zeichentablett und den Tablettstift vor den Teilnehmer.
    2. Verbinden Sie das Tablet mit dem Computer, von dem aus die Bewegungsanalysesoftware aufgezeichnet wird.
    3. Legen Sie ein weißes Papier auf das Tablet und sichern Sie es mit einem Klebeband.
      HINWEIS: Bereiten Sie die Papiere im Voraus vor, um ein Feld anzuzeigen, in dem der Ort angezeigt wird, in dem der Teilnehmer gezeichnet wird.
  3. Starten Sie die Aufnahme.
    1. Presseaufzeichnung in LSL, Motion Capture Software und EEG-Aufnahmesoftware.
    2. Am Anfang und am Ende jeder Aufgabe, Zeitstempel mit Mausklicks durch Drücken der Zeitstempel-Taste auf der Motion-Capture-Software.
      HINWEIS: Auf diese Weise werden Zeitstempel sowohl in LSL-Streamdaten als auch in den Bewegungserfassungsdaten aufgezeichnet. Dadurch wird sichergestellt, dass es einen Back-up-Zeitstempel gibt, falls eine der Zeitstempelfunktionen während der Aufzeichnung fehlschlägt.

Figure 3
Abbildung 3: Signaldigitalisierung und Synchronisation über das Lab Stream Layer (LSL)-System einer gemeinsamen zentralen Verarbeitungseinheit. (A) LSL-System ermöglicht synchron die Ko-Registrierung von Bewegung (PNS), EEG (CNS), EKG (ANS), Sprach- und Zeitstempeln durch Mausklicks. (B) Digitalisierte Tablette und Stiftaufzeichnung Kinematik (Position) der Stiftspitze, während Der Zeichnung serviert aufgaben aus standardisierten kognitiven Tests. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

2. Experimentelles Verfahren

  1. Durchführungsaufgabe 1 — Benson Complex Figure Copy (Sofort)10 (1 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, die Benson-Figur auf das Papier zu kopieren und sich an das Design zu erinnern, da der Teilnehmer später aufgefordert wird, es erneut aus dem Speicher zu zeichnen.
      HINWEIS: Dieser Test wurde entwickelt, um die visuo-bauliche und visuelle Speicherfunktion des Teilnehmers zu bewerten (Abbildung 4A).
  2. Durchführung der Aufgaben 2 und 3 — Trail Making Test Teil A (3 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, eine Linie zwischen Kreisen zu zeichnen, die in aufsteigender Reihenfolge nummeriert sind.
      HINWEIS: Es gibt zwei Aufgaben in diesem Abschnitt, wobei die erste (Aufgabe 2) darin besteht, einen Stichprobentest (bestehend aus 8 Zahlen) abzuschließen, und die nächste (Aufgabe 3) ist, den eigentlichen Test (bestehend aus 25 Zahlen) abzuschließen. Dieser Test war Bestandteil der Army Individual Test Battery11und bewertet die Verarbeitungsgeschwindigkeit und die Exekutivfunktion und hängt von Visuomotor- und Wahrnehmungs-Scan-Fähigkeiten ab (Abbildung 4B).
  3. Durchführung der Aufgaben 4 und 5 — Trail Making Test Teil B (5 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, eine Linie zwischen Kreisen zu zeichnen, die entweder Zahlen oder Buchstaben in aufsteigender Reihenfolge enthalten, während er zwischen Zahlen und Buchstaben wechselt. Die Reihenfolge wäre z. B.: A bis 1; 1 bis B; B bis 2; 2 bis C.
      HINWEIS: Es gibt zwei Aufgaben in diesem Abschnitt, wobei die erste (Aufgabe 4) darin besteht, einen Stichprobentest (bestehend aus 4 Zahlen und 4 Buchstaben) abzuschließen, und die nächste (Aufgabe 5) ist, den eigentlichen Test abzuschließen (bestehend aus 13 Zahlen und 12 Buchstaben). Trail Making Test Teil B ähnelt Trail Making Test Teil A, erfordert aber mehr kognitive Flexibilität, da der Teilnehmer von Zahlen- zu Buchstabensätzen wechselt. (Abbildung 4B).
  4. Durchführungsaufgabe 6 — Uhrzeichnung (1 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, eine analoge Uhr mit den Zahlen 1 bis 12 zu zeichnen und die Zeit auf 10 nach 11 einzustellen.
      HINWEIS: Dieser Test ist Teil des MoCA12 und bewertet die visuo-baulichen Fähigkeiten des Teilnehmers. (Abbildung 4C).
  5. Durchführungsaufgabe 7 — Benson Complex Figure Copy (Delayed)10 (1 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, die Benson-Komplexfigur auf einem leeren Blatt Papier aus dem Gedächtnis zu zeichnen.
      HINWEIS: Dieser Test bewertet die visuo-bauliche und visuelle Gedächtnisfunktion des Teilnehmers. (Abbildung 4A).
  6. Führen Sie die Aufgaben 8 und 9 — Number Span Test (Vorwärts und Rückwärts)13 (10 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, die Zahlen zu wiederholen, die der Experimentator laut vorliest.
    2. Weisen Sie für Aufgabe 8 (vorwärts) den Teilnehmer an, die Zahlen in derselben Reihenfolge zu wiederholen, und für Aufgabe 9 (rückwärts), sie in umgekehrter Reihenfolge zu wiederholen. Für beide Tests gibt es zwei Versuche pro Sequenzlänge von 3 bis 9 Ziffern für den Vorwärts und 2 bis 8 Ziffern für den Rückwärtstest. Setzen Sie den Test fort, bis zwei Zahlenzeichenfolgen auf der gleichen Länge fehlgeschlagen sind.
      HINWEIS: Beide Tests messen die Fähigkeit, Informationen kurz zu halten, aber der Rückwärtstest (Aufgabe 9) misst auch die Fähigkeit, die Zahlen zu manipulieren und die Sequenz umzukehren. Daher misst diese Aufgabe im Rahmen des vorliegenden Protokolls einen Speicher und eine kognitive Komponente in Bezug auf die Ausgabe des Stimmbiorhythmen.

Figure 4
Abbildung 4: Auf dem Weg zu klinisch informierten digitalen Biomarkern und Bewertungskarten: Digitalisierung traditioneller klinischer Tests zur Integration klinischer Kriterien und digitaler biophysikalischer Daten. Beispielspuren aus standardisierten kognitiven Tests. (A) Benson komplexe Figur, die dem Teilnehmer zur Verfügung gestellt wird, um sofort zu reproduzieren (Mitte), oder nach einer 10-minütigen Verzögerung aus dem Speicher (rechts). (B) Trail Eine Aufgabe mit Zahlen, die durch eine Zeile in aufsteigender Reihenfolge (oben) verbunden werden sollen, und Trail B-Aufgabe mit Wechseln zwischen Buchstaben und Zahlen (unten). (C) Zeichnen einer Uhr mit Anweisungen, um die Zeit auf 10 nach 11 einzustellen. Für alle Beispielspuren stellen graue Linien die Flugbahn von Stiftaufzügen während der Zeichnungsaufgabe dar, und blaue Linien stellen die tatsächlichen Stiftzeichnungen dar. Zur Analyse untersuchen wir beide Arten von Flugbahnen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

  1. Führen Sie die Aufgaben 10, 11 und 12 — Zeigen (10 min).
    1. Positionieren Sie ein Ziel vor dem Teilnehmer, um zu zeigen und zu berühren.
    2. Weisen Sie den Teilnehmer für Aufgabe 10 (Steuerung) an, 40 Mal mit der dominanten Hand auf das Ziel zu zeigen.
    3. Für Aufgabe 11 (Metronom) weisen Sie den Teilnehmer an, 40 Mal auf das Ziel zu zeigen, während er den Metronom-Beat auf 35 bpm im Hintergrund setzt, aber nicht etwas über den Metronom-Beat anweisen.
    4. Weisen Sie den Teilnehmer für Aufgabe 12 (Tempozeigen) an, 40 Mal auf das Ziel zu zeigen, das dem Tempo folgt, der auf 35 bpm festgelegt wurde.
      ANMERKUNG: Die Zeigeaufgabe ermöglicht es, die Bewegung des Teilnehmers absichtlich (Vorwärtsbewegung, von der Ruhezeit bis zum Erreichen des Ziels) und spontan (Rückwärtsbewegung, von der Zeit, an der die Hand das Ziel berührt, bis Hand reicht zurück zu ihrer Ruheposition) Segmente, wodurch die biophysikalischen Signale analysiert werden, wenn der Teilnehmer freiwillige Kontrolle ausübt (absichtliche Bewegung), und wenn der Teilnehmer wenig Kontrolle ausübt (spontane Bewegung) (Abbildung 5A ). Durch die Einführung der Metronom-Beats und die Anforderung, dass der Teilnehmer das Zeigen auf den Metronom-Beat beschleunigen muss, kann ein Vergleich der biophysikalischen Signale vorgenommen werden, wenn sich der Teilnehmer selbst bewegt und wenn der Teilnehmer aktiv die Bewegungstempo zu einem äußeren Beat.
  2. Durchführung der Aufgaben 13, 14 und 15 — Gehen (25 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, unter drei verschiedenen Bedingungen 5 Minuten lang natürlich zu laufen.
    2. Weisen Sie den Teilnehmer für Aufgabe 13 (Steuerung) an, natürlich durch den Raum zu gehen.
    3. Für Aufgabe 14 (Metronom), weisen Sie den Teilnehmer an, natürlich durch den Raum zu gehen, während sie das Metronom im Hintergrund für 12 bpm schlagen.
    4. Weisen Sie den Teilnehmer an, für die Aufgabe 15 (Tempoatmung) natürlich durch den Raum zu laufen, während er/sie die Atemfrequenz zum Metronom-Beat von 12 bpm beschleunigt.
      ANMERKUNG: Durch die Einführung des Metronom-Beats können die biophysikalischen Signale verglichen werden, während der Teilnehmer den gesamten Körper benutzt, um sich selbst zu bewegen und zu atmen, und wenn der Teilnehmer aktiv das Atemtempo steuert (was in der Regel erfolgt automatisch), während der gesamten Körper bewegt wird (Abbildung 5B).

Figure 5
Abbildung 5: Dreidimensional (3D) Flugbahnen und deren Geschwindigkeitsamplituden-Zeitreihenausgabe bei freiwilligen Bewegungen des Oberkörpers. Zielgerichtetes Zeigeverhalten zur Sonde volitionale Kontrolle mit einer Version der kinetischen Zitteraufgabe der Movement Disorder Society – Unified Parkinson es Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). (A) Teilnehmer und Avatar im Sitzen, der den Oberkörper ausführt, zielgerichtete Zeigeaufgabe (oben); 3D-Positionsbahnen der Vorwärtsbewegung (zum Ziel) und rückwärts (zur Ruheposition) (unten links); und die entsprechenden linearen Geschwindigkeitsprofile, die die Zeitreihen der Schwankungen der Geschwindigkeitsamplitude (m/s) und der Interpeak-Intervall-Timings (ms) anzeigen, die aus dem linearen Geschwindigkeitsvektorfluss (unten rechts) abgeleitet sind. (B) Teilnehmer und Avatar in der Wanderaufgabe (oben); 3D-Positionsbahnen verschiedener Körperteile (unten links) und entsprechende Geschwindigkeitsprofile (unten rechts). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

  1. Durchführung der Aufgaben 16 und 17 — Face Video (10 min).
    1. Weisen Sie den Teilnehmer an, bequem zu sitzen und eine Kamera vor dem Teilnehmer einzurichten.
    2. Weisen Sie den Teilnehmer für Aufgabe 16 (Steuerung) an, 5 Minuten lang auf einen Raum ohne Reize zu starren.
    3. Weisen Sie den Teilnehmer für Aufgabe 17 (Lächeln) an, 5 Minuten lang ein lustiges Video anzusehen.
      HINWEIS: Die Einrichtung dauert ca. 30 Minuten, das gesamte Protokoll ca. 60 Minuten und weitere 10 Minuten für PWP.

Representative Results

Parameter von Interesse

Es gibt viele Bewegungsparameter, die wir aus den Bahnen biophysikalischer digitaler Signale extrahieren können, die vom Nervensystem der Person erzeugt werden. Hier konzentrieren wir uns auf die Elektroenzephalogramm EEG-Wellenformen (repräsentativ für das zentrale Nervensystem, ZNS-Ausgang), Körperbewegungen (repräsentativ für das periphere Nervensystem, pNS-Ausgang) und die Herzsignale (repräsentativ für die autonomen Nervensysteme, ANS-Ausgang).

Für die CNS- und ANS-bezogenen Signale verwenden wir die Schwankungen der Spitzenamplitude der EEG- und EKG-Wellenformen (V), die in die einheitslosen (standardisierten) Mikrobewegungsspitzen (MMS) umgerechnet werden (siehe unten). Für die PNS-bezogenen Signale verwenden wir die Flugbahnen des Massenmittelpunkts (COM) und die Zeitreihen (m/s) ihrer Geschwindigkeitsprofile, um das entsprechende einheitslose MMS abzuleiten. Sobald wir das MMS gesammelt haben, können wir sie in ein gewichtetes, ungerichtetes Diagramm integrieren, basierend auf einer Reihe von paarweisen Signalanalysen über Sensoren und Funktionen des Nervensystems hinweg. Dieser Schritt ermöglicht es uns, Netzwerkkonnektivitätsanalysen an den kombinierten Signalen zu verwenden. Anschließend erstellen wir interpretierbare Graphen14,15, die Veränderungen in der selbst entstehenden Netzwerktopologie darstellen. Insbesondere können wir, wenn wir diese Graphen über die drei Zeige- und/oder Gehaufgaben vergleichen, beobachten, wie die biophysikalischen Signale passiv auf einen äußeren Rhythmus reagieren (d.h. wenn die Metronom-Beats spontan den Biorhythmus einleiten) und aktive Art (d.h. wenn der Teilnehmer absichtlich versucht, die Hand zeigen oder die Gehbewegungen zum Metronom-Beat zu beschleunigen). Wir können auch Muster der Informationsübertragung über die Netzwerkknoten untersuchen, die die CNS-, PNS- und ANS-Funktionsebenen darstellen.

Stochastische Analysen am MMS aus multifunktionalen Schichten biophysikalischer Signale

Die biophysikalischen Signale, die aus dem tragbaren Sensornetz im ganzen Körper genutzt werden, führen zu Zeitreihen von Gipfeln und Tälern, die in Amplitude und Timing variieren. Das MMS dieser biophysikalischen Signale16 sind die Schwankungen der Amplitude und des Timings der Spitzen, wobei die Amplituden auf einen einheitslosen Wert im realen [0,1] Intervall normalisiert werden, wodurch die Integration und der Vergleich über Signale von verschiedenen funktionellen Schichten des Nervensystems: ZNS, PNS und ANS. Diese unterschiedlichen Funktionsebenen erfordern unterschiedliche Ebenen der neuromotorischen Kontrolle und besitzen unterschiedliche Amplitudenbereiche über Individuen hinweg. Sie haben auch unterschiedliche Inter-Peak-Intervall-Timings. Während die MMS-Normalisierung das Timing der ursprünglichen Peaks beihält, erfasst sie auch die Variationen in der Amplitude. Eine solche Normalisierung wird erreicht, indem jede lokale Spitzenamplitude durch die Summe der Spitzenamplitude und den Durchschnitt der Signale dividiert wird, die innerhalb der beiden benachbarten lokalen Minima um den Peak abgetastet werden:

Equation 1

Diese kontinuierlichen Spitzen im [0,1] reellen Zahlenintervall bewahren die Informationen über timing und amplitudenSchwankungen auf und ermöglichen es uns, die Zeitreihen als zufälligen Prozess zu behandeln. Wir übernehmen dann einen Gamma-Prozess unter der allgemeinen Rubrik von Poisson-Zufallsprozessen, die häufig im Bereich der Computer-Neurowissenschaften verwendet werden, um binäre Spitzen zu analysieren.

Diese Analysemethoden wurden an anderer Stelle im Detail 3,14,17,18 und siehe Abbildung 6 für die Erläuterung der analytischen Pipeline und vorgeschlagene Visualisierung zur Unterstützung der klinischen auslegung. Hier verwenden wir die Gamma-Parameterebene, die von den Form- und Skalierungsparametern der Gamma-PDFs überspannt wird, die wir empirisch aus den MMS-Wellenformen schätzen. Wir zeichnen auch die Punkte der entsprechenden Gamma-Momente auf einem vierdimensionalen Graphen, wobei der Mittelwert, die Varianz und die Schiefe drei der Dimensionen umfassen und die Kurtose in der Größe des Markers dargestellt wird, den wir verwenden, um die stochastische Signaturen.

Für jede Aufgabe werden die aus den biophysikalischen Zeitreihen abgeleiteten MMS-Spitzendaten gesammelt und mit einer Gamma-PDF-Datei unter Verwendung der Maximalen Wahrscheinlichkeitsschätzung (Maximum Likelihood Estimate, MLE) mit 95% Konfidenzintervallen für jeden Gamma-Parameter versehen: die Form, die die Form der Verteilung angibt, und die Skale, die die Streuung bezeichnet (Rausch-Signal-Verhältnis). Als solche schätzen wir mit hoher Zuversicht, die beste kontinuierliche Familie von PDFs, die die Biorhythmusschwankungen des Nervensystems der Person über verschiedene Ebenen der Funktionalität erfasst, die diese Aufgaben erfordern. Diese funktionellen Schichten reichen von hochgradigen abstrakten kognitiven Fähigkeiten und Gedächtnisfähigkeiten bis hin zu freiwilliger neuromotorischer Kontrolle und spontanen Folgebewegungen, die sich aus den zielorientierten Aufgaben ableiten. Wir untersuchen auch automatische Bewegungen und die Fähigkeit des Systems zur physischen Verwicklung mit den Schlägen des Metronoms pro Minute.

Figure 6
Abbildung 6: Statistische analytische Pipeline für die Entwicklung dynamischer digitaler Biomarker und Anwendungen für die zukünftige Anwendungsentwicklung (APP). (A) Massezentriert (COM) 3D-Positionsbahn, während die Person herumläuft. (B) Geschwindigkeitsschwankungen des COM mit Spitzen in Amplitude, die mit einem roten Punkt hervorgehoben werden. (C) Standardisiertes MMS aus den Schwankungen der COM-Geschwindigkeitsspitzen (rote Punkte) im [0,1] Realwertintervall. (D) Frequenzhistogramme der MMS-Peaks (rote Punkte in MMS). (E) Wahrscheinlichkeitsdichtefunktionen (PDF), die das Frequenzhistogramm, das sich im Laufe der Zeit vom Speicher entwickelt, weniger zufällig, exponentiell (rot) zu einer übergangsweise schiefen Verteilung (blau) zum Gaußschen (vorhersageriv) mit niedrigem Dispersion (GOAL, grüner Kreis). Diese ideale Verteilung (grün) erscheint bei jungen Athleten und setzt das Ziel für prädiktive, hohe Signal-Rausch-Verhältnis Fälle. (F) Die Schätzung der maximalen Wahrscheinlichkeit (Maximum Likelihood) wird verwendet, um das beste PDF (mit 95% Vertrauen) zu den empirischen Daten zu passen. Resultierende Parameterwerte lokalisieren auf der Gamma-Parameterebene die sich entwickelnden stochastischen Signaturen (Gamma-Prozess) aus den COM-Geschwindigkeitsschwankungen: "log shape" stellt die Form der Verteilung dar, die von exponentiell über schief bis symmetrisch reicht (ideal Gaußisch); "log scale" ist das Rausch-Signal-Verhältnis (Dispersion), das die Art des kinesthetischen Feedbacks impliziert, das das Gehirn (höchstwahrscheinlich)erhält 22,23. Farben stellen stochastische Zustände dar, die sich im Laufe der Zeit dynamisch entwickeln. (G) Wahrscheinlichkeitsabstand (Wasserstein-Metrikabstand7) vom idealen ZIEL eines niedrigen Geräusch-Signal-Verhältnisses (niedrige Dispersion) und hoher Vorhersehbarkeit (symmetrische Verteilung) in Neurotypischen; weg von schlechtem Feedback (zufälliger Lärm) bei fortgeschritteneren PD, taubstummen Patienten24,25,26,27, Schizophrenie28 und autistischen Personen3 , 18 , 22 , 29. (H) Vereinfachte Visualisierung zur Darstellung dieser stochastischen Zustände, die sich im Laufe der Zeit entwickeln, basiert auf dem machtrechtlichen Verhältnis zwischen den Form- und Skalenparametern. Solche Visuals für die zukünftige App-Entwicklung können PWP und dem Gesundheitsteam in Echtzeit, leicht verständliches klinisches Feedback geben, um die Genauigkeit bei der Bewertung und Behandlungsplanung zu verbessern. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Ergebnisse aus verschiedenen Datenarten

Für die Zwecke dieses Beitrags haben wir drei PWP- und drei gesunde Teilnehmerdaten mit den in Tabelle 1dargestellten demographischen Daten untersucht. Die drei PWP wurden aus 10 PWP ausgewählt, die wir aufgezeichnet haben, um einen Fall mit milder PD (einheitliche Parkinson-Bewertungsskala [UPDRS] Score 16), einen moderaten Fall (UPDRS-Score 25) und einen schweren Fall (UPDRS-Score 44) darzustellen. Zwei gesunde Teilnehmer wurden aus 15 gesunden Personen ausgewählt, die wir registrierten, da sie am ehesten mit der PWP in Alter und Geschlecht übereinstimmten; Aus der jüngeren Altersgruppe wurde ein gesunder Teilnehmer ausgewählt, der eine ideale gesunde Referenz für den Vergleich darstellt.

Teilnehmer unordnung Sex alter UPDRSa
1 PWP f 64 44
2 PWP m 65 25
3 PWP m 64 16
4 nichts m 26 k.A.
5 nichts f 65 k.A.
6 nichts m 67 k.A.
a Maximale Punktzahl 108.

Tabelle 1: Demografie der Teilnehmer.

Im Kognitiven und Gedächtnistest (Stiftbewegung) wurden die Positionsbahnen der Stiftbewegungen aufgezeichnet und die lineare Geschwindigkeit extrahiert, um die Zeitreihen der Geschwindigkeitsamplitude abzuleiten. Dann wurde das MMS aus den Schwankungen der Geschwindigkeitsamplitude für jede Zeichnungsaufgabe abgeleitet. Die Patienten wurden nach den mittleren Werten der Movement Disorder Society(MDS-UPDRS) gruppiert, wobei die höchste PD-Schwere durch die höchste Rangnote über dem Medianwert der Kohorte angegeben wurde. Drei repräsentative Teilnehmer aus jedem Cluster, die im Median der ermittelten Ergebnisse angezeigt werden, werden verwendet, um die Ergebnisse in Bezug auf drei repräsentative Steuerelemente anzuzeigen. Eine Kontrolle ist jung (26-jähriger Mann), der einen idealen Zustand der neuromotorischen Kontrolle während der Jugend darstellt. Die anderen beiden sind gesunde Alterungskontrollen; eine 65-jährige Frau und ein 67-jähriger Mann. Abbildung 7 zeigt die Flugbahnen von COM und Abbildung 8 zeigt die entsprechenden Gamma-Prozesse aus dem MMS, das aus seinen Flugbahngeschwindigkeitsprofilen abgeleitet ist.

Figure 7
Abbildung 7: Stichprobenbahnen des COM, die die Flugbahnen von 17 Körperpositionen während der Durchführung ausgewählter kognitiver Zeichnungstests mit tatsächlichen digitalisierten Spuren zusammenfassen. Beispielleistung während der Benson-Komplexfigur (Aufgaben 1 und 7) und Trail-Making-Tests (Aufgaben 2-5). (A) Benson komplexe Figur in diesem Protokoll verwendet. (B) Trail-Test mit Zahlen und Buchstaben, wobei das Ziel darin besteht, sie in einer vorgeschriebenen Reihenfolge zu verbinden, indem eine Linie entlang eines geordneten Pfades gezeichnet wird (Aufgabe 4 — Trail B). (C) Beispielstiftspuren der Benson-Komplexfigur und COM 3D-Trajektorie von 65-jähriger weiblicher Kontrolle (blau) und PWP mit MDS-UPDRS-Score von 44 (rot). Die linke Seite zeigt die Ergebnisse an, wenn der Teilnehmer die Figur sofort kopiert hat (Aufgabe 1), und die rechte Seite ist, wenn der Teilnehmer die Zahl nach 10 Minuten Verzögerung zurückgerufen hat (Aufgabe 7). In beiden Fällen wird das kontinuierliche Zeichnen zusammen mit Stiftaufzügen erfasst, um Variationen von Zögern usw. zu zeigen (D) Leistung der Steuerung vs. PWP in den Aufgaben Trail A (Aufgabe 3) und Trail B (Aufgabe 5). Beachten Sie die Änderungen in den COM-Trajektorien und den tatsächlichen Zeichnungen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 8 zeigt die Ergebnisse des besten MLE-angepassten Gamma-PDF mit 95% Vertrauen für die gesunden Teilnehmer und Patienten. Bei jeder Zeichnungsaufgabe schichteten die Patienten neben den Kontrollen. Darüber hinaus schichteten sie innerhalb ihrer Gruppe und differenzierten nach den MDS-UPDRS-Median-Ranking-Scores. Jeder Patient wird als Momente des empirisch geschätzten PDF auf den oberen Panels dargestellt, während die unteren Panels die PDF-Kurven für jeden Teilnehmer darstellen. In allen Panels kann der Leser die Familie der PDFs schätzen, die von jeder Person über die Aufgaben hinweg gereicht werden. Vergleichen Sie diesen Ansatz mit den Einheitsmodellen für alle (angenommenen) parametrischen Modelle. Abbildung 8D zeigt die kontinuierliche Zeichnung der Uhrfigur (Aufgabe 6), die von der Stiftspitze erfasst wird (einschließlich Stiftaufzüge).

Figure 8
Abbildung 8: Mikrobewegungsspitzen (MMS) schichten die Kohorten und erstellen interpretierbare personalisierte dynamische digitale Biomarker für kognitive Aufgaben. Die Moment-für-Moment-Schwankungen (das einheitslose MMS), die sich aus den 3D-Trajektieren des COM während kognitiver Tests ergeben, lokalisieren jeden Teilnehmer auf einer stochastischen Karte auf einzigartige Weise. Die COM fasst 17 Positions-Trajektorien im gesamten Körper zusammen, während die Person kognitive Aufgaben ausführt und auf einem digitalen Tablet schöpft. (A) Die Gamma-Momente wurden während des Trail-B-Tests (Aufgabe 5) zwischen Buchstaben und Zahlen (mittlere x-Achse; Standardabweichung y-Achse; Schiefe z-Achse und Kurtose-Markergröße) empirisch geschätzt. des oberen Panels. Jeder Marker stellt die eindeutige Position der Person im Wahrscheinlichkeitsraum dar. Jeder Punkt bezeichnet eine eindeutige trennbare PDF-Datei, die auf dem unteren Bildschirm angezeigt wird, wodurch die UPDRS-Median-Rangwerte der PWP (Legende) stratiert werden. (B) Die Aufgabe, die komplexe Benson-Figur zu kopieren (Aufgabe 1). (C) Uhrzeichnungsaufgabe (Aufgabe 6). (D) die tatsächlichen Uhrzeichnungen, die vom digitalisierten Stift erfasst wurden und die kontinuierliche Spur (einschließlich Stiftheben) zeigen. Alle Kinematiken aus Feder und Ganzkörper in Bewegung werden synchron mit EEG-EKG registriert (nicht gezeigt), um empirisch die vielschichtigen (kognitiven, freiwilligen, spontanen, automatischen, autonomen) stochastischen Signaturen abzuleiten. Dieser personalisierte Ansatz (Gamma-Prozess) steht im Gegensatz zu dem "One-size-fits-all-Model", das von einem theoretischen PDF ausgeht und durch große Durchschnittswerte als "Lärm" wichtige Schwankungen in Amplitude und Timing der Wellenformen glättet. Die Mikrobewegungsspitzen (MMS) und Gamma-Prozess-Ansatz schichten die Kohorten und bauen interpretierbare personalisierte digitale Biomarker für kognitive Aufgaben. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Als nächstes präsentieren wir Ergebnisse von körperbetonten Bewegungen (freiwilliges Zeigen vs. automatisches Gehen). Die Zeichnungsbewegungen erfordern nicht die gleiche Zieldirektheit wie die Aufgabe, auf ein Ziel zu zeigen (d. h. Aufgaben 10-12). Um die Ebenen der volitionalen Kontrolle beurteilen zu können, verwenden wir als nächstes die Aufgabe, auf ein räumliches Ziel zu zeigen. Nach wie vor verwenden wir die Flugbahnen aus dem COM, die die kinematischen Bewegungen von 17 Sensorpositionen zusammenfassen (Abbildung 9). Wir nehmen zuerst die Geschwindigkeitsamplituden-Zeitreihen und leiten dann das MMS aus den Moment-für-Moment-Schwankungen der Amplitude ab. Das linke Bedienfeld in Abbildung 10 zeigt die Ergebnisse der stochastischen Analysen während der Zeigeaufgabe am Basisplan (Aufgabe 10). Das mittlere Panel in Abbildung 10 zeigt die Ergebnisse der Zeigeaufgabe, wenn ein Metronom auf 35 bpm festgelegt wird, ohne den Teilnehmer über seine Anwesenheit zu informieren (Aufgabe 11). Das rechte Panel in Abbildung 10 zeigt die Ergebnisse des Falles, wenn die Teilnehmer angewiesen werden, ihre Zeigebewegungen auf den Rhythmus des Metronomes zu beschleunigen (Aufgabe 12).

Figure 9
Abbildung 9: Dreidimensionale Flugbahnen des COM während der Zeigeaufgaben in drei verschiedenen Kontexten, regelmäßiges Zeigen, um eine Basismessung zu nehmen (Aufgabe 10), zeigen, während ein Metronom im Hintergrund bei 35 bpm schlägt, ohne den Teilnehmer über das Vorhandensein des Metronoms (Aufgabe 11) zu informieren, und auf die Anwesenheit der das gleiche Metronom-Beat, aber nachdem sie den Teilnehmer angewiesen haben, die Bewegungen zum Rhythmus des Metronoms zu beschleunigen (Aufgabe 12). (A) Leistung des Kontrollteilnehmers. (B) Leistung der PWP in der Gruppe mit der niedrigsten Schweregradbewertung gemäß dem Median-Ranking der MDS-UPDRS-Werte der gesamten Kohorte. (C) PWP in der mittleren Schweregradgruppe. (D) PWP in der Gruppe mit dem höchsten Schweregrad. Beachten Sie die Verschlechterung der COM-Trajektorie mit der Erhöhung der MDS-UPDRS-Werte. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Die Ergebnisse des Gamma-Prozesses sind in Abbildung 10 dargestellt, wobei es möglich ist, jeden PWP-Untertyp zu unterscheiden und die Änderung der stochastischen Signaturen von Kontext zu Kontext zu verfolgen.

Die Pointing-Aufgabe offenbarte die Sensibilität dieser Analysen für kontextuelle Situationen. Für die gleiche Zeigeaufgabe lösten Änderungen der Metronombedingung unterschiedliche stochastische Signaturen zwischen den Bedingungen aus. Insbesondere können wir die Veränderung des COM-Biorhythmen beobachten, wenn sie spontan (ohne Anweisungen) mit dem Metronom-Beat gegen den Zustand eingeschlossen werden, bei dem der Teilnehmer angewiesen wurde, die Zeigebewegungen absichtlich auf die Metronome zu beschleunigen. schlagen. Diese Aufgabe zeigte, dass zu Beginn der Oberkörperbewegungen die Ebenen der freiwilligen Kontrolle je nach PWP je nach verschiedenen MSD-UPDRS-Scores unterschiedlich sind. Insbesondere gilt: Je niedriger der Wert, desto niedriger ist das Rausch-Signal-Verhältnis (der Maßstabsparameterwert) auf der Gamma-Parameterebene (Abbildung 10A), und desto symmetrischer ist der PDF-Formwert. Dieses geordnete Verhältnis zwischen medianen UPDRS-Scores und digitalen Daten wurde mit dem Vorhandensein des Metronomes verändert und weiter zwischen den spontanen (unangewiesenen) und den absichtlichen (instruierten) Zeigebedingungen unterschieden.

Figure 10
Abbildung 10: Dynamische digitale Bewertung von drei spezifischen Zeigeaufgaben. Die Gamma-Prozessausgabe aus dem MMS, die aus den Schwankungen der COM-Geschwindigkeitszeitreihe abgeleitet wird, unterscheidet innerhalb und zwischen PWP und steuert Gruppen während der drei Zeigeaufgaben (Aufgaben 10bis12). (A) Die Gamma-Parameterebene zeigt die Unterschiede zwischen PWP und Steuerelementen an. (B) Für jede Zeigebedingung unterscheiden die Gamma-Momente empirisch aus dem Gamma-Prozess zwischen PWP und Kontrollen; und innerhalb jeder Gruppe schichten die stochastischen Signaturen die Teilnehmer in verschiedene Punkte. Jeder Aufgabenkontext ändert die Position des Punktes auf der Karte. (C) Die Familie der PDFs unterscheidet auch jeden Teilnehmer, jede Gruppe und zeigt die statistische Differenzierung zwischen Denaufgabenkontexten für zielgerichtetes Zeigen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Wir fragten dann, ob diese Einflüsse der unterschiedlichen Bedingungen auf das freiwillige Zeigeverhalten sich auf automatische Gehbewegungen ausdehnen würden. Zu diesem Zweck führten wir das gleiche Protokoll wie oben durch, d.h. mit dem Metronom, während der Teilnehmer in den Raum ging. Der Takt des Metronoms wurde in diesem Fall auf 12 bpm gesetzt. Abbildung 11 zeigt die COM-Trajektorien für die Steuerelemente und den PWP-Median nach den MDS-UPDRS-Werten. Die Ergebnisse der stochastischen Analyse der Gehaufgabe sind in Abbildung 12dargestellt.

Figure 11
Abbildung 11: Dynamische digitale Bewertung von drei spezifischen Gehaufgaben. Wanderaufgabe zur Ermittlung des Geräusch-Signal-Verhältnisses der Schwankungen der Geschwindigkeitsamplitude, abgeleitet von den 3D-Trajektorien des COM aus 17 Stellen im gesamten Körper. (A) 3D-Trajektorien der G.A. im Kontrollteilnehmer, während die Person beim natürlichen Gehen hin und her schreitet (Aufgabe 13); gehen in Gegenwart eines Metronom ohne Anweisung, um spontane Vermehrung zu den Metronom-Beats zu messen (Aufgabe 14); und gehen, während sie absichtlich die Atemfrequenz zu den Beats des Metronoms pacing, wie angewiesen (Aufgabe 15). (B) PWP mit niedrigerer UPDRS Punktzahl. (C) PWP mit höherem UPDRS-Score verschlechtert die 3D-COM-Trajektorie. (D) PWP mit der höchsten UPDRS-Punktzahl zeigt sehr gestörte COM-Trajektorien. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 12
Abbildung 12: Kapazität für spontane und instruierte körperliche Einschulung beim Gehen. MDS-UPDRS-informierte digitale Biomarker der Gehaufgabe. (A) Schichtung von PWP während des natürlichen Gehens im Einklang mit den mittleren Gewertetzahlen. (B) Metronom verschiebt spontan stochastische Signaturen. (C) Instruierte Schritte zu Fuß zum Metronom Beat wieder ändert Unterschriften. (D-F) Die Gamma-Log-Log-Parameterebene lokalisiert Gruppen entlang verschiedener PDFs-Shapes und Skalierungen (Rausch-Signal-Verhältnis) mit lauteren und zufälligeren Schwankungen in PWP. (G-I) Empirisch geschätzte PDFs, die in den Panels D-F oben dargestellt werden, umfassen eine Familie, die sich mit dem Kontext auf eine Weise verschiebt, die für jede Person einzigartig ist. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Da alle kognitiven und Gedächtnisaufgaben ausgeführt werden können, während die Webcam des Computers das Gesicht aufzeichnet, ist es möglich, OpenPose zu verwenden, eine Open-Source-Software für maschinelles Lernen, die den Forschern offen zur Verfügung steht35, und die Gesichtsinformationen zu extrahieren, die verwendet werden können, um Informationen über Stimmung oder emotionale Inhalte abzuleiten. Oft in PD die Mimik abnehmen, wie die Dopamin-Erschöpfung kann schließlich in niedrigen Muskeltonus führen. Hier kann der Gamma-Prozess auch verwendet werden, um Bereiche des Gesichts zu ermitteln, die während einer bestimmten Aufgabe am aktivsten sind, oder um emotionale Inhalte zu untersuchen, indem bereichsübergreifende Übergänge über Emotionen hinweg ermittelt werden. Abbildung 13 zeigt ein Beispiel für solche Analysen anhand von Videos aus dem Gesicht eines Teilnehmers während der Aufgaben 16 und 17. Die 70 Punkte, die zur Erfassung von Mikrobewegungen des Gesichts verwendet werden, werden in Übereinstimmung mit den bekannten Trigeminusnervbereichen V1 (29), V2 (14), V3 (27)8 (Abbildung 13A) platziert, um beispielsweise in diesem Fall zu beurteilen, welcher Bereich sich maximal ändert, wenn Übergang von einem neutralen Gesicht zum Lächeln. Diese Art der Analyse kann systematisch verwendet werden, um andere nicht-motorische Aspekte der PD zu untersuchen, einschließlich Depression und soziale Kommunikation im Allgemeinen.

Um den unsicheren Kamerazoom, die natürliche menschliche Bewegung und die tatsächliche Gesichtsgröße zu kompensieren, normalisieren wir das Gesicht auf folgende Weise: Unter der Annahme, dass die Kamera stationär ist, kartieren wir jedes Gesicht einem "Einheitsgesicht" mit x', '' = 0 und Einheitsvarianz. Für jeden Frame im Video normalisieren wir jeden Punkt x' = x- x, y' = y- , und skalieren jede Koordinate um die Varianz der Gesamtmaske für den gegebenen Frame, um einheitenvarianz für jede Maske zu erreichen. Wir behandeln dann jeden Punkt in der Zeitreihe von Gesichtern als Abweichungen von der vorherigen Maske, da wir davon ausgehen, dass sich das Gesicht während der Aufnahme nicht plastisch verformt. Das Ergebnis ist eine 70-Kanal-Zeitreihe von Positionskoordinaten (Abbildung 13B). Die Schwankungen der Geschwindigkeitsamplitude, die aus den Positions- und Geschwindigkeitsströmen extrahiert werden, die diese Zeitreihen erhöhen, werden in MMS umgewandelt und in den Gamma-Prozess eingegeben, wodurch PDFs und ihre Verschiebungen mit emotionalen Übergängen aufgedeckt werden (Abbildung 13C). Beispielsweise erscheint der Übergang von einem neutralen Ausdruck zu einem Lächeln in Abbildung 13Bnicht wahrnehmbar, doch die stochastischen Verschiebungen zeigen die Zone V2 als die sensibelste, maximal ändernde PDF-Datei.

Figure 13
Abbildung 13: Stimmungsanalysen aus Videodaten, die mit OpenPose erfasst wurden. (A) Gesichtsbereiche nach dem Trigeminusnerv, der allgemeine somatische Affezer (GSA) trägt. Diese Fasern innervieren die Haut des Gesichts über ophthalmologische (V1), Maxillary (V2) und Unterkiefer (V3) Divisionen, die hier verwendet werden, um die Übergänge über Mimik (neutral vs. lächeln) zu studieren. (B) Mit ein paar Minuten Video mit handelsüblichen Videokameras aufgenommen, ist es möglich, Gesichtsinformationen mit OpenPose zu extrahieren und die 70 Punkte über das Gesicht nach den V1, V2, V3 Bereichen (Farbcodes wie in Panel A) zu rendern. Die MMS aus diesen Zeitreihen werden dann in einen Gamma-Prozess eingegeben und die Skalen- und Form-Gamma-Parameter für jede Bedingung empirisch geschätzt. (C) Die Analysen zeigen, dass der Bereich V2 in diesem Fall maximal durch den Übergang von neutral zu lächeln betroffen ist, für diese person, da die Änderung in PDF die größte ist. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 14
Abbildung 14: Integration digitaler biophysikalischer Signale aus mehreren Schichten des Nervensystems mit gewichteten ungerichteten Graphen und informationstheoretischen Methoden. Netzwerkkonnektivität von paarweisen gegenseitigen Informationen zwischen allen EEG-, Bewegungs- (Magnetometer) und EKG-Signalen. (A) Repräsentative Messung der Konnektivität des teilnehmerlichen Teilnehmers während der drei Gehaufgaben - Aufgabe 13 Steuerung (links), Aufgabe 14 spontane Metronomplatzierung (Mitte) und Aufgabe 15 instruierte Schrittatmung (rechts). Jeder Knoten stellt das Signal eines einzelnen Sensors dar. die Farbe der Linie stellt die MI-Ebene dar, wobei hellere Farbe auf eine höhere Konnektivität hinweist; Die Knotenfarbe stellt den durchschnittlichen MI des Signals dieses Sensors mit allen anderen Sensoren dar. Die Farbskala ist für alle Aufgaben und Alle Teilnehmer gleich eingestellt und willkürlich so eingestellt, dass sie die hellste Farbe für den maximalen MI-Wert für alle Aufgaben und Teilnehmer hat und die dunkelste Farbe für den minimalen MI-Wert für alle Aufgaben und Teilnehmer hat. s. Die Konnektivität des gesunden Teilnehmers zeigt die stärkste Verbindung zwischen Gehirn und Körperknoten. (B) PWP mit UPDRS 16-Konnektivitätskennzahl mit demselben schematischen Layout wie in Panel A zeigt eine geringere Dichte in seiner Konnektivität als das Netzwerk des gesunden Teilnehmers. (C) PWP mit UPDRS 44-Konnektivitätsmessung mit dem gleichen schematischen Layout wie in Panel A zeigt das spärlichste Konnektivitätsmuster im Gehirn und Körper. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Als nächstes ermitteln wir die Menge der Informationen, die durch diese Biorhythmen übertragen werden. Zu diesem Zweck verwenden wir den von Shannon19entwickelten informationstheoretischen Ansatz, bei dem gegenseitige Informationen (MI) zwischen den Signalen jedes Sensors -paares (d. h. EEG-Sensor, Bewegungssensor, EKG-Sensor) verwendet werden. Zu diesem Zweck haben wir die MMS-Amplituden von jedem Wellenformtyp erhalten.

MI zwischen zwei Sensoren bewertet den Unsicherheitsgrad, der im Signal eines Sensors reduziert wird, indem die Informationen des Signals des anderen Sensors eingeführt werden; Wenn MI hoch ist, impliziert dies, dass die beiden Signale stark miteinander verbunden sind, und wenn es niedrig ist, impliziert dies, dass die beiden Signale größtenteils unabhängig sind. Insbesondere wird MI wie:

Equation 2

wobei Equation 3 der normalisierte Histogrammwert der Werteverteilung für Equation 4 Signal X und der normalisierte Histogrammwert der gemeinsamen Verteilung der Werte für Signal X und Y ist. Die Stichprobenbehälter wurden auf 0,05 erhöht, die von 0,5 bis zum maximalen Amplitudenwert reichen. Einzelheiten zur Ableitung dieser Formel finden sich in vielen Literaturen zur Informationstheorie mit Anwendung auf klinische Analysen20,21.

Insgesamt zeigte der gesunde Teilnehmer während der drei Gehaufgaben ein stärker vernetztes Netzwerk, während die Patienten eine spärlichere Verbindung hatten, wie in Abbildung 13dargestellt. Nicht nur die Informationsübertragung über das Netzwerk, bei der gegenseitige Informationen aus selbstsinnigen Biorhythmen abgeleitet wurden, ist in PWP viel geringer; noch wichtiger ist, dass es grundlegende Unterschiede in den Mustern der MI-Übertragung zwischen den Bedingungen gibt, die von Patient zu Patient variieren. Hier können wir Konnektivitätsmetriken aus Netzwerkanalysen weiter nutzen, um topologische Merkmale dieser sich entwickelnden Netzwerke zusammenzufassen und als solche zusätzliche Indizes der physischen Entrainment-Kapazität bereitzustellen, die auch die Kommunikationsebenen zwischen Gehirn, Körper und Herz, wenn körperliche Verzahnung im Zusammenhang mit dem Metronom auftritt vs. wenn es nicht.

Discussion

Diese Arbeit führt ein neues Protokoll ein, das die Integration traditioneller klinischer Tests mit digitalen Daten aus biophysikalischen Signalen ermöglicht, die vom Nervensystem ausgegeben werden, während die Person solche Tests durchführt. Wir führen den Einsatz von SPIBA und mmS als vereinheitlichende Plattform ein, um unterschiedliche Arten von Daten wie diskrete Partituren aus Bleistift- und Papierbeobachtungsmethoden und kontinuierliche digitale Daten von biophysikalischen Sensoren zu kombinieren. Die Methoden werden anhand einer Kohorte von PWP und alters- und geschlechtsgerechten Kontrollen veranschaulicht, wobei eine zusätzliche junge Kontrolle als ideale gesunde Referenz für den Vergleich verwendet wird. Wir zeigen, dass herkömmliche klinische Tests (z. B. solche, die Teil des MoCA und des MDS-UPDRS sein können) verwendet werden können, um die Kohorte zu median und automatisch aus der inhärenten Variabilität der Punktzahlen der Gruppe Informationen zu extrahieren, die Daten in der digitalen entsprechend klinisch definierten Schweregraden. Solche Niveaus passen gut mit dem Niveau der klinischen MDS-UPDRS und die kognitive / Speicher-Test-Performance. Auf einer anderen Implementierungsebene untersuchen wir dann den Biorhythmus der Nervensysteme, die von der ZNS-, der PNS- und der ANS-Schicht genutzt werden, und charakterisieren so verschiedene Ebenen der Autonomie und Kontrolle. Wir liefern Beispieldaten und stochastische Signaturen, die aus solchen Daten abgeleitet werden und durch die Optik der klinischen Kriterien untersucht werden. Bei einem solchen Ansatz können wir die Patienten von den gesunden Kontrollen unterscheiden; und durch digitale Biorhythmen innerhalb der PWP über ihren klinisch definierten Schweregrad unterscheiden.

Indem wir die biophysikalischen digitalen Daten auf diese Weise an die klinischen Kriterien anpassen, bieten wir einen interpretierbaren Satz von Kriterien, die individualisierte Verschiebungen der Ergebnisse dynamischer verfolgen können. Wir prägt diese neuen Ergebnisse, die dynamische digitale Biomarker darstellen, da sie auf digitalen Daten basieren, aber interpretierbare Ergebnisse nach etablierten und validierten klinischen Kriterien liefern. Sie sind aus den Zeitreihen der Prozesse des Nervensystems abgeleitet, und sie erfassen die dynamische Natur solcher. Insbesondere sind wir in der Lage, sowohl motorische als auch nicht-motorische Kriterien zu verwenden. Als solche können wir beginnen, nicht-motorische Aspekte der PD zu quantifizieren, die jetzt bekannt sind, um der Verschlechterung der motorischen Symptome vorauszugehen, die die Störung bisher konventionell definiert haben. Zum Beispiel könnten Gesichtsanalysen, wie sie hier vorgestellt werden, verwendet werden, um spontane Mikrogesten während des REM-Schlafes zu untersuchen, um ein Repertoire von solchen aufzubauen, die die Verschlechterung der motorischen Aktivitäten vorhersagen könnten. Ebenso könnten wir diese Methoden verwenden, um die Schmerzniveaus während der täglichen Aktivitäten zu untersuchen und ihre potenziellen Korrelationen mit Aktivitäten während der REM-Schlafzeit zu bewerten. Dies ist wichtig, da sowohl REM-Schlaf als auch Schmerzdysregulation bekanntermaßen motorischen Problemen vorausgehen, die später den Schweregrad von PD5,6,7definieren. Mit unserer Digitalisierung der verschiedenen traditionellen klinischen Aufgaben wurden hier andere nicht-motorische Aktivitäten, die in die klinischen Aufgaben eingebettet waren, die zur Untersuchung kognitiver und Gedächtnisfähigkeiten eingesetzt wurden, charakterisiert und Indizes solcher Aktivitäten den motorischen Symptomen zugeordnet. Diese Methoden sind zugänglich, um Grundlagenforschung und klinische Praktiken bei der Parkinson-Krankheit zu verbinden. Sie können auch auf andere Erkrankungen des Nervensystems ausgedehnt werden.

Neben der motorischen Ausgabe aus dem Gesicht können wir während des REM-Schlafs Gesichtsgesten in natürlichen sozialen Situationen im Rahmen von Selbsterkennung oder kinesthetischem Reafference untersuchen, um das Niveau des reafferenten Feedbacks zu messen, das das Gehirn des Patienten höchstwahrscheinlich erhält. Hier konnte trotz der sehr subtilen Unterschiede in den Mikrogesten in den Gesichtsbereichen, die den trigeminalen Affeffernregionen V1, V2, V3 entsprechen, im repräsentativen Teilnehmer festgestellt werden, welcher Bereich des Gesichts die stochastische Signaturen beim Übergang zwischen neutralen und natürlich lächelnden Zuständen. Dies deutet darauf hin, dass wir mit dem SPIBA und dem MMS in der Lage sein werden, andere nicht-motorische (sensorische) Aspekte von PD im Zusammenhang mit Schwierigkeiten mit sensorischen Eingaben von kinesthetischen Berührungskanälen zu bewerten. Diese haben sich bei PD als problematisch erwiesen, auch in frühen Stadien der Störung24. Da sensorische und motorische Hand in Hand gehen, könnten diese Informationen uns helfen, offensichtlichere motorische Probleme vorherzusagen, die später im Fortschreiten dieser Störung auftauchen1,7. Wir gehen davon aus, dass diese kinesthetischen Kanäle entlang trigeminaler Bereiche des Gesichts uns auch helfen können, verschiedene Arten von Schmerzdysregulation zu dissoziieren, einschließlich derjenigen, die mit Schlafveränderungen zusammenhängen5,6.

Die derzeitigen Methoden bieten eine neue Möglichkeit, die biophysikalischen Signale, die aus dem zentralen, peripheren und autonomen Nervensystem gewonnen werden, im Tandem zu untersuchen, unter verschiedenen Bedingungen, die unterschiedliche kognitive Fähigkeiten und unterschiedliche Autonomieniveaus erfordern und neuromotorische Kontrolle. Mit Hilfe des SPIBA-Frameworks, in dem stochastische Analysen und paarweise Netzwerkanalysen auf die standardisierten MMS-Daten angewendet werden, ist es auch möglich, kognitive Aktivitäten objektiv zu charakterisieren. Die fünfzehn Aufgaben, die in diesem Experiment verwendet wurden, erfordern verschiedene Arten von kognitiven Fähigkeiten (z. B. visuo-bauliche Fähigkeiten, visuelles Gedächtnis, Wahrnehmungs-Scanning-Fähigkeiten) und verschiedene Ebenen der kognitiven Kontrolle (z. B. bewisl die Geschwindigkeit, beschleunigen Sie die Atemfrequenz wie angewiesen). Aus diesem Grund können die Stochastizitäts- und Konnektivitätsmuster der CNS-PNS-ANS-Informationsübertragung biophysikalischer Signale, die während dieser Aufgaben gezeigt werden, verwendet werden, um verschiedene Ebenen kognitiver Belastungen und deren Auswirkungen auf die Motorleistung zu charakterisieren.

Während wir die Vorteile unserer neuen Analysemethoden und Protokolle unterstreichen, weisen wir auch auf Vorbehalte und praktische Einschränkungen hin, die bei der Einführung unserer Aufzeichnungsplattform für die synchrone Datenerfassung berücksichtigt werden sollten. Dies liegt daran, dass in dieser Einrichtung mehrere Aufzeichnungssoftwaretypen auf einem einzelnen Computer zu Synchronisierungszwecken gestreamt werden, was eine hohe Rechenleistung des Computers erfordert, da eine Datenverlust, ein Einfrieren des Computers und/oder einen Überschuss verursachen könnte. geräusch. Im aktuellen Design wurden zwei Streaming-Software (EEG und Motion Capture) und LSL auf einem einzigen Computer ausgeführt. Daher mussten wir auf die Verarbeitung von Überlastung und möglichem Einfrieren des Computers achten. Dies war einer der Gründe, warum wir einen der EEG-Kanäle verwendet haben, um die EKG-Signale zu extrahieren. Computer mit höherer Speicherkapazität und schnelleren Prozessoren können möglicherweise eine separate EKG-Software gleichzeitig mit dem EEG und dem Sensorraster der Kinematik verarbeiten. Diese Fragen sind praktischer Natur und unabhängig von den analysemethoden (SPIBA) und Standarddatentypen (MMS), die wir anbieten. Wir halten es jedoch für wichtig, den Endbenutzer vor dem Entwerfen des Protokolls für die Datenkoregistrierung aus mehreren Streams auf die Notwendigkeit aufmerksam zu machen, die Rechenleistung zu bewerten.

Eine weitere Einschränkung, auf die wir hinweisen, ist, dass die 15 im Protokoll dargestellten Aufgaben eine Teilmenge dessen sind, was zur Entwicklung dynamischer digitaler Biomarker verwendet werden kann. Für die Zwecke dieses Papiers haben wir uns aus Platzgründen auf einige Aufgaben beschränkt und diejenigen ausgewählt, die unterschiedliche Kontroll- und Körperbewegungen beinhalteten, und in der Tat können wir andere Aufgaben hinzufügen, die nicht in diesem Papier enthalten sind. Unser Ziel ist es, eine kleinere Teilmenge von Aufgaben abzuleiten, die weniger Zeit und Aufwand erfordern würden. In der Tat, aus unserem Labor, Zeigeaufgaben (Aufgaben 10-12) sind eine Reihe von Aufgaben, die wir fanden, um eine effektive und effiziente Möglichkeit, die stochastischen Signaturen von Biorhythmen variiert durch unterschiedliche Niveaus der freiwilligen Kontrolle und neurologische Störungen, einschließlich PD 24 , 30.

Die repräsentativen Ergebnisse dieser Studie sind eine kleine Teilmenge dessen, was mit den MMS-Datensätzen getan werden kann, die aus Biosensoren-Wellenformen und der Bewegungsbeschriftung von Kameras abgeleitet werden können, wobei SPIBA-Methoden verwendet werden. Zur Veranschaulichung untersuchten wir das MMS in Amplitude und konzentrierten uns auf die Schwankungen der linearen Geschwindigkeitsamplitude, die vom COM der Person abgeleitet wurde. Das COM ist ein Zusammenfassendsignal aus allen 17 Von uns registrierten Körpersensoren. Wir könnten die Analysen jedoch auf andere Rotationsparameter und auf andere kinetische Variablen (z. B. Kräfte und Druck) ausdehnen, die Zeitreihen schwankender Parameter erzeugen (z. B. wie bei den Gesichtsdaten). Auch aus Platzgründen haben wir die Analyse von EEG-Daten nur anhand seiner Kopfhautamplitudeninformationen illustriert, aber wir können diese Analysen auch auf Daten anwenden, die aus dem Quellraum31abgeleitet wurden. Für alle Datenmodi konnten wir auch die Stoceherität der Zeiten zwischen Spitzen (anstelle der Spitzenamplitude) untersuchen, die auch Zeitreihen erzeugen. Andere Zeitreihen von Parametern können aus solchen Wellenformen abgeleitet werden, und ihr MMS kann verwendet werden, um Kohäsivität und Konnektivität aus dem Netzwerk zu ermitteln, das32,33,34konstruiert wurde. Darüber hinaus können diese Analysen auch auf den Frequenzbereich34ausgedehnt werden. Neben der analyse des gegenseitigen Informationsnetzwerks hätten wir uns auf andere topologische Merkmale des Netzwerks konzentrieren können, um PWP und Kontrollen zu differenzieren und PWP zu schichten. Für die Zwecke dieses Beitrags konzentrieren wir uns auf die Nützlichkeit dieser Analysen als Werkzeug, aber durch diese Art der Charakterisierung werden wir Wissen gewinnen, um klinisch informierte Interpretationen der digitalen Daten bereitzustellen, die diese Analysetools bereitstellen.

Die in dieser Studie beschriebenen aktuellen Methoden dienen dazu, einige der vielen Möglichkeiten vorzustellen, wie SPIBA und MMS auf die klinische und digitale Datenintegration angewendet werden können. Wir bieten diese vereinheitlichende Plattform, standardisierten Datentyp und experimentelles Protokoll in der Hoffnung, digitale Daten endlich über klinische Kriterien zu informieren und auch den herkömmlichen Bleistift-und-Papier-Methoden mehr Präzision von den digitalen Daten zu verleihen. Eine solche Verbesserung wird 1) eine genauere Nachverfolgung der Symptomänderung als Reaktion auf die Behandlung ermöglichen, 2) das Verständnis der natürlichen PD-Progression im Laufe der Zeit verbessern und 3) die Schichtung der PD-Symptome-Präsentation erleichtern (was einzigartige klinische Empfehlungen für jede Untergruppe). Als solche hoffen wir, diese Methoden auf die weitere Forschung in PD anzuwenden, aber auch in der klinischen Anwendung nützlich zu sein. Mit kommerziellen Geräten wie Mobiltelefonen können biophysikalische Daten abgerufen werden, um die Analysen durchzuführen, die wir in diesem Papier veranschaulicht haben. Derzeit gibt es Bestrebungen, solche digitalen Daten in größerem Maßstab zu sammeln, wie die mPower-App-Studie von der University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) und Kaggle. Tatsächlich konnten wir mit diesen Open-Access-Daten-Repositorys PD und normale alternde Personen aus Beschleunigungsmesserdaten von Mobiltelefonen schichten und Aktivitäten, die in den hier vorgestellten klinischen Tests eingebettet sind, automatisch klassifizieren. 35.

Als nächsten Schritt wollen wir mehr Daten aus einer breiteren Palette von PWP-Populationen und deren abgestimmten Kontrollteilnehmern sammeln und zu verschiedenen Zeitpunkten aufzeichnen, um sowohl eine Querschnitts- als auch eine Längsschnittanalyse mit unseren Methoden durchführen zu können. Wir gehen davon aus, dass solche gesammelten digitalen Daten viel mehr bieten würden als die Summe ihrer Teile, und wirklich die Grundsätze der Präzisionsmedizin in der Neurologie und Psychiatrie realisieren.

Disclosures

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Acknowledgments

Diese Forschung wird zum Teil vom Rutgers Discovery Informatics Institute an JR, den Rutgers University TechAdvance Funds to EBT und JV, dem New Jersey Governor es Council for the Research and Treatments of Autism to EBT und der Michael J Fox Foundation to RD finanziert.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Enobio 32 NE Neuroelectrics NE006WF wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen Wacom KP1302 tablet pen
Intuos Pro Wacom PTH451 pen tablet
Lab Stream Layer System n/a n/a open source software to synchronize different devices
Microphone Zaffiro B07BDFP6XC computer microphone
MovAlyzeR Neuroscript Version 6.1.0.0. pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker Xsens MTw Awinda motion capture system
MVN Analyze Xsens Version 2019 motion-tracking software
NIC 2.0 NE Neuroelectrics NE001SW2 Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose n/a n/a open source machine learning software to extract facial information

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References

  1. Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O'Brien, T. C., Yamamoto, K. R. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science Translational Medicine. 7 (300), 300ps317 (2015).
  2. Torres, E. B., Whyatt, C. Autism: The Movement Sensing Perspective. , CRC Press/Taylor & Francis Group. Boca Raton, FA. (2018).
  3. Torres, E. B., et al. Toward Precision Psychiatry: Statistical Platform for the Personalized Characterization of Natural Behaviors. Frontiers in Neurology. 7, 8 (2016).
  4. Espay, A. J., et al. Technology in Parkinson's disease: Challenges and opportunities. Movement Disorders. 31 (9), 1272-1282 (2016).
  5. Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C., Booij, J., Berendse, H. W. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 81 (4), 396-399 (2010).
  6. Ponsen, M. M., et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 56 (2), 173-181 (2004).
  7. Oudre, L., Jakubowicz, J., Bianchi, P., Simon, C. Classification of periodic activities using the Wasserstein distance. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 59 (6), 1610-1619 (2012).
  8. Derkinderen, P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. Neurology. 77 (19), 1761-1767 (2011).
  9. Roetenberg, D., Luinge, H., Slycke, P. Xsens MVN: Full 6DOF human motion tracking using miniature inertial sensors. Xsens Motion Technologies BV, Tech. Rep. 1, (2009).
  10. Possin, K. L., Laluz, V. R., Alcantar, O. Z., Miller, B. L., Kramer, J. H. Distinct neuroanatomical substrates and cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer's disease and behavioral variant frontotemporal dementia. Neuropsychologia. 49 (1), 43-48 (2011).
  11. Army, U. Army individual test battery. Manual of Directions and Scoring. , (1944).
  12. Nasreddine, Z. S., et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society. 53 (4), 695-699 (2005).
  13. Beekly, D. L., et al. The National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) database: the uniform data set. Alzheimer Disease & Associated Disorders. 21 (3), 249-258 (2007).
  14. Torres, E. B. Objective Biometric Methods for the Diagnosis and Treatment of Nervous System Disorders. , Academic Press, Elsevier. Cambridge, MA. (2018).
  15. Ryu, J., Torres, E. B. Fourth International Symposium on Movement and Computing, MOCO'17. , 1-8 (2017).
  16. Torres, E. B., Donnellan, A. M. Autism: The movement perspective. , Frontiers Media SA. Lausanne, Switzerland. (2015).
  17. Torres, E. B., Vero, J., Rai, R. Statistical Platform for Individualized Behavioral Analyses Using Biophysical Micro-Movement Spikes. Sensors (Basel). 18 (4), (2018).
  18. Torres, E. B., Denisova, K. Motor noise is rich signal in autism research and pharmacological treatments. Scientific Reports. 6, (2016).
  19. Shannon, C. A mathematical theory of communication. Bell System Technical Journal. 27, 623-656 379-423 (1948).
  20. Silverstein, S. M., Wibral, M., Phillips, W. A. Implications of information theory for computational modeling of schizophrenia. Computational Psychiatry. 1, 82-101 (2017).
  21. Jeong, J., Gore, J. C., Peterson, B. S. Mutual information analysis of the EEG in patients with Alzheimer's disease. Clinical Neurophysiology. 112 (5), 827-835 (2001).
  22. Torres, E. B., et al. Autism: the micro-movement perspective. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 32 (2013).
  23. Von Holst, E., Mittelstaedt, H. Perceptual Processing: Stimulus equivalence and pattern recognition. Dodwell, P. C. , Appleton-Century-Crofts. New York. 41-72 (1950).
  24. Torres, E. B., Cole, J., Poizner, H. Motor output variability, deafferentation, and putative deficits in kinesthetic reafference in Parkinson's disease. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 823 (2014).
  25. Yanovich, P., Isenhower, R. W., Sage, J., Torres, E. B. Spatial-orientation priming impedes rather than facilitates the spontaneous control of hand-retraction speeds in patients with Parkinson's disease. PLoS One. 8 (7), e66757 (2013).
  26. Torres, E. B. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 50 (2013).
  27. Torres, E. B., Heilman, K. M., Poizner, H. Impaired endogenously evoked automated reaching in Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 31 (49), 17848-17863 (2011).
  28. Nguyen, J., Majmudar, U., Papathomas, T. V., Silverstein, S. M., Torres, E. B. Schizophrenia: The micro-movements perspective. Neuropsychologia. 85, 310-326 (2016).
  29. Torres, E. B. Atypical signatures of motor variability found in an individual with ASD. Neurocase. 19 (2), 150-165 (2013).
  30. Torres, E. B. Signatures of movement variability anticipate hand speed according to levels of intent. Behavioral Brain Functions. 9, 10 (2013).
  31. Lai, M., Demuru, M., Hillebrand, A., Fraschini, M. A comparison between scalp-and source-reconstructed EEG networks. Scientific Reports. 8 (1), 12269 (2018).
  32. Sporns, O. Networks of the Brain. , MIT Press. Cambridge, MA. (2010).
  33. Rubinov, M., Sporns, O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage. 52 (3), 1059-1069 (2010).
  34. Kalampratsidou, V., Torres, E. B. Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion. Sensors (Basel). 18 (9), 3117 (2018).
  35. Torres, E. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7 (50), (2013).

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Verhalten Problem 149 Parkinson-Krankheit Mikro-Bewegungsspitzen standardisiertes Protokoll digitale Biomarker Biometrie Netzwerkanalyse Netzwerkkonnektivität stochastische Analyse Gehirn-Körper-Interaktion gekoppelte Dynamik
Dynamische digitale Biomarker der motorischen und kognitiven Funktion bei Parkinson
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Ryu, J., Vero, J., Dobkin, R. D., Torres, E. B. Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease. J. Vis. Exp. (149), e59827, doi:10.3791/59827 (2019).

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