Summary
我们描述了一个手术方案，以持续诱导小鼠强健的胸主动脉瘤。手术包括左胸切除术、胸主动脉暴露，以及将浸泡在猪胰腺内酶的海绵放在主动脉壁上。
Abstract
根据疾病控制中心，主动脉瘤（AA）被认为是1999-2016年所有种族和两性的主要死亡原因。动脉瘤形成的结果，逐渐削弱和最终扩张主动脉，它可以破裂或撕裂，一旦它达到临界直径。胸部主动脉下降的动脉瘤，称为下降胸主动脉瘤（dTAA），在美国动脉瘤病例中占很大比例。非包含的 dTAA 破裂几乎具有普遍致命性，选择性修复具有很高的发病率和死亡率。我们模型的目的是专门研究dTAA，阐明dTAA的病理生理学，并寻找分子靶点来阻止dTAA的生长或减小dTAA的大小。通过有一个鼠模型来精确研究胸病理学，可以开发靶向疗法来专门测试dTAA。该方法基于猪胰腺乳酸酶（PPE）在手术暴露后直接在外鼠主动脉壁上的放置。这会产生破坏性和炎症性反应，从而削弱主动脉壁，并允许在数周到数月内形成动脉瘤。虽然鼠模型有局限性，但我们的 dTAA 模型会产生可预测的强健动脉瘤。此外，该模型可用于测试可能抑制dTAA生长或防止破裂的基因和药物靶点。在人类患者中，此类干预措施可以帮助避免动脉瘤破裂和难以进行手术干预。
Introduction
该方法的目的是研究主动脉瘤形成期间鼠序下胸主动脉的发展、病理生理学和结构变化。我们的模型提供了一种可重复和一致的方法，用于诱导小鼠胸主动脉瘤（dTAA），从而允许测试各种遗传和药理抑制剂。这项工作可以帮助确定药物和基因疗法，可以转化为一种可行的治疗策略，为患有dTAA疾病的人。
当胸主的壁变弱并随着时间的推移而分裂，直到达到临界直径时，就会发生撕裂或破裂时，dTAAs 就会形成。临床上，dTAA可以在沉默中前进，在主动脉壁结构扭曲之前，其尺寸会增大，最终失效，造成灾难性后果。值得关注的，症状通常只在动脉瘤达到危险大小（100-150%扩张）和有解剖或破裂的高风险1，2。dTAA破裂几乎普遍致命3，和选择性手术修复具有显着的发病率4，5。此外，大多数患者进行主动脉瘤的诊断约5年之前手术修复6，7。这个窗口代表一个不手术干预的恰当时便。因此，需要治疗或减缓dTAA进展的医学疗法，这将是动脉瘤研究领域的重大进步。目前没有针对 dTAA 的医学治疗，主要是因为对 dTAA 发病机制的了解不完整。
在过去的20年里，已经开发了几种dTAA动物模型，但是每个模型都不同于我们自己的模型，并且没有产生强健的动脉瘤。Ikonomidis等人8日研制出一种最类似于我们的murine dTAA模型，它包括将CaCl2直接应用于主塔的降临。尽管我们的模型是从 Ikonomidis 提出的许多技术中改编而成的，但我们的模型在三种不同的方式上是独一无二的。首先，在我们的模型中，主塔暴露于局部乳酸酶3-5分钟，而CaCl2曝光15分钟。其次，主动脉扩张发生在2周内，而CaCl2型号为16周。最后，我们的模型持续产生大约 100% 扩张的动脉瘤，而 CaCl2应用程序产生的 20-30% 主动脉扩张（由于主动脉瘤被定义为主动脉增加，因此不能真正被视为动脉瘤）直径 >50%。还有其他动脉瘤形成的非手术性鼠模型，如Apo E敲除小鼠，通过血管紧张症II的输注形成强健的动脉瘤。然而，这些小鼠发展超肾或上升胸主动脉瘤，而不是动脉瘤，具体在下降的胸主动脉9，10。
该协议的合理性是有一个简单，廉价，时间合适的方法，研究dTAA在鼠模型中。小鼠模型提供了一个独特的机会，利用许多遗传和细胞特异性敲除，已发现对其他血管疾病有影响。我们特定的TAA模型的使用已经受到好评，利用它的实验已经发表在高影响期刊11，12。至此，该模型已用于研究在腹部主动脉瘤（AAA）鼠模型中有显著影响的可能的遗传和药理治疗;然而，随着我们的实验室扩大了dTAA模型的使用，我们正在寻找dTAA形成所特有的靶点，这些靶点可以用作人类靶向疗法。
此模型最适合具有鼠微外科功能的实验室。虽然在技术上具有挑战性，但即使研究人员没有手术经验，也能持续执行。对于没有鼠外科经验的研究人员，模型可以在大约20个手术期（或大约50只小鼠）中掌握。对于具有先前手术经验的研究人员，该模型可在5次手术（约20只小鼠）中掌握。我们相信，有了高质量的视频，掌握的时间可以进一步减少。达到熟练程度后，手术可在35分钟内完成，终端收获20分钟完成。我们实验室的外科医生每天可以完成10-12次全手术，手术死亡率为5-10%。最常见的死亡原因是进入胸部时的肺部损伤、麻醉毒性或解剖过程中主动脉撕裂。除了dTAA研究，该模型还作为一个指南，安全和容易地获得胸主大摆和肺呼明。研究人员研究其他干预胸部。
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Protocol
动物协议由弗吉尼亚大学动物护理和使用委员会批准（第3634号）。
1. 麻醉和插管的诱导
- 将8-10周大的雄性C57BL/6小鼠放入封闭室，连续流动5%的离饼和氧气混合物5分钟，直到呼吸明显减慢。
注：根据实验方案，可以使用不同的菌株、性别和年龄的小鼠。雌性小鼠可能更难插管，因为体积更小，因此气道更小。 - 如Vandivort等人所描述的插管鼠标。
注： 插管步骤是此模型中最难学习和执行的部分。上述引用的作者在解释视频中的步骤方面做得非常出色。
2. 将鼠标固定在手术板上
- 连接内切管 （ET） 管，确认胸部上升，并将鼠标放在右侧侧侧脱骨位置。将离交使约 3%， 并涂抹润滑到双眼。呼吸机应设置为每分钟提供约 200 次呼吸和 225 μL 的潮汐体积。
注：如果离法兰的毒性为5%，毒性会迅速。然而，对异曲兰的反应是可变的，因此麻醉流速应打上定位，以便大约每10-20s发生自发性隔膜收缩，在粘膜和暴露组织检查时，氧合似乎足够充分。 - 用胶带将 ET 管固定到板上。将右臂展开，使前爪与鼻子一致，用胶带固定。
- 拉尾巴，在右臂和尾巴之间形成一条张力线，产生脊柱的延伸。
注：将尾部和右爪固定在管中可防止 ET 管过度插入或脱落。 - 将左腿贴在自然位置。将左臂通风在卷起的纱布上，胶带向下。
3. 手术准备
- 用电动剪子从左肩到左腹部切割鼠标的左侧翼。
- 使用棉倒施用器在手术部位刷贝他丁溶液。使用新的棉尖施用器在手术部位刷70%乙醇溶液。允许干燥。放置无菌窗帘。
- 注意：在使用电烧液并可能点燃乙醇之前，确保所有乙醇完全干燥。
4. 进入胸部
- 使用手术剪刀在半胸的中点做1厘米的侧切口。使用手持式电烧法分割肌肉层，直到肋骨可见。
- 直接烧灼肋骨的2毫米部分。
注：在肋骨上使用电烧时，观察自发呼吸频率。如果小鼠在烧灼过程中有隔膜收缩，尖端可能会进入胸腔并刺穿肺部，这通常在此模型中是致命的。 - 在肋骨空间使用比烧焦部分更优越的润湿、细棉尖施用器，在组织上旋转尖端以闯入胸膜空间。将湿润的 3 mm x 2 mm 海绵放入胸部，以帮助使肺折叠。
注意：只有让柔软，潮湿，海绵接触肺，因为它是极其微妙的。 - 使用剪刀沿烧焦的肋骨的顶部切割，直到隔膜可见。
5. 主动脉暴露
- 放置肋骨伸缩器，并使用它们打开胸腔切开。小心地从肺表面取出海绵。
- 放置湿润 6 mm x 4 mm 海绵，使其覆盖肺部，末端以松松和圆锥形指向。将（宽平）肺缩回器放在海绵上，轻轻滑动伸缩器，直到下垂的胸主塔暴露。
- 使用#7钳解剖结缔组织和脂肪从主塔约5毫米部分。
注：小静脉可能横贯主塔;避免在解剖过程中撕裂它们（使用至少 14 倍的放大倍率有助于避免这种并发症）。
6. 乳酶暴露
- 饱和度 0.5 mm x 1 mm 海绵，带 12 μL 的猪胰腺乳化酶，并将其放置在主塔的裸露表面上。
注意：不要让海绵接触反向肺。 - 在预定时间（通常为 3-5 分钟）后，用#7钳取出乳化酶海绵。拆下肺伸缩器。用1 mL无菌盐水灌溉胸腔。
注：在用盐水灌溉之前取出肺缩回器，因为它将使肺海绵变得饱和和柔软，使其更容易从肺表面取出。 - 使用轧制 2" x 2" 纱布吸收剩余的盐水灌溉。将半路胶调低至2%。
7. 胸部闭合
- 取出肺海绵。拆下牛肺缩回器。拆下罗斯拉尔肺伸缩器。
- 放置3中断6-0不可吸收缝合反对肋骨，打一个松散的结在每个，但不系紧。小心不要用缝合针接触肺部。
- 通过用呼吸机遮挡流出管，或通过 ET 管快速吹出 0.5-1.0 mL 的空气，利用 3 路止动旋塞，使肺部重新膨胀。
注：为避免巴氏创伤，请避免过度使用充满空气的注射器，并且使用不超过 1.0 mL 的空气。 - 系不吸收缝合线。用运行 5-0 可吸收的多丝缝合线重新估计肌肉层。将半路胶调低至1%。
- 关闭皮肤与7-10中断5-0不可吸收缝合。将电子曲变为 0%。
8. 恢复
- 在皮下施用6微克（0.02 mL 0.3mg/mL悬浮液）丁丙诺啡。从右脚、尾部和左臂上取下胶带，然后从右臂胶带上取下胶带。
- 当鼠标移动四肢时，通过用尾巴拉它滑出 ET 管来挤出。放置在高氧含量的温室中处于上方位置。
注：当鼠标可以转到正常站立位置时，将鼠标从氧气室移到笼中是安全的。此外，在手术后的前24-48小时内，应监测小鼠是否有疼痛、疼痛或无法频繁生长的迹象，并如所示提供额外的麻醉或软性食物。
9. 主动脉瘤暴露（终端收获程序）
注：一般来说，组织收获在14天进行，因为这代表最大扩张期。但是，根据实验的不同，收获过程的时间安排可以在 3 天到 4 周之间的任何时间进行，具体取决于实验。
- 如上所述，将鼠标插管并固定到操作场（第 1-3 节）。用剪刀从左侧到中央腹部将皮肤切开，注意不要进入腹膜。
- 将皮肤从背侧侧侧松到左肩的水平。然后，从 90° 角通过斧片切口到胸骨。
注：此切口应完全包围原始皮肤切口。 - 使用烧焦，解剖皮肤皮瓣朝向小鼠的腹腔方面，露出左胸腔。使用剪刀进入腹部，沿着从腹膜到背的左侧成本边缘切开，露出左隔膜的底面。隔膜的最侧边可能打开所需的。
- 如果未使用前一步创建，则将隔膜切口在其最横向边缘。将烧焦的尖端放在这个孔中，并将膜片从成本边缘烧灼到胆汁工艺。使用湿细尖棉尖施用器，轻轻地将肺从粘附物中释放到胸壁上，然后用力地推动肺。
注意：如果粘附不易从胸壁上脱落，请使用烧焦去除;这样做有助于避免撕裂肺部，这可能导致大出血。 - 将胸壁内侧从肋骨一到成本边缘、背到中腹线，但距离主塔至少 2 mm。沿着烧焦线切割胸壁。
注：此技术可避免闭内动脉出血。 - 沿着肋骨的上边缘切割，然后沿着胸骨的侧边，去除左肋骨笼。将缩回器放在肺上，然后进行拉皮。将缩回器放在隔膜上，并绘制高音，以尽可能暴露大方。
- 使用干燥的棉质施用器去除主动脉瘤和不受影响的外端的粘附。使用视频微测测量未受影响的控制段和经处理的动脉瘤的最宽部分。
注： 视频微测测量用于计算与公式 1 的对照段相比，动脉瘤段的扩张百分比。选择与动脉瘤段 1 为 0.5 mm 远端的控制段。
公式 1
- 抓住主塔与伤害钳，只是远至处理段。用剪刀将远端切到钳子，然后将主塔从脊柱上解剖掉。切端动脉近端治疗段和删除动脉瘤大动脉。
- 使用结核菌内注射器和针头，根据需要用盐水和工艺组织清洗主动脉流明。
公式 1Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
与盐水对照相比，我们的协议在小鼠中应用后产生强大的dTAA。所开发的Tabas在形状上是fusiform的，只出现在主塔的处理部分（图1和图2）11。图 2显示了组织收获时的视频微测测量示例。使用公式 1，在此示例中主动脉扩张为 130%。
Johnston等人11号的原始研究表明，与野生型小鼠（WT对照）对照组相比，野生型乳化酶处理小鼠（WT TAA）在3天、7天、14天和21天中的主动脉扩张显著增加。最大主动脉扩张发生在第14天（WT TAA：99.6 ± 24.7% 与 WT 控制： 14.4 ± 8.2%; p < 0.0001） （图 3）11.教皇等人12日的另一项实验显示，14天时也有类似的扩张。
在研究成体学时，WT TAA 具有薄和碎片的乳化素纤维。也有较少的平滑肌细胞（SM+A）染色，而巨噬细胞（Mac2）和白细胞介素-1+（IL-1+）表达增加（图4）。
图 1：胸主动脉瘤（TAA）模型和设备设置的样本照片。从左至右，（1）通过左胸切除术首次暴露胸主塔，（2）切除胸膜，（3）应用经乳酸酶浸泡的海绵，以及（4）海绵去除。主动脉收获（5），胸腔切除术重新开启，胸主动脉被自由解剖和测量。（6） 右图显示主道与食道、肺和血脉的相对关联。这个数字是改编自约翰斯顿等人11。请点击此处查看此图的较大版本。
图 2：TAA的采样视频微测测量。C = 未曝光的控制段，A = 乳化酶治疗的动脉瘤段，RL = 右肺，E = 食道，T = 尾部，H = 头。请点击此处查看此图的较大版本。
图 3：TAA形成过程中的主动脉直径。暴露于乳化酶（WT TAA，灰色）或暴露于盐水（WT控制，绿色）的WT小鼠的平均主动脉直径（mm = SD）。WT TAA 和 WT 控制在标有星号（p < 0.05）的所有时间点上均存在显著差异。最大主动脉扩张发生在第 14 天（WT TAA： 99.6 ± 24.7% 与 WT 控制： 14.4 ± 8.2%; p < 0.0001）。误差条表示标准偏差。这个数字是改编自约翰斯顿等人11。请点击此处查看此图的较大版本。
图 4：WT乳感酶TAA和WT盐碱控制组织组织组织学检查。第 14 天，WT 控制（盐碱海绵）和 WT TAA（乳化酶海绵）的样本主动脉横截面。为艾莱他素、平滑肌细胞 （SM+A）、巨噬细胞 （Mac2） 和白细胞介素-1+（IL-1+）染色。刻度条 = 50 μm。这个数字是改编自约翰斯顿等人11。请点击此处查看此图的较大版本。
图 5：单个乳酶瓶的剂量反应检查。每组点表示允许乳化酶浸泡的海绵入住的预先指定时间。这些数据用于估计 100-130% 扩张的理想消化时间。请点击此处查看此图的较大版本。
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Discussion
胸腔和腹部主动脉在细胞和胚胎学上是不同的，这与动脉瘤疾病14、15、16有关。因此，需要一种特定的动物模型来研究TAA。虽然其他鼠dTAA模型已经出版8，我们的是唯一模型，以创建下降胸主动脉扩张，可以被认为是真正的动脉瘤（超过50%扩张）。此外，我们的模型执行相对较快，在 14 天内产生最大扩张，而 CaCl2模型8中为 16 周。这种效率促进了特定药理干预的研究，这些干预可能转化为人体试验11，12。但是，该协议有几个具有挑战性的方面和限制。
我们的模型利用纯化猪胰腺电化酶，这已被用于以前的几个AAA模型。作用机制被认为是主动脉介质中电子器酶的分解，并产生强烈的炎症反应，导致一个不太合规并最终较弱的墙。乳酶的消化效果因瓶而异。为了确保一致的消化效果，应对每瓶新乳液酶应执行剂量-反应曲线。剂量对应于允许乳化酶浸泡的纱布入住的时间。这种曲线的示例如图5所示。特定的乳化酶海绵暴露时间被检查，目的是找到在14天时产生100-130%扩张的动脉瘤的暴露持续时间。在此示例曲线中，为这瓶乳酶指定 4 分钟的消化时间（值得注意的是，可用最小的电子酶量为 10 mL，足够大约 830 只小鼠使用）。过度的乳化酶消化可导致术中出血或过早破裂，暴露不足可能导致足够的消化和动脉扩张。
由于此模型涉及打开胸腔，因此必须使用正压通风。最初，我们在直接视觉下使用前颈部解剖和卵节管插管，但这种方法非常耗时，因为它需要额外的切口和闭合。我们现在使用由Vandivort等人13详述的直接肠管插管。在训练新外科医生时，我们建议在进行实际手术之前，广泛练习插管技术以掌握它。一旦小鼠成功插管，应非常小心，不要由于水肿随每次插管尝试而增加，从而逐渐减少成功的机会，并增加致命气道损伤的机会。还应非常小心，以尽量减少手术期间外泄的风险，因为重新插管所需的时间几乎总是致命的。如我们的协议所详述的，在少量张力下固定右臂和尾部将防止手术过程中的玫瑰色或牛油转移，从而将排泄的风险降至最低。
在这个模型中，麻醉控制是至关重要的。正如Vandivort等人13日在其关于插管的研究中所讨论的，深度镇颤是必要的。如果小鼠在插管过程中有意识，对 ET 管插入的阻力可能导致气管损伤和食管插管。为了降低离饼毒性的风险，一旦ET管的气管放置得到确认，其中子胶的混合物百分比应减少约一半的诱导。为了达到亚夫拉的理想百分比，小鼠应每10-20秒进行自发的隔膜收缩。随着手术的进展，在放置最后一个皮肤闭合缝合针后，共分线应逐渐降低并完全关闭。当鼠标仍在从麻醉中恢复时，应去除胶带约束，因为当鼠标清醒时，去除可能会造成创伤。为了协助残留异胶的恢复和消散，我们最近修改了程序，使小鼠在排泄后立即在高氧加热环境中恢复。
小鼠肺极其细腻，穿刺、处理不当或乳化酶暴露造成的损伤几乎总是导致死亡。肺损伤最常见的点是进入胸膜的初始入口。在肋骨上使用烧焦时（步骤 4.2），我们建议密切注意自发呼吸频率，并在呼吸后立即激活烧灼数几秒钟。这有助于防止肋骨意外膨胀，从而驱动烧结尖端穿过胸壁并进入肺部。在下一步使用湿棉布贴施用器轻轻破坏组织和胸膜也有助于降低我们的肺损伤率，因为锋利的仪器不符合肺表面。最后，如果乳化酶浸泡的海绵直接接触肺，可能会发生严重损伤。这可以通过在主动脉解剖期间不进入反向胸腔空间，并准备海绵，以便可以直接放置在主动脉上，很少重新定位，从而避免这种情况。在手术结束时，应通过遮挡呼吸机的流出管来尝试重新充气左肺。如果不成功，通过3向止孔直接注射0.5至1.0 mL的空气可以重新扩张肺部。如果这两种方法都不起作用，则关闭应照常进行。我们发现，如果不存在严重的肺部损伤，小鼠相对地能很好地忍受部分膨胀的肺，而肺在组织收获时几乎总是膨胀。
此模型有几个限制。实验模型不能完全模拟人类主动脉疾病。dTAA 发生在 14 天后，在我们的模型中应用一个电子酶，而人类 TAA 形成是多因素的，并且发生多年，如果不是几十年。然而，需要几个月到几年的小鼠模型来开发动脉瘤在调查能力中是无用的。与人类疾病不同，当乳酸酶在术后两周内达到最大扩张时，我们模型中的乳酸酶引起的动脉瘤开始缩小。这种回归可以通过在术后在小鼠饮食中补充β-氨基丙酮（BAPN）来克服。当与弹性酶暴露模型结合时，BAPN补充剂允许持续生长并最终破裂，更好地模仿人类疾病的慢性。我们的实验室之前已在 AAA17中研究了 BAPN，目前我们在 dTAA 模型中使用它以进一步优化我们的协议。dTAA模型的主要实验表明，在28天内破裂率约为30%。
将来，我们计划利用这个模型来评估其他基因和药理治疗，这些治疗可能转化为人类动脉瘤治疗。由于此协议描述了访问胸主塔的一种简单和安全的方法，因此其他希望测试胸主道干预的实验室可以使用它。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作得到了AHA科学家发展赠款14SDG18730000（M.S.）、NIH K08 HL098560（G.A.）和RO1 HL081629（G.R.U.）的资助。该项目得到了胸外科研究与教育基金会（TSFRE）研究补助金（PI：Ailawadi）的支持。内容完全由作者负责，不一定代表NHLBI或TSFRE的观点。我们感谢安东尼·赫林和辛迪·多德森的知识和技术专长。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Angiocatheter (22G) | Used for ET Tube | ||
| Dumont Tweezers; Pattern #7 x2 | Roboz | RS-4982 | |
| Graefe Tissue Forceps | Roboz | RS-5158 | |
| Harms Forceps x2 | Roboz | RS-5097 | |
| Intracardiac Needle Holder; Extra Delicate; Carbide Jaws; 7" Length | Roboz | RS-7800 | |
| KL 1500 LED Light Source | Leica | 150-400 | |
| M205A Dissction Microscope | Leica | CH 94-35 | |
| Iris Scissors, 11cm, Tungsten Carbide | World Precision Instruments | 500216-G | |
| Metal Clip board | Use with the Mouse Retractor Set | ||
| Mouse Retractor Set | Kent | SURGI-5001 | Need 2 short and 1 tall fixators |
| Mouse Ventilator MiniVent Type 845, 115 V, Power Supply with US Connector | Harvard Apparatus | 73-0043 | MiniVent Ventilator for Mice (Model 845), Single Animal, Volume Controlled |
| Sigma Aldrich | Elastase from porcine pancreas | E0258-50MG | Can be purchased in various size bottles |
| Small Vessel Cauterizer Kit | Fine Science Tools | 18000-00 | Recommend using rechargable AA batteries |
| Spring Scissors, 10.5cm | World Precision Instruments | 14127 | |
| Steril Swabs (Sponges) | Sugi | 31603 | Can be cut to size |
| Surgi Suite Surgical Platform | Kent | Attach to clip board | |
| Tech IV Isoflurane Vap | Jorgensen Laboratories | J0561A | Anesthesia vaporizer |
References
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