Summary
本手稿描述了 FDG-PET 的两个放射性跟踪器管理协议（恒定输注和 bolus 加输注），并将其与 bolus 给用进行比较。使用这些协议可实现 16 s 的时态分辨率。
Abstract
功能正电子发射断层扫描 （fPET） 提供了一种跟踪人脑中分子目标的方法。使用放射性标记的葡萄糖模拟物，18F-氟脱氧葡萄糖（FDG-fPET），现在可以通过接近功能磁共振成像（fMRI）的时间分辨率测量葡萄糖代谢的动态。这种直接的葡萄糖吸收量测量对于理解正常和异常的大脑功能以及探索代谢和神经退行性疾病的影响具有巨大的潜力。此外，混合MR-PET硬件的新进展使得使用fMRI和FDG-fPET同时捕获葡萄糖和血液氧合的波动成为可能。
FDG-fPET 图像的时间分辨率和信噪噪声在很大程度上取决于无线电跟踪器的管理。这项工作提出了两种替代的连续输注方案，并将其与传统博鲁斯方法进行比较。提出了一种采集血液样本、时间锁定PET、MRI、实验刺激以及管理非传统示踪剂输送的方法。使用视觉刺激，协议结果显示单个水平上对外部刺激的葡萄糖反应的皮质图，时间分辨率为16s。
Introduction
正电子发射断层扫描（PET）是一种强大的分子成像技术，广泛用于临床和研究环境（见Heurling等人1，最近进行了全面审查）。可以使用PET成像的分子靶点仅受放射性追踪器可用性的限制，并且已经开发出许多示踪剂来成像神经代谢受体、蛋白质和酶2、3。在神经科学中，最常用的放射性追踪器之一是18种F-氟氧葡萄糖（FDG-PET），它测量葡萄糖的吸量，通常被解释为脑葡萄糖代谢的指数。人脑需要恒定可靠的葡萄糖供应，以满足其能量需求4，5和70-80%的脑葡萄糖代谢被神经元在突触传播6使用。脑葡萄糖代谢的变化被认为是启动和促成许多情况，包括精神病，神经退行性，和缺血性条件7，8，9。此外，由于FDG的接受量与突触活性10、11、12成正比，与使用最广泛的血液相比，它被认为是神经元活性的更直接、更不混淆的指数氧合水平相关功能磁共振成像（BOLD-fMRI）响应。BOLD-fMRI是神经活动的间接指标，用于测量在神经元活动后发生一系列神经血管变化后发生的脱氧血红蛋白的变化。
大多数对人脑的FDG-PET研究获得脑葡萄糖摄取的静态图像。参与者在昏暗的房间里睁开眼睛，安静地休息了10分钟。完整的放射性追踪剂量在几秒钟内作为博鲁斯施用，然后参与者再休息30分钟。在摄取期之后，参与者被放置在 PET 扫描仪的中心，并获取反映摄取和扫描期间累积 FDG 分布的 PET 图像。因此，由 PET 图像索引的神经元活动表示所有认知活动在吸收和扫描期间以上的累积平均值，并不特定于扫描期间的认知活动。该方法对大脑大脑代谢和神经元功能提供了很好的见解。然而，时间分辨率等于扫描持续时间（通常为45分钟，有效地产生葡萄糖摄取的静态测量;这与认知过程中的神经元反应和神经成像中的常见实验相比是不利的。由于时间分辨率有限，该方法提供了葡萄糖摄入量的非特定指标（即，不锁定在任务或认知过程中），并且无法提供主体内变异性度量，这可能导致由于辛普森的悖论13。辛普森的悖论是一种情况，在这种情景中，跨主题计算的大脑行为关系并不一定表明受试者内部测试的相同关系。此外，最近尝试将功能连接措施应用于 FDG-PET 只能测量跨主体连接。因此，连接性的差异只能在组之间进行比较，不能针对各个主体计算。虽然究竟什么是跨主题连接性措施14尚存争议，但很显然，跨主题计算但非在受试者内的测量不能用作疾病状态的生物标志物，也不能用于检查个体变异的来源。
在过去五年中，临床级同步 MRI-PET 扫描仪的发展和更广泛的可访问性激发了对 FDG-PET 成像2认知神经科学的新研究兴趣。随着这些发展，研究人员专注于提高FDG-PET的时间分辨率，以接近BOLD-fMRI的标准（±0.5~2.5s）。请注意，BOLD-fMRI 的空间分辨率可以接近亚毫米分辨率，但由于正电子范围15，FDG-PET 的空间分辨率基本上限制在半最大 （FWHM） 时全宽约 0.54 mm。动态FDG-PET采集，在临床上经常使用，使用bolus管理方法，并将列表模式数据重建为bin。bolus动态FDG-PET方法提供大约100s的时间分辨率（例如，Tomasi等人16）。这显然比静态 FDG-PET 成像要好得多，但与 BOLD-fMRI 相比，效果不相上下。此外，检查大脑功能的窗口是有限的，因为FDG的血浆浓度在施用bolus后很快减少。
为了扩大这个实验窗口，少数研究17，18，19，20，21已经适应了无线电跟踪器输注方法之前提出的卡森22， 23.在此方法中，有时被描述为"功能 FDG-PET"（FDG-f PET，类似于 BOLD-f MRI），在整个 PET 扫描过程中，放射跟踪器作为持续输注进行管理（±90 分钟）。输注协议的目标是保持FDG的恒定血浆供应，以跟踪葡萄糖摄入量随时间的动态变化。在概念验证研究中，Villien等人21使用恒定输注协议和同时MRI/FDG-f PET显示葡萄糖摄入量的动态变化，以响应棋盘刺激，时间分辨率为60s。后续研究已使用此方法显示任务锁定的 FDG-fPET（即，时间锁定到外部刺激19）和与任务相关的 FDG-f PET（即，不锁定时间到外部刺激17，18）葡萄糖摄入量。利用这些方法，获得了60s的FDG-f PET时间分辨率，比bolus方法有了很大的改进。初步资料显示，输液方法可提供20~60s19的时间分辨率。
尽管恒定输注方法取得了可喜的结果，但这些研究的等离子体放射性曲线表明，输注方法不足以在90分钟的扫描19、21的时间内达到稳定状态。除了恒定的输注程序外，Carson22还提出了一种混合博鲁斯/输注程序，目标是在扫描开始时快速达到平衡，然后将等离子体放射性水平保持在平衡状态。扫描的持续时间。Rischka等人20最近使用20%的博鲁斯加80%的输注应用了这项技术。正如所料，动脉输入功能迅速上升到基线水平以上，并且以更高的速率维持更长时间，而使用输注程序19，21的结果。
本文介绍了使用输液和博鲁斯/输注放射跟踪器进行获取高时态分辨率FDG-f PET扫描的采集方案。这些协议已开发用于同时使用MRI-PET环境，采集时间为90-95分钟19。在协议中，采集血液样本以量化血浆血清放射性，以便随后对PET图像进行量化。虽然该协议的重点是使用BOLD-f MRI/FDG-f PET在功能神经成像中应用输注方法，但这些方法可以应用于任何FDG-f PET研究，而不管是否同时进行MRI，BOLD-fMRI，计算机断层扫描（CT），或其他神经图像被获取。图 1显示了此协议中过程的流程图。
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Protocol
该协议已根据《澳大利亚关于人类研究中道德行为的国家声明24》经莫纳什大学人类研究伦理委员会（批准号CF16/1108- 2016000590）审查和批准。程序是在经认可的医学物理学家、核医学技术专家和临床放射技师的指导下开发的。研究人员应参考当地专家和人类电离辐射管理指南。
1. 所需的设备和人员
- 请参阅扫描仪室、放射化学实验室和一般材料的材料表。一个商业供应商被用于无线电跟踪器。
- 在同时进行的MRI-PET环境中，使用四个人：一名放射技师（RG）进行扫描，一名核医学技师（NMT）监督放射追踪器的管理和采集血液样本，一名实验室助理（LA）负责旋转血液，和一个研究助理（RA）负责监督实验设计和刺激演示。
2. 准备
- NMT 的示踪剂剂量制备
- 计算在扫描过程中将施用的输液量。在此协议中，输注速率为0.01 mL/s，超过95分钟。因此，在 95 分钟的扫描中，参与者将获得 0.01 mL/s x 60 s x 95 分钟 = 57 mL。
- 计算将稀释到施用盐水溶液中的示踪剂剂量。在此协议中，总剂量为260 MBq，给参与者施用超过95分钟。根据澳大利亚辐射防护和核安全局（ARPANSA）关于人类暴露于电离辐射25的准则，选择这种剂量将辐射照射限制在4.9 mSv，以保持在"低水平风险"分类内。衰变正确的260 MBq从中间输注点（47.5分钟）回到T0。使用公式 1，求解 A0
其中 At是输注的中点处的放射性 （MBq），A0是初始放射性，α 是示踪剂特有的放射性衰变常数。对于 FDG，值为 ± 0.693/T1/2。T1/2是18F （110 分钟） 的半寿命。
注：在此示例中，At = 260 MBq，= 0.693/110，t = -47.5，因此 A0 = 350.942 MBq。 - 计算100 mL盐水袋所需的放射性追踪剂剂量，该剂量将用于给参与者管理剂量。盐水袋所需的放射性追踪器被稀释至总体积为 5 mL，并在 5 mL 注射器中绘制。因此，对于100 mL盐水袋，除带放射性追踪器的注射器的 5 mL 体积外，稀释系数是盐水 （100 mL） 的体积。这总体积为 105 mL 除以 57 mL 的输注量（即 105 mL/57 mL = 1.842）。因此，除了 100 mL 袋外，增加 5 mL 体积所需的总放射性为 A0 x 稀释系数（即 350.942 MBq x 1.842 = 646.44 MBq）。无菌地将放射线添加到盐水袋中。
注：请务必注意，添加到盐水袋中的 646.44 MBq 的计算活性是输液开始时所需的活动。通常，此协议的剂量在施用前 15 分钟到 1 小时之间准备。因此，在放射性同位素衰变中考虑是很重要的。2.1.2 中的等式 1。可用于解释这一点，其中时间 （t） 是从准备剂量到活动将施用时的总分钟数，At = 646.44 MBq，通过求解 A0。 - 准备注油剂量。从袋子中取出20 mL到注射器中并盖上盖子。校准此 20 mL 注射器和标签。注射器经过校准，作为参考检查，以确保放射性均匀地分散在盐水袋内。
- 准备剂量。使用 50 mL 注射器，从袋子中取出 60 mL，并盖上红色 Combi 塞子。此注射器未经过校准，因为放射性浓度从添加到盐水袋时起就知道（步骤 2.1.3）。将两个注射器存放在放射化学实验室，直到准备扫描。
注： 在 50 mL 注射器中可以绘制 60 mL 的体积，因为 Terumo 注射器的标记比标记的体积高出 20%（即 50 mL 注射器标记为 60 mL）。 - 准备参考剂量。用约 480 mL 的蒸馏水填充 500 mL 体积烧瓶。将18F-FDG 的 10 MBq 绘制到注射器中，将衰变校正到扫描开始时间（使用公式 1），并将其添加到烧瓶中。用更多的蒸馏水将体积顶至 500 mL 标记，并彻底混合。注射器的预校准和校准后贴标签。
- NMT 的扫描仪室准备
- 一旦参与者被放置在扫描仪中，当发生堵塞时，几乎没有空间来操作或挽救输液或血液样本。准备扫描仪室，以尽量减少线路堵塞的可能性。
- 确保所有采血设备都很容易到达采集地点。将底垫放在管底和任何装有血液容器的表面。将常规废物和生物危险废物的垃圾箱放在血液收集场所的方便范围内。
- NMT 的输注泵制备
- 在将连接到参与者的侧的扫描仪室中设置输液泵。在泵底座周围构建铅砖，并将引线护罩放在泵前面。连接输注泵的油管，将输液输送到参与者，并确保输入正确的输注速率。对于此协议，速率为 0.01 mL/s。
- 在管道连接到学员的管管之前，先给油管加注。将 20 mL 注油剂量连接到输注泵。在将连接到参与者的管的末端，连接一个三向水龙头和一个空的 20 mL 注射器。确保水龙头定位，使18F-FDG 溶液从注油剂量流过管，并仅收集到空注射器中。
- 预设输液泵以充注 15 mL 的体积。选择泵上的"优质"按钮，然后按照提示为线路充油。
- 将 50 mL 剂量注射器连接到输注泵，以代替注油剂量。三向水龙头上的 15 mL 注油剂量可以保持在那里，直到参与者准备好连接到泵。
- NMT、RA 和 RG 的参与者准备
- 建议参与者在扫描前禁食6小时，只喝水（约两杯）。
- 让 RA 执行同意程序并获得其他措施（例如人口调查、认知电池等）。让 NMT 和 RG 进行安全检查，NMT 审查 PET 扫描的安全性（例如，过去 8 周内禁止怀孕、糖尿病、化疗或放射治疗，以及已知过敏），以及 RG 审查参与者 MRI 扫描的安全性（例如，不包括怀孕、医疗或非医疗金属植入物、不可拆卸牙科植入物、幽闭症）。
- 对参与者进行整理。
- 使用两个管状：一个用于剂量管理，另一个用于血液采样。最合适的静脉检查因参与者而异，但最合适的静脉应保留用于血液采集。22 G 形管是首选的最小尺寸。收集10 mL基线血样，同时进行排尿。在压力下断开所有盐水冲洗，以保持管线的轻量。
- 从基线样本测试参与者的血糖水平和其他基线血液测量值（例如血红蛋白）。
- RG 和 NMT 在扫描仪中的参与者定位
- 让 RG 定位学员进入扫描仪孔。对于长时间扫描，必须确保舒适，以减少参与者因不适而辍学和运动的风险。学员应用一次性毯子覆盖，以保持舒适的体温。
- 在连接输液管之前，让 NMT 冲洗导管，以确保其具有最小的电阻。连接后，管子可以轻轻贴在手腕附近。指示学员保持手臂伸直。使用泡沫或垫子等支架获得舒适。让 NMT 也检查将用于血浆样品的管状，以确保其能够以最小的阻力提取血液。可能需要将加线管与普通盐水连接，以使参与者在扫描仪中时更容易接触导管。如果需要，应检查泄漏情况。
- 一旦主体进入扫描仪孔中，请进行 NMT 检查，检查它们是否适合使用两个导管。
- 如果在扫描过程中随时出现采血管、输液管或输液泵（例如闭塞、电池、外溢）的任何问题，请 NMT 通知 RG 和 RA。
3. 扫描参与者
- 使用 NMT、RG 和 RA 开始扫描
- 在扫描开始时，将 NMT 置于扫描仪室以监控输液设备。确保 NMT 佩戴听力防护服，并使用屏障护罩，尽可能将剂量的辐射暴露降至最低。
- 当 RG 执行定位器扫描以确保参与者处于正确位置时，请检查 PET 采集的详细信息（例如，扫描持续时间、列表模式数据收集、正确同位素）。
- 设计协议，以便从第一个 MRI 序列开始 PET 采集。RG 准备并启动 MRI 序列。95 分钟 PET 采集的开始时间是时间锁定到 MRI 序列的开始时间。如果需要，NMT 应在购买 PET 时提供 bolus（图1）。
- 启动输注泵。RG 应发出 NMT 信号（例如，通过竖起大拇指标志）在 PET 采集开始后 30 s 启动泵。此协议在扫描开始时间后 30 s 启动输液泵，以在扫描失败时提供安全缓冲。这还确保在 PET 扫描期间拍摄的第一张图像在放射跟踪器管理之前对大脑进行索引，以便进行完整的时间活动曲线数据收集。让 NMT 观察泵，以确保它已开始注入18F-FDG，并且管路没有立即阻塞。
- 让 RA 在约定的时间启动任何外部刺激（即，在功能运行/实验块开始时），并计算血液样本的时间。示例记录窗体显示在补编 1中。让 RA 计算每个血液样本的预测时间，并将副本提供给 NMT 和实验室助理 （LA）。请 RA 确保 NMT 在大约正确的时间采集血液样本，并监控设备（例如输液泵、刺激器）是否存在任何错误迹象。
- 定期采集血液样本
- 让 NMT 和 RA 每 10 分钟采集一个样本。通常共有 10 个样本，不包括基线样本。
- 如果与 PET 扫描同时获得 MRI 扫描，则在进入扫描仪室时具有 NMT 磨损听力保护。
- 让 NMT 戴上手套，并擦拭导管的尖端。当管状部位干燥时，打开一个5 mL和10 mL注射器、迷幻器和10 mL盐水冲洗。
- 使用 5 mL 注射器，提取 4-5 mL 的新鲜血液，并将注射器丢弃在生物危害废物中。
- 使用 10 mL 注射器，提取最多 10 mL 的血液。血液的提取程度可能受限于血液的提取程度。重要的是要尽量减少任何抵抗，随后对红血球的损害，可以溶血。在中收集点，向 RA 发出 NMT 信号，RA 将在记录窗体（补充 1）上将此时间标记为样本的"实际"时间。
- 将 10 mL 注射器连接到静脉注射器，然后将血液存入相关血管。
- 用 10 mL 的盐水快速冲洗管断，在压力下断开，以尽量减少任何线路凝固的机会。
- 立即将血液样本带到放射化学实验室进行分析。
- 在洛杉矶旋转血液
- 让洛杉矶准备好所有的设备（表1），戴上手套。为样品设置三个机架：一个用于血管，一个用于移液样品，一个用于填充移液样品（计数前和计数后）。
- 让 LA 在整个过程中定期更换手套，尤其是在处理计数管时。如果洛杉矶手套上有任何放射性等离子体污染，它可以转移到计数管，并虚假地增加记录的样本数量。
- 在人力资源允许的情况下，血液样本可以放在离心机中，因为记录采集血液样本的时间和计数时间。以724 x g的相对离心力旋转所有样品。该协议使用的离心机设置为 2，000 rpm，5 分钟，加速和减速曲线设置为 8。
- 样品旋转后，将管放在移液架中。拆下管盖，以免干扰样品分离。在机架中放置一个贴有标签的计数管。标签应对应于血管。
- 确保吸头牢固地固定在移液器上。准备好一个组织，以便进行任何滴水。从血管稳定移液1，000 μL的血浆，转移到计数管，并更换计数管和血管上的盖子。
- 将计数管放入井面计数器，计数 4 分钟。将计数开始时间记录在记录单上（"测量时间"）上。这是对 PET 采集开始时间的后续更正所必需的。在扫描的后期点，让 LA 快速连续执行每个步骤，以避免样本积压。
- 处理生物危害袋中的任何血液制品废物。
- 让洛杉矶准备好所有的设备（表1），戴上手套。为样品设置三个机架：一个用于血管，一个用于移液样品，一个用于填充移液样品（计数前和计数后）。
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Representative Results
研究特定方法
在这里，报告具有代表性结果的研究特定细节。这些细节对程序并不重要，并且会因研究而异。
参与者和任务设计
参与者（n = 3，表2）同时进行了BOLD-fMRI/FDG-f PET研究。由于本手稿侧重于 PET 采集协议，因此不会报告 MRI 结果。在95分钟的扫描过程中，参与者接受了18个F-FDG的260 MBq。参与者 1 在扫描开始时以博鲁斯的形式收到全剂量。参与者2在仅输注协议中接受剂量。参与者3接受相同的剂量与混合50%博鲁斯加50%输注。对于仅输液和博鲁斯/输注方案，输注持续时间为50分钟。
这项任务以嵌入式块设计（图2）19提出。此设计先前显示，可同时为任务调用的BOLD-fMRI 和 FDG-f PET 数据提供对比度。简单地说，任务在 640 s 闪烁棋盘块和 320 s 休息块之间交替。这种缓慢的交替提供了FDG-fPET 对比度。在分析过程中，这些时序参数被输入到一级一般线性模型中。在 640 s 棋盘块内，棋盘和休息时间交替，速率为 20 s/20 s 关闭。这种快速交替，适合BOLD-f MRI，有望与FDG-f PET检测与未来的分析和重建的进展。在此协议中，休息时间是睁着眼睛，盯着屏幕上中央显示的十字架。
图像采集和处理
MR 和 PET 图像是在西门子 3T 传记 mMR 上获得的。在列表模式下获取了 PET 数据。MRI 和 PET 扫描按以下顺序采集（仅提供与当前手稿相关的图像的详细信息）：（i） T1 加权 3D MPRAGE（TA = 7.01 分钟，TR = 1，640 ms，TE = 2.34 ms，翻转角度 = 8°，FOV = 256 x 256 mm2，体素大小 = 1 x 1 x 1 mm°c2×3，176片，射手获取;（二） T2加权FLAIR（TA = 5.52分钟）;（三） QSM（TA = 6.86分钟）;（四） 梯度场图 TA = 1.03 分钟;（v） MR 衰减校正狄克逊（TA = 0.39 分钟，TR = 4.1 ms，阶段 TE = 2.5 ms，TE出相= 1.3 ms，翻转角度 = 10°）;（六） T2+加权回波平面图像（TA = 90.09分钟），P-A相位校正（TA = 0.36分钟）;（七） UTE（TA = 1.96 分钟）。PET 收购的开始锁定在 T2+ EEPA 的开始。
T1加权结构图像使用FSL-鲁棒fov26进行颈部裁剪，偏置使用N427进行校正，大脑提取使用ANTs28，29与OASIS-20模板30，31。T1 加权图像使用ANT32以 antsRegistrationSyN.sh 定义的默认参数集，非线性归一化为 2 mm MNI 模板。
本手稿检查了动态 FDG-fPET 结果，箱号为 16 s。所有数据均使用西门子Syngo E11p离线重建，并使用伪CT33进行衰减。具有点扩散函数 （PSF） 建模34的普通泊盛有序子集期望最大化 （OP-OSEM） 算法用于三次迭代、21 个子集和 344 x 344 x 127（体素大小：2.09 x 2.03 mm3）重建矩阵大小。对最终重建的图像应用了5毫米3D高斯后滤波。
使用FSLMCFLIRT35对动态FDG-fPET图像进行了空间重调整。平均FDG-PET图像从整个动态时间序列派生，并使用高级规范化工具（ANT）32严格归一化为个人的高分辨率T1加权图像。然后，使用刚性变换与非线性 T1 到 MNI 扭曲相结合，将动态 FDG-fPET 图像归一化为 MNI 空间。
使用SPM12（威尔康人类神经成像中心）估计了一级一般线性模型，将活动时间课程（棋盘上，固定）建模为兴趣效应。控制区域的平均接受力，前极皮层（左和右FP1/236），作为协变量包括在内。该模型不包括全局规范化、高通滤波器、与血液动力学响应的卷积、自回归模型或掩蔽阈值。hOC1+5（左和右 hOC1，2，3d，3v，4d，4la4lp，4v，5 37，38，39;SPM 解剖工具箱 v 2.2b40，41，42） 包含在模型中，以将模型估计限制为感兴趣的区域 （ROI）。在临床环境中，使用脑图集分析多个区域。T 对比度用于估计单个级活动的参数映射，在 p = 0.1（未校正）、k = 50 体素时自由阈值。每个人的结果也显示在补充2中的多个阈值。
等离子体放射性浓度结果
图3给出了每个参与者的等离子体放射性浓度曲线。使用博鲁斯法获得的最大峰值等离子体放射性浓度（3.67 kBq/mL）。图3的目视检查显示，峰值发生在协议的前10分钟，此后浓度降低。请注意，以小于 1 分钟的速率使用动脉或自动采样的协议可能会在第一分钟内找到峰值等离子体浓度。延迟是因为第一个血液样本是在5分钟后采集的。到记录期结束时，等离子体放射性为峰值（1.28 kBq/mL）的35%。输液协议在输液期结束时50分钟内达到最大值（2.22 kBq/mL）。到记录期结束时，浓度维持在峰值（1.52 kBq/mL）的68%。与仅 bolus 协议一样，bolus/输注协议在前 5 分钟内达到其峰值等离子体放射性浓度 （2.77 kBq/mL）。到记录期结束时，博鲁斯/输液浓度为峰值（1.49 kBq/mL）的53%。
从定性上讲，等离子体放射性水平在博鲁斯/输注协议中持续的时间最长。输注和博鲁斯/输注方案在输注期结束时（50分钟）显示放射性明显减少。目视比较仅博鲁斯和博鲁斯/输注方案，血浆放射性在仅 bolus-vs. 与 Bolus/输注后 40 分钟时较小。关键是，在博鲁斯/输注协议中，等离子体放射性在大约40分钟内变化最小。相反，输液和仅输液协议都没有表现出一个质量上持续的持续活动期。
PET 信号结果
从一般线性模型、PET信号和GLM拟合响应中绘制的单个级参数映射，误差如图4所示。参数图也以不同的统计阈值显示在补编2中。
图 4ii显示了三个给政用协议的扫描周期（即跨越刺激和休息期）和三个给动协议的对照区域（前杆，FP1/2）中的 PET 信号。从定性上讲，与仅输液和输液参与者相比，博鲁斯/输液参与者在ROIs之间表现出更明显的差别。对于博鲁斯/输注协议，前极 ROI 显示最高的图像强度，而 hOC4 的最小值。对于仅 bolus 的参与者，也有类似的趋势，hOC5 和 FP1/2 显示强度最高，hOC4 显示最低。对于仅输注的参与者，FP1/2 和右侧 hOC5 显示的强度最高，其余 ROIs 之间差别很小。
图 4ii的目视检查表明，在仅 bolus 协议中，博鲁斯之后的信号急剧增加。在接下来的20-30分钟内，取法的斜率相对较快，但在测量期的剩余时间里，取法率下降。在 bolus/输注协议中，扫描开始时的接受量急剧增加，其幅度小于仅 bolus 协议，并且在扫描期间，接受率以相对较快的速度继续。到记录期结束时，bolus/输注协议显示比仅 bolus 协议更大的摄取量。相比之下，仅输液协议在扫描的前 40 分钟显示低信号，峰值接收率大大低于仅 bolus 或 bolus/输注协议。在扫描的前 50 分钟，摄取速度最快，在录制期的剩余时间内速度变慢。
参数映射和拟合响应结果
图 4i显示了三个管理协议的单个级 T 映射。图 4iii显示了每个受试者的峰值体素处的一般线性模型拟合响应和误差。请注意，对于仅输液协议（图4Biii），其规模大于仅 bolus 和 bolus/输注协议。此外，对于仅输注协议，第一个休息块期间的信号接近于零，因为在此期间很少使用示踪器，在考虑此模块时，一般线性模型估计失败。因此，从第一个任务块开始，估计了该参与者的一般线性模型，并从第一个棋盘周期的开始显示了拟合响应。
为了可视化跨时间的任务效果，提取了每个主题的时间过程数据（第一个 igenvariate），并计算了每个模块的变异系数（均值/标准偏差）的反向。变异系数的反向近似于信噪比。如图5所示，信号在三个协议的记录周期中大致线性增加。对于仅输注协议（m = 2.794），该线的斜率最高，仅 bolus 的中间价 （1.377），最小，对于博鲁斯/输注协议 （1.159）。
图1：FDG-fPET实验程序流程图。顶部：在学习招聘之前对学员进行预筛选的程序。底部：仅 bolus（左）、仅输液（中心）和博鲁斯/输注（右）协议的过程。负责每个程序的工作人员列在括号中。节标识符是指文本中描述该过程的部分。*EXCL 指示可能排除参与者的时间点，无论是 MR 或 PET 扫描不兼容，还是不符合学习入学要求（例如认知和心理要求）。NMT = 核医学技术专家、RA = 研究助理、RG + 放射技师、洛杉矶和实验室助理。请点击此处查看此图的较大版本。
图2：时间参数和三种协议预测的等离子体放射性。红色、绿色和蓝色痕迹分别代表博鲁斯、输注和博鲁斯/输注方案的假设等离子体放射性曲线。请注意，这些跟踪仅用于说明目的。有关获得的等离子体放射性曲线，请参见图 3。时序参数叠加以显示任务相对于预期等离子体放射性的相对时间。嵌入式块设计（Jamadar等人，201919）在棋盘刺激和眼睛开放休息之间具有缓慢的交替（10/5分钟）。嵌入在"开"块中是一种快速交替（20 s）开/关设计。缓慢的交替提供 FDG-fPET 对比度。快速交替提供 BOLD-fMRI 对比度。请点击此处查看此图的较大版本。
图3：三个参与者的等离子体放射性曲线。衰变被纠正到血液取样的时间。箭头表示输注仅输液和博鲁斯/输注方案停止输注。时间是在几分钟内。请点击此处查看此图的较大版本。
图4：从一般线性模型、PET信号和GLM拟合响应和误差中绘制的单个级参数图。（i） 三个主体中的每一个对象的个人级统计参数 （T） 映射，阈值为 p（未校正）<0.1，k = 50 体素。（ii） PET 信号穿过感兴趣区域的视觉皮层：五个 oc（左和右 hOC1、hOC2、平均 hOC3d/3v、平均 4d/4la/4lp/4v、hOC5）和正面（左右平均 FP1/2）控制区域。请注意，左侧区域以实线显示，右侧区域以虚线显示。（iii） 每个学科活动高峰的模型拟合和跨时间误差。箭头显示输注期的结束。（Aiii） 仅玻峰活动 MNI 坐标 （-24， -100， 12）， T = 4.07;仅输液（Biii） 峰值活动 MNI 坐标 （10， -86， 12）， T = 4.25;博鲁斯/输液峰值活动坐标（26，-65，-10），T = 5.17。请注意，对于仅输液协议，由于信号非常低，无法在第一个休息期间估计模型。还要注意，与仅 bolus 和 bolus/输注协议相比，仅输注协议的规模更大。请点击此处查看此图的较大版本。
图5：记录期间的信号与噪声比。该图显示了每个棋盘块中峰值体素中活动的第一个变异系数（均值/SD）的反向。SD = 标准偏差。请点击此处查看此图的较大版本。
| 参与者 1 | 参与者 2 | 参与者 3 | |
| 管理协议 | 仅博鲁斯 | 仅输注 | 博鲁斯/输液 |
| 年龄（年） | 18 | 19 | 19 |
| 性 | F | M | F |
| 手感 | R | R | R |
| 受教育年数 | 12 | 14 | 14 |
| 当前轴心I精神病 | 没有 | 没有 | 没有 |
| 心血管疾病史 | 没有 | 没有 | 没有 |
| 常规药物 | 没有 | 没有 | 没有 |
表1：三个参与者的人口统计信息。
补充 1：示例参与者记录表单。在此协议中，RA 负责记录博鲁斯和输注开始的时间，并计算血液样本的时间。然后，RA 向 NMT 和 LA 提供此表单的副本。在实验过程中，RA 记录采集样本进行后续衰变校正的时间。LA 在"备注"部分记录测量时间和测量值。请点击此处查看此文件（右键单击下载）。
补充2：具有不同统计阈值的统计参数图的可变性。结果以从 p = 1.0 到 FWE p < 0.05 的阈值范围以切片形式显示。请点击此处查看此文件（右键单击下载）。
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Discussion
FDG-PET是一种强大的成像技术，用于测量葡萄糖的摄取量，这是脑葡萄糖代谢的指标。迄今为止，大多数使用FDG-PET的神经科学研究都使用传统的bolus管理方法，静态图像分辨率表示扫描2过程中所有代谢活动的组成部分。本手稿描述了两种替代放射性追踪器管理协议：仅输液（例如，Villien等人、Jamadar等人19、21）和混合博鲁斯/输注（例如Rischka等人20）协议。这三个协议在个人层面上展示了16s的时间分辨率，时间锁定到刺激。
该方法的关键点是扫描协议的开始。此时，PET 采集的开始必须定时到 BOLD-fMRI 序列的开头（如果使用同时使用 MR-PET），以及刺激演示的开始。刺激的开始和持续时间必须能够锁定到一级模型的扫描开始。在仅 bolus 协议中，博鲁斯应在 PET 采集开始时交付，以捕获峰值信号（图 4）。在仅输注协议中，输注的开始应锁定在 PET 采集中，以确保在第一级准确建模接收。在 bolus/输注协议中，bolus 应定时间锁定到 PET 采集，输注从已知、短周期的 bolus 后开始。为了使程序在这短短时间内正确流动，每个工作人员（NMT、RG、RA）应在扫描开始前做好充分准备（图1）。建议"排练"来编排这个关键阶段的时机。
迄今为止，在我们的实验室中，大约有60名受试者使用这些协议之一进行了测试（使用仅输液协议的最大数量）。主体自然减员或购置失败有两个常见原因。（1） 由于难以找到静脉，研究人员无法对参与者进行挖掘。为了解决这个问题，所有参与者在扫描前必须喝至少两杯水。如果只能实现一个抽管，则省略该参与者的血液采样。2 参与者无法完成扫描。与 MRI 不同，PET 采集不能暂停并重新启动。扫描中参与者退出的最常见原因是厕所休息和热调节困难。参与者报告说，在扫描前需要喝水会增加小便的需要。因此，所有参与者都必须在扫描前这样做。参与者还报告说，微量剂的注入使他们感觉非常寒冷，在一些人中会发抖。以前的研究表明，环境温度可以影响FDG-PET扫描46中的技术活性。此问题通过在扫描期间对所有参与者使用一次性面组来解决。
结果在三个管理协议的单个主题级别显示。正如所料，血浆放射性浓度（图3）为仅bolus协议的最大峰值，但最持久的放射性是在博鲁斯/输注协议中获得的。对于仅输注方案，等离子体浓度最低。对于仅输液和博鲁斯/输注方案，在输注停止时浓度降低。跨越ROI的PET信号（图4Bii）显示了博鲁斯/输注协议中最大的信号。该参与者还显示了 ROIs 之间最明显的区别。从定性上讲，PET信号在仅输液协议中是最弱的。在较长的实验中，仅输液协议可能会产生更好的结果（>50 分钟）。但是，这可能会增加参与者自然减员率。在第一级一般线性模型中，仅输液协议中的模型误差比仅 bolus 和 bolus/输注协议大得多（图 4iii）。任务期间对噪声的信号（图5）表明，记录期间最稳定的信号是使用bolus/输液协议获得的。需要进一步的研究，以确定这些影响是否在更大的样本中持续。
fPET是一种相对较新的方法（最初由Villien等人发表于21），与静态PET和MRI/fMRI等传统神经成像方法相比，获取数据相对复杂。因此，数据采集协议仍有相当大的改进空间。本研究提出了三种示踪给给方案（仅博鲁斯、仅输液和博鲁斯加输液）的采集协议，以及每种方法各受试者的代表性结果。在此组中，由于手术的侵入性和对现场 MD 的要求，未进行动脉取样。因此，我们的图像分析不能从动脉采样提供的定量信息中受益。请注意，Hahn等人17发现动脉和静脉取样之间在确定持续输注FDG-fPET的皮质脑代谢率（CMRGlc）方面具有优异的一致性。其他已出版的作品43，44，45详细讨论了PET的动脉、静脉和图像衍生输入功能。
手动血液取样，无论是动脉还是静脉，要求工作人员在扫描进行时进入扫描仪室。大多数扫描仪都有用于扫描仪室的射频联锁功能，使工作人员能够在扫描过程中进入房间，而不会在 MR 图像中造成电磁干扰。但是，扫描期间进入房间的工作人员可能会增加对工作人员的辐射暴露，导致参与者不适，并增加参与者的移动和脱离认知任务。这些因素鼓励根据需要收集尽可能少的样本。在施用剂量时每5~10分钟采集一次样本，足以观察此处检查的三种协议所期望的低频血液动力学。然而，这种采样率限制了量化高频时态特征的能力，尤其是bolus给位后峰值的确切大小和形状。在此类特征很重要的地方，使用自动血液取样设备可能是有益的。
最后，为静态成像（例如，动力学、帕特拉克）开发了传统的PET建模方法。需要做更多的工作来更新用于fPET数据的数学模型。
综上所述，本手稿介绍了用于高时态分辨率 FDG-PET 的 FDG 无线电跟踪器管理替代方法，分辨率为 16 s。这种时间分辨率与文献中的现行标准相比是有利的。Hahn等人、Jamadar等人和维利安等人17、18、19、21日以1分钟的分辨率报告FDG-fPET，Rischka等人20人以1分钟的帧持续时间实现了稳定的FDG-fPET结果，帧持续时间为12秒使用 20/80% 博鲁斯加输注。此处介绍的 bolus/输注协议似乎提供最稳定的信号，与仅 bolus 和输注协议相比，在最长的时间段内提供最稳定的信号。
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Disclosures
提交人声明没有利益冲突。资金来源没有参与数据的研究设计、收集、分析和解释。
Acknowledgments
Jamadar 获得澳大利亚研究委员会 （ARC） 发现早期职业研究员奖 （DECRA DE150100406） 的支持。Jamadar、Ward 和 Egan 由 ARC 综合脑功能卓越中心 （CE114100007） 提供支持。陈和李由瑞格伍德文化基金会资助。
贾马达尔、沃德、凯里和麦金太尔设计了协议。凯里、麦金太尔、萨桑和法伦收集了这些数据。贾马达尔、沃德、帕克斯和萨桑分析了这些数据。贾玛达尔、沃德、凯里和麦金太尔撰写了手稿的初稿。所有作者都审阅并批准了最终版本。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Blood Collection Equipment | |||
| --12-15 vacutainers | Becton Dickinson, NJ USA | 364880 | Remain in sterile packaging until required to put blood in tube |
| --12-15 10mL LH blood collecting tubes | Becton Dickinson | 367526 | Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x]) |
| --2-15 10mL Terumo syringe | Terumo Tokyo, Japan | SS+10L | These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline |
| -- pre-drawn 0.9% saline flushes | Pfizer, NY, USA | 61039117 | |
| --12-15 5mL Terumo syringes | Terumo Tokyo, Japan | SS+05S | Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample |
| Safety & Waste Equipment | All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017). | ||
| -- Gloves | Westlab, VIC, Australia | 663-219 | |
| -- waste bags | Austar Packaging, VIC, Australia | YIW6090 | |
| --cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply | Halyard Health, NSW, Australia | 2765A | |
| --Blue Sharpie pen | Sharpie, TN, USA | S30063 | |
| Dose Syringes | Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used | ||
| --5mL | Terumo Tokyo, Japan | SS+05S | |
| -- 20mL | Terumo Tokyo, Japan | SS+20L | |
| --50mL | Terumo Tokyo, Japan | SS*50LE | |
| --1 Terumo 18-gauge needle | Terumo Tokyo, Japan | NN+1838R | Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag |
| --100mL 0.9% saline bag | Baxter Pharmaceutical, IL, USA | AHB1307 | Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG |
| Radiochemistry Lab Supplies | |||
| --Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720 | ThermoScientific MA, USA | 75004230 | Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8 |
| --Single well counter | Laboratory Technologies, Inc. IL, USA | 630-365-1000 | Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis. |
| --Pipette | ISG Xacto, Vienna, Austria | LI10434 | We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually. |
| --12-15 plasma counting tubes | Techno PLAS; SA Australia | P10316SU | Marked in the same manner as the LH blood tubes |
| --12-15 pipette tips | Expell Capp, Denmark | 5130140-1 | |
| --3 test tube racks | Generic | Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them | |
| --500mL volumetric flask and distilled water | Generic | Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting | |
| --Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab | Generic | Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis | |
| --Haemoglobin Monitor | EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control. | 3000-0810-6801 | Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample. |
| --Glucometre | Roche Accu-Chek | 6870252001 | Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test. |
| Cannulating Equipment | Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation. | ||
| --Regulation tourniquet | CBC Classic Kimetec GmBH | K5020 | |
| --20, 22 and 24 gauge cannulas | Braun, Melsungen Germany | 4251644-03; 4251628-03; 4251601-03 | |
| --tegaderm dressings | 3M, MN USA | 1624W | |
| --alcohol and chlorhexidine swabs | Reynard Health Supplies, NSW Australia | RHS408 | |
| --0.9% saline 10mL ampoules; for flushes | Pfizer, NY, USA | 61039117 | |
| --10mL syringes | Terumo Tokyo, Japan | SS+10L | |
| --3-way tap | Becton Dickinson Connecta | 394600 | |
| --IV bung | Safsite Braun PA USA | 415068 | |
| --Optional extension tube, microbore extension set | M Devices, Denmark | IV054000 | |
| Scanner Room Equipment | |||
| --Siemens Biograph 3T mMR | Siemens, Erlangen, Germany | ||
| --Portable lead barrier shield | Gammasonics | Custom-built | MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump. |
| --Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump | Caesarea Medical Electronics | 300-040XP | MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked. |
| --Infusion pump tubing | Caesarea Medical Electronics | 100-163X2YNKS | Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS). |
| --Lead bricks | Custom built | Tested for ferromagnetic translational force | |
| Other Equipment | |||
| --Syringe shields | Biodex, NY USA | Custom-built | There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT. |
| --Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker | Ludlum Measurements, Inc. TX USA | 48-4007 | This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner. |
References
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