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Medicine

Évaluation hémodynamique invasive pour le système ventriculaire droit et l'hypertension artérielle pulmonaire induite par l'hypoxie chez les souris

doi: 10.3791/60090 Published: October 24, 2019

Summary

Ici, nous présentons un protocole pour effectuer une évaluation hémodynamique invasive du ventricule droit et de l'artère pulmonaire chez les souris utilisant une approche de chirurgie à coffre ouvert.

Abstract

L'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) est un trouble cardio-pulmonaire chronique et grave. Les souris sont un modèle animal populaire utilisé pour imiter cette maladie. Cependant, l'évaluation de la pression ventriculaire droite (RVP) et de la pression d'artère pulmonaire (PAP) demeure techniquement provocante chez les souris. RVP et PAP sont plus difficiles à mesurer que la pression ventriculaire gauche en raison des différences anatomiques entre les systèmes cardiaques gauche et droit. Dans cet article, nous décrivons une méthode de mesure hémodynamique de coeur droit stable et sa validation utilisant des souris saines et de PAH. Cette méthode est basée sur la chirurgie à poitrine ouverte et le soutien de la ventilation mécanique. Il s'agit d'une procédure compliquée par rapport aux procédures thoraciques fermées. Tandis qu'un chirurgien bien formé est exigé pour cette chirurgie, l'avantage de cette procédure est qu'elle peut produire des paramètres de RVP et de PAP en même temps, ainsi c'est une procédure préférable pour l'évaluation des modèles de PAH.

Introduction

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L'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) est un trouble cardio-pulmonaire chronique et grave avec élévation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et de la pression ventriculaire droite (RVP) qui est causée par la prolifération cellulaire et la fibrose des petites artères pulmonaires 1. Les cathéters pulmonaires d'artère, également appelés cathéters de cygne-Ganz2,sont couramment employés dans la surveillance clinique de RVP et de PAP. En outre, un système de surveillance sans fil PAP a été utilisé cliniquement3,4,5. Pour imiter la maladie pour l'étude chez la souris, un environnement hypoxique est employé pour simuler des manifestations cliniques humaines de PAH6. Dans l'évaluation du PAP chez les animaux, les grands animaux sont relativement faciles à surveiller à travers les cathéters d'artère pulmonaire utilisant la même technique que pour les sujets humains, mais les petits animaux tels que les rats et les souris sont difficiles à évaluer en raison de leur petite taille du corps. La mesure hémodynamique du système ventriculaire droit chez la souris est possible avec un cathéter de taille ultrasmall 1 Fr7. Une méthode pour mesurer RVP et PAP chez les souris a été rapportée dans la littérature8,9, mais la méthodologie manque d'une description détaillée. RVP et PAP sont plus difficiles à mesurer que la pression ventriculaire gauche en raison des différences anatomiques entre les systèmes cardiaques gauche et droit.

Pour obtenir les paramètres PAP et RVP dans la même souris, nous décrivons une approche basée sur la chirurgie de la poitrine ouverte pour les mesures hémodynamiques du cœur droit, sa validation avec des souris saines et HAP, et comment éviter de générer des données artificielles pendant la poitrine ouverte compliquée chirurgie. Bien que cette technique soit mieux réalisée par un chirurgien bien formé, elle a l'avantage d'être en mesure d'évaluer PAP et RVP dans la même souris.

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Protocol

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Le protocole animal a été examiné et approuvé par le Comité institutionnel de soins et d'utilisation des animaux de l'hôpital Fuwai, de l'Académie chinoise des sciences médicales, du Peking Union Medical College (NO.0000287). Les animaux expérimentaux ont été logés et nourris selon les lignes directrices du bien-être animal en Chine.

REMARQUE : Des souris mâles de C57BL de huit à 12 semaines ont été logées dans un environnement avec un cycle de lumière foncé/12 h de 12 h. Les souris de PAH ont été logées pendant 4 semaines sous une concentration d'oxygène de 10%, maintenuepare par une chambre d'hypoxie oxygène-commandée pour induire l'hypertension pulmonaire, et les souris de contrôle ont été logées dans l'air de pièce (21% oxygène) dans des conditions identiques. Des mesures de RVP et de PAP ont été exécutées à la fin des 4 semaines du défi d'hypoxie.

1. Préparation préopératoire

  1. Faire tremper le cathéter transducteur de pression (taille: 1 Fr) dans 0,9% salin à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant l'expérience hémodynamique.
  2. Filtrer la solution 2,2,2-Tribromoethanol avec un filtre de 0,22 m et le conserver dans un réfrigérateur à 4 degrés.
  3. Préparer des outils et des fournitures de chirurgie nettoyés tels que des gants pour la chirurgie.
  4. Préparer 10 ml de solution d'enzymes digestives de 1,0 % pour le nettoyage du cathéter.
  5. Connectez le cathéter transducteur de pression à un système de volume de pression.
  6. Calibrer le transducteur de pression avant d'obtenir des mesures de pression pour chaque souris.
    1. Tournez le bouton d'étalonnage à 0 mmHg et 25 mmHg pour envoyer un signal de pression de vérification au logiciel d'acquisition de données et configurer le réglage d'étalonnage dans le logiciel.
    2. Tournez le bouton vers Transducer et réglez le bouton Balance à zéro ligne de base.
  7. Mettre en place un stéréomicroscope standard et une table chirurgicale à température contrôlée pour le maintien de la température corporelle pendant la chirurgie.
  8. Mettre en place un système d'éclairage lumineux pour la microchirurgie pour fournir suffisamment de lumière sur la zone chirurgicale.

2. Chirurgie à poitrine ouverte et mesure hémodynamique

  1. Anesthésiez les souris avec 250 mg/kg de 2,2,2-Tribromoéthanol par injection intrapéritonéale (i.p.). Si nécessaire, répéter des doses supplémentaires à 1/3 à 1/2 de la dose originale au cours de la procédure.
  2. Enlever la fourrure de poitrine et de cou à l'aide d'un sehaver et d'une lotion d'épilation(figure 1A, 2A).
  3. Fixez chaque souris en position de supine sur une table chirurgicale de petit animal à température contrôlée pour aider à maintenir la température corporelle (37 oC) pendant la chirurgie.
  4. Nettoyer le site chirurgical avec 70% d'éthanal.
  5. Une fois l'anesthésie en vigueur, confirmer une induction adéquate de l'anesthésie à l'aide d'une pincée d'orteil.
  6. Faire une incision médiane sur la peau du cou (Figure 1A).
  7. Disséquer le muscle squelettique à l'aide de forceps incurvés et exposer la trachée (Figure 1B, 1C).
  8. Effectuer l'intubation par la bouche à l'aide d'un cathéter de gaine intraveineuse modifié de 22 G. Confirmer que le tube est dans la trachée à l'aide de forceps (Figure 1D).
  9. Connectez le tube à un petit ventilateur animal. Calculer et définir le taux de respiration et le volume des marées en fonction du poids corporel selon le manuel d'utilisation du ventilateur10. Par exemple, fixez le taux de respiration à 133/min et le volume des marées à 180 L pour une souris de 30 g en fonction du calcul décrit.
  10. Fixer le tube pour la ventilation à l'aide de ruban adhésif.
  11. Confirmer une induction adéquate de l'anesthésie à l'aide d'une pincée d'orteil.
  12. Faire une incision médiane sur la peau de la poitrine et disséquer soigneusement les muscles thoraciques à l'aide d'un outil de cautérisation (Figure 2B, 2C).
  13. Couper le sternum à l'aide de ciseaux au milieu et exposer la cavité thoracique (Figure 2D).
  14. Prévenir tout saignement à l'aide de l'outil de cautérisation pendant la procédure de chirurgie à poitrine ouverte.
  15. Exposer le ventricule droit avec les rétracteurs (Figure 2E).
  16. Insérez le cathéter transducteur à pression imbibé de saline à travers un petit tunnel créé avec une aiguille de 25 G dans le ventricule droit pour mesurer le RVP(figure 2F et figure 3A, 3C).
  17. Maintenez le câble du cathéter et traversez la valve pulmonaire d'une manière coaxiale avec l'artère pulmonaire. Observez la forme d'onde de pression et obtenez un signal PAP stable(figure 3B, 3D).
  18. Enregistrez les données hémodynamiques à l'aide du système d'acquisition de données et du logiciel.
  19. Après les mesures finales, euthanasiez les souris humainement par l'injection d'une dose excessive de 2,2,2-Tribromoethanol solution.
  20. Retirez soigneusement le cathéter du système cardiaque droit et placez-le dans une seringue de 1 ml contenant une solution d'enzymes digestives de 1 %.
  21. Utilisez de l'eau distillée pour rincer le cathéter en continu avec soin et entreposez-le dans la boîte d'origine.

3. Analyse de données pour l'hémodynamique

REMARQUE : Les données hémodynamiques ont été enregistrées et analysées à l'aide du logicield'analyse 11 (Tableau des matériaux).

  1. Pour chaque souris, sélectionnez au moins 10 cycles de rythme cardiaque continus et stables sans bruit pour obtenir les données moyennes des données RVP ou PAP pour chaque paramètre.
  2. Utilisez le test t-testde l'étudiant pour comparer les groupes normaux de contrôle de l'air et d'hypoxie. REMARQUE : p 'lt; 0.05 a été considéré statistiquement significatif. Les données sont présentées comme la moyenne de SD.

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Representative Results

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Le cathéter transducteur de pression a été inséré dans le ventricule droit (figure 3A) à travers un tunnel élargi par une aiguille de 25 G, et une forme d'onde RVP typique (figure 3C) a été obtenue. Le cathéter a été continuellement ajusté et lentement avancé et maintenu dans le même axe que l'artère pulmonaire tout en passant par la valve pulmonaire (Figure 3B). Lorsque le capteur de pression a été inséré avec succès dans l'artère pulmonaire, une forme d'onde PAP typique avec une encoche dicrotique caractéristique est apparue (Figure 3D). Pour éviter la production de données artificielles, nous avons observé si la forme d'onde avait du bruit (Figure 4) ou si le niveau zéro du cathéter avait dérivé (figure 5). Si cela s'est produit, des corrections ont été apportées, et ces segments avec du bruit ont été exclus de l'analyse des données.

L'HAP se caractérise par une élévation soutenue du PAP et du RVP, causée par une résistance accrue dans les petites artères pulmonaires. L'HAP est définie par un PAP moyen de 25 mmHg au repos, mesuré lors du cathétérisation du cœur droit dans la clinique12. Nous avons mesuré le RVP et le PAP chez les souris avec l'hypoxie chronique induite (maintenue à 10% d'oxygène pendant 4 semaines) ou un groupe témoin (maintenu dans l'air normal). Les résultats sont affichés à la figure 6. Comparé à ceux du groupe normal de contrôle de l'air, PAP systolique (figure 6A), PAP diastolique (Figure 6B), pap moyen (Figure 6C), et pression systolique ventriculaire droite (Figure 6D) ont tous été significativement augmentés dans le groupe chronique d'hypoxie. Les investigateurs ont également rapporté que comparé à l'hypoxie seule, une combinaison d'un inhibiteur de VEGFR avec l'hypoxie chronique pendant 3 semaines pour induire l'HAP grave chez les souris peut avoir comme conséquence sensiblement augmenté RVP13,18.

Figure 1
Figure 1: Intubation pour le soutien mécanique de ventilation chez les souris. (A) La fourrure de cou est enlevée utilisant la lotion d'épilation pour obtenir une zone propre pour la chirurgie. Une incision médiane est faite sur la peau du cou. (B) Le muscle squelettique couvrant la trachée est exposé. (C) Les muscles squelettiques sont brutalement disséqués pour exposer la trachée. La flèche jaune indique la trachée. (D) Le tube (modifié à l'aide d'un cathéter intraveineux de 22 G) est inséré dans les voies respiratoires, avec le placement confirmé à l'aide de forceps. La flèche jaune indique le tube à l'intérieur de la trachée. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 2
Figure 2: Chirurgie de la poitrine ouvertepour la mesure hémodynamique au système ventriculaire droit. (A) La fourrure thoracique est enlevée à l'aide de lotion d'épilation pour obtenir une zone propre pour la chirurgie. (B) Une incision de ligne médiane est faite pour exposer les muscles squelettiques de la poitrine et le sternum. (C) Un outil de cautérisation est utilisé pour minimiser les saignements pendant l'ouverture de la poitrine (la flèche indique la pointe de la cautérisation). (D) Le sternum est coupé le long de la ligne médiane (la ligne de tableau de bord jaune). (E) Deux rétracteurs sont utilisés pour exposer le cœur (la flèche supérieure indique la paroi auriculaire droite, et la flèche inférieure indique la paroi libre ventriculaire droite). (F) Un cathéter transducteur de pression (la flèche inférieure) est inséré dans la chambre ventriculaire droite à l'aide d'un outil de perforation (aiguille de taille 25 G, flèche supérieure) pour produire un petit tunnel sur la paroi libre ventriculaire droite. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 3
Figure 3: Courbes RVP et PAP représentatives. Le cathéter transducteur de pression est inséré dans la chambre ventriculaire droite (A) pour obtenir la forme d'onde RVP (C). Le cathéter transducteur de pression passe par la valve pulmonaire et reste ensuite dans l'artère pulmonaire (B) pour générer la forme d'onde PAP. Les flèches indiquent l'encoche dicrotique caractéristique sur la forme d'onde PAP (D), qui est un signe d'une fermeture de valve pulmonaire. RA - oreillette droite, RV - ventricule droit, PA - artère pulmonaire, LV - ventricule gauche. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 4
Figure 4: Bruit de forme d'ondeRVP causé par le toucher de la surface du capteur de pression à la paroi ventriculaire. Le point de flèche montre une forte augmentation de la pression sur la courbe RVP (le canal supérieur), qui produit simultanément un changement artificiel dans dP/dt (le canal inférieur). dP/dt est calculé à partir de RVP. Les lignes pointillées indiquent le bruit dP/dt. Si le bruit est constamment présent, l'ajustement de la position du capteur du cathéter dans le ventricule peut prévenir le bruit. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 5
Figure 5: Zéro dérive du transducteur de pression pendant la mesure RVP. La fenêtre gauche montre artificiellement légèrement élevé Vers l'extrémité-diastolique RVP. La fenêtre agrandie droite affiche une augmentation du RVP en diastolique (les flèches indiquent le RVP en diastolique final). Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 6
Figure 6: Hypertension artérielle pulmonaire induite par l'hypoxie chez les souris C57BL. (A) PAP systolique (sPAP). (B) Pap diastolique (dPAP). (C) PAP moyen (mPAP). (D) Pression systolique ventriculaire droite (RVSP). (E) et (F), formes d'ondes PAP représentatives pour le contrôle et les souris PAH respectivement -p lt; 0,05; Test de t-testde l'étudiant; groupe témoin n ' 10; groupe d'hypoxie n 3. Les données sont présentées comme la moyenne - SD. PAP - pression de l'artère pulmonaire, RVP - pression ventriculaire droite. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

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Discussion

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L'intubation trachéale est la première étape importante pour les chirurgies à poitrine ouverte. La méthode classique d'intubation trachéale pour les petits animaux, comme les rats ou les souris, consiste à faire une incision en forme de T sur la trachée et à insérer directement des tubes trachéaux de type Y dans la trachée. Dans la pratique, nous constatons que cette méthode n'est pas facile pendant le fonctionnement. Le tube trachéal de type Y est trop grand pour les petits animaux et forme un angle avec la trachée. Ainsi, il est difficile de fixer le tube en place. En outre, une fois que le tube d'intubation sort accidentellement des voies respiratoires pendant la chirurgie à poitrine ouverte, il en résulte habituellement la mort animale en raison de la perte de soutien de ventilation mécanique. Par conséquent, nous avons modifié la méthode d'intubation endotrachéale14 en faisant une incision sur la peau, en séparant la couche musculaire pour exposer la trachée (Figure 1C), et en insérant directement le tube trachéal dans les voies respiratoires à travers le la bouche de l'animal. Le placement des tubes dans la trachée peut être commodément confirmé en serrant la trachée à l'aide de forceps (Figure 1D). Après avoir enlevé l'aiguille de guidage et seulement à l'aide du cathéter de gaine, un cathéter intraveineux de 22 G est utilisé comme tube d'intubation. Le tube peut être facilement fixé après l'intubation. Il s'agit d'un moyen sûr de gérer l'intubation pendant la chirurgie et peut améliorer considérablement le taux de réussite de la chirurgie de la poitrine ouverte de petits animaux. Cependant, cette méthode nécessite de la formation et de la pratique.

L'approche de coffre fermé pour la mesure hémodynamique de coeur droit a été décrite en détail15,16. Une limitation de la méthode de coffre fermé est qu'elle peut être employée pour évaluer seulement RVP, parce que le cathéter ne peut pas accéder à l'artère pulmonaire chez les souris. Nous utilisons une incision thoracique de milieu de gamme où se trouve le mur libre ventriculaire droit, juste en dessous du sternum (Figure 2D). Après le cathétéisme ventriculaire droit pour obtenir RVP, il est facile d'insérer le cathéter d'une manière coaxiale avec l'artère pulmonaire pour obtenir PAP (Figure 2E). Lorsque le sternum est coupé pendant la chirurgie de la poitrine ouverte, un outil d'électrocoagulation est utilisé pour éviter les saignements de section de coupe sternale pour prévenir la diminution artificielle de la pression artérielle causée par la perte de sang (Figure 2C). Il est facultatif pour cette chirurgie à poitrine ouverte d'utiliser un cathéter en boucle P-V pour obtenir à la fois RVP et des informations de volume17. Cependant, il est préférable de ne pas l'utiliser pour obtenir PAP en raison de sa plus grande taille. Bien que cette méthode soit mieux exécutée par un chirurgien bien formé, elle est préférable à l'approche de coffre fermé parce qu'elle permet le maintien de l'intubation trachéale et la prévention du saignement pendant la chirurgie à la poitrine ouverte pour éviter la mort animale.

En outre, la paroi libre ventriculaire droite est perforée avec une aiguille de 25 G ou plus petite pour réduire la résistance pendant l'insertion du cathéter dans le ventricule. Pendant le cathétérisation, la surface du capteur de pression ne doit pas s'écarter du belvédère de l'aiguille pour éviter des dommages accidentels au capteur de cathéter par la surface métallique pointue. Il est préférable de ne pas utiliser une grande aiguille pour percer la paroi ventriculaire libre, car il provoque généralement d'autres saignements, et le volume sanguin insuffisant en circulation provoque également des données de pression artificielle.

En raison du petit volume du ventricule et de la taille irrégulière de la bonne chambre ventriculaire chez la souris, le capteur de pression du cathéter touche facilement la paroi libre ventriculaire droite pendant le taux de battement de coeur élevé. Cela génère du bruit sur la courbe de pression ventriculaire (Figure 4), affectant directement l'analyse de la pression ventriculaire. Dans ce cas, l'angle et la profondeur du cathéter doivent être ajustés jusqu'à ce que le bruit disparaisse pour obtenir une forme d'onde ventriculaire lisse à nouveau.

La petite taille du cathéter de transducteur de pression 1 Fr7 en fait un transducteur de pression très précis et précis. La dérive zéro n'est généralement pas expérimentée lors d'un test de cathéter standard dans la solution saline in vitro à moins que le cathéter soit défectueux ou endommagé. Cependant, en présence de sang corporel, les composants sanguins adhérant à la surface du capteur de pression peuvent faire subir une dérive nulle au cours d'une expérience in vivo(figure 5). Pour résoudre ce problème, nous faisons ce qui suit: enlever temporairement le cathéter de la chambre ventriculaire et placer la pointe du capteur du cathéter dans la solution chaude de 1,0% d'enzyme digestive; l'inciter pour digérer les composants sanguins attachés à la surface du capteur; et après avoir doucement essuyé le cathéter avec de la gaze imbibée de saline, insérez le cathéter à la chambre ventriculaire pour obtenir une forme d'onde ventriculaire ventriculaire stable et non nulle.

La préparation d'un cathéter transducteur de pression est également essentielle pour obtenir des données stables. L'extrémité du capteur de pression du cathéter doit être trempée pendant au moins 30 min en salin de 0,9 % à température ambiante avant la procédure in vivo pour maintenir la stabilité du cathéter. De cette façon, les caractéristiques électriques du cathéter transducteur de pression peuvent être stabilisées de manière optimale.

Enfin, la période d'hypoxie est viable de 3 à 4 semaines pour le modèle d'hypertension induite par l'hypoxie chez les souris6,14,17,18. Nos données ont prouvé que 4 semaines d'hypoxie peuvent induire un modèle stable d'hypertension pulmonaire dans les souris de C57BL, et les niveaux de PAP et de RVP sont comparables à la littérature. Une étude plus approfondie est nécessaire pour examiner combien de temps le modèle de HAP peut être maintenu si les souris sont remises dans des conditions normoxiques pour différents protocoles d'hypoxie.

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Disclosures

Les auteurs n'ont rien à révéler.

Acknowledgments

Cette recherche est soutenue par le Projet de réforme de l'enseignement supérieur de l'Union de Pékin (10023-2016-002-03), le Fonds pour la jeunesse de l'hôpital Fuwai (2018-F09) et le Fonds des directeurs du Laboratoire clé de recherche préclinique et Évaluation des matériaux d'implant cardio-vasculaire (2018-PT2-ZR05).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2,2,2-Tribromoethanol Sigma-Aldrich T48402-5G For anesthesia
Animal temperature controller Physitemp Instruments, Inc. TCAT-2LV For temperature control
Dissection forceps Fine Science Tools, Inc. 11274-20 For surgery
Gemini Cautery System Gemini GEM 5917 For surgery
Intravenous catheter (22G) BD angiocath 381123 For intubation
LabChart 7.3 ADInstruments For data analysis
Light illumination system Olympus For surgery
Mikro-Tip catheter Millar Instruments, Houston, TX SPR-1000 For pressure measurement
Millar Pressure-Volume Systems Millar Instruments, Houston, TX MVPS-300 For pressure measurement
O2 Controller and Hypoxia chamber Biospherix ProOx 110 For chronic hypoxia
PowerLab Data Acquisition System ADInstruments PowerLab 16/30 For data recording
Scissors Fine Science Tools, Inc. 14084-08 For surgery
Small animal ventilator Harvard Apparatus Mini-Vent 845 For surgery
Stereomicroscope Olympus SZ61 For surgery
Surgery tape 3M For surgery
Terg-a-zyme enzyme Sigma-Aldrich Z273287-1EA For catheter cleaning

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References

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Luo, F., Wang, X., Luo, X., Li, B., Zhu, D., Sun, H., Tang, Y. Invasive Hemodynamic Assessment for the Right Ventricular System and Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Mice. J. Vis. Exp. (152), e60090, doi:10.3791/60090 (2019).More

Luo, F., Wang, X., Luo, X., Li, B., Zhu, D., Sun, H., Tang, Y. Invasive Hemodynamic Assessment for the Right Ventricular System and Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Mice. J. Vis. Exp. (152), e60090, doi:10.3791/60090 (2019).

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