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Behavior

Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET

doi: 10.3791/60259 Published: October 22, 2019

Summary

Dieses Manuskript beschreibt zwei Radiotracer-Verwaltungsprotokolle für FDG-PET (konstante Infusion und Bolus plus Infusion) und vergleicht sie mit der Bolus-Administration. Zeitliche Auflösungen von 16 s sind mit diesen Protokollen erreichbar.

Abstract

Die funktionelle Positronenemissionstomographie (fPET) bietet eine Methode, um molekulare Ziele im menschlichen Gehirn zu verfolgen. Mit einem radioaktiv markierten Glukoseanalog, 18F-Fluordeoxyglucose (FDG-fPET), ist es nun möglich, die Dynamik des Glukosestoffwechsels mit zeitlichen Auflösungen zu messen, die sich denen der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) annähern. Diese direkte Messung der Glukoseaufnahme hat ein enormes Potenzial für das Verständnis normaler und abnormaler Gehirnfunktion und die Untersuchung der Auswirkungen metabolischer und neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus ermöglichen neue Fortschritte bei der hybriden MR-PET-Hardware die gleichzeitige Erfassung von Schwankungen der Glukose- und Blutsauerstoffversorgung mit fMRI und FDG-fPET.

Die zeitliche Auflösung und das Signal-zu-Rauschen der FDG-fPET-Bilder hängen entscheidend von der Verwaltung des Radiotracers ab. Diese Arbeit stellt zwei alternative kontinuierliche Infusionsprotokolle vor und vergleicht sie mit einem traditionellen Bolus-Ansatz. Es stellt eine Methode zum Erwerb von Blutproben, zeitverriegelnden PET, MRT, experimentellen Stimulus, und Die Verabreichung der nicht-traditionellen Tracer-Lieferung. Anhand eines visuellen Stimulus zeigen die Protokollergebnisse kortikale Karten der Glukose-Reaktion auf äußere Reize auf individueller Ebene mit einer zeitlichen Auflösung von 16 s.

Introduction

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Die Positronen-Emissionstomographie (PET) ist eine leistungsstarke molekulare Bildgebungstechnik, die sowohl in klinischen als auch in der Forschung weit verbreitet ist (siehe Heurling et al.1 für eine kürzliche umfassende Überprüfung). Die molekularen Ziele, die mit PET abgebildet werden können, sind nur durch die Verfügbarkeit von Radiotracern begrenzt, und zahlreiche Tracer wurden entwickelt, um neuronale Stoffwechselrezeptoren, Proteine und Enzyme2,3abzubilden. In der Neurowissenschaft ist einer der am häufigsten verwendeten Radiotracer 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG-PET), die Glukoseaufnahme misst, die normalerweise als Index des zerebralen Glukosestoffwechsels interpretiert wird. Das menschliche Gehirn benötigt eine konstante und zuverlässige Versorgung mit Glukose, um seinen Energiebedarf zu decken4,5, und 70-80% des zerebralen Glukosestoffwechsels wird von Neuronen während der synaptischenÜbertragung6 verwendet. Veränderungen des zerebralen Glukosestoffwechsels werden gedacht, um zu initiieren und zu zahlreichen Bedingungen beitragen, einschließlich psychiatrische, neurodegenerative, und ischämische Bedingungen7,8,9. Da die FDG-Aufnahme proportional zur synaptischen Aktivität10,11,12ist, wird sie als direkterer und weniger verwirrter Index der neuronalen Aktivität im Vergleich zum weiter verbreiteten Blut Sauerstoffationsniveauabhängige funktionelle Magnetresonanztomographie (BOLD-fMRI). BOLD-fMRI ist ein indirekter Index der neuronalen Aktivität und misst Veränderungen des deoxygenierten Hämoglobins, die nach einer Kaskade neurovaskulärer Veränderungen nach neuronaler Aktivität auftreten.

Die meisten FDG-PET-Studien des menschlichen Gehirns erfassen statische Bilder der zerebralen Glukoseaufnahme. Der Teilnehmer ruht 10 min still mit offenen Augen in einem abgedunkelten Raum. Die volle Radiotracer-Dosis wird als Bolus über einen Zeitraum von Sekunden verabreicht, und der Teilnehmer ruht dann für weitere 30 min. Nach der Aufnahmezeit werden die Teilnehmer in der Mitte des PET-Scanners platziert, und es wird ein PET-Bild erfasst, das die kumulative FDG-Verteilung im Laufe der Aufnahme- und Scanperioden widerspiegelt. Daher stellt die neuronale Aktivität, die durch das PET-Bild indiziert wird, den kumulativen Durchschnitt aller kognitiven Aktivität über Aufnahme- und Scanperioden dar und ist nicht spezifisch für kognitive Aktivitäten während des Scans. Diese Methode hat einen großen Einblick in den zerebralen Stoffwechsel des Gehirns und die neuronale Funktion gegeben. Die zeitliche Auflösung entspricht jedoch der Scandauer (oft 45 min, was effektiv zu einer statischen Messung der Glukoseaufnahme führt; dies ist ungünstig mit der neuronalen Reaktion während kognitiver Prozesse und gemeinsamen Experimenten in Neuroimaging vergleichbar. Aufgrund der begrenzten zeitlichen Auflösung liefert die Methode einen unspezifischen Index der Glukoseaufnahme (d. h. nicht an eine Aufgabe oder einen kognitiven Prozess gebunden) und kann keine Messgrößen innerhalb des Subjekts liefern, die zu fehlerhaften wissenschaftlichen Schlussfolgerungen führen können, die zu Simpsons Paradox13. Simpsons Paradox ist ein Szenario, in dem zwischen den Probanden berechnete Beziehungen zwischen Gehirnverhalten nicht unbedingt auf dieselben Beziehungen hinweisen, die innerhalb der Probanden getestet wurden. Darüber hinaus können die jüngsten Versuche, funktionale Konnektivitätsmaßnahmen auf FDG-PET anzuwenden, nur die konnektivität zwischen den Themen messen. Daher können Unterschiede in der Konnektivität nur zwischen Gruppen verglichen werden und können nicht für einzelne Probanden berechnet werden. Obwohl es fraglich ist, was genau die themenübergreifende Konnektivität14misst, ist es klar, dass Maßnahmen, die über-, aber nicht innerhalb von Subjekten berechnet werden, nicht als Biomarker für Krankheitszustände verwendet werden können oder verwendet werden, um die Quelle individueller Variationen zu untersuchen.

In den letzten fünf Jahren hat die Entwicklung und breitere Zugänglichkeit von gleichzeitigen MRT-PET-Scannern in klinischer Qualität das Forschungsinteresse an FDG-PET-Bildgebung2 in der kognitiven Neurowissenschaft geweckt. Mit diesen Entwicklungen haben sich die Forscher darauf konzentriert, die zeitliche Auflösung von FDG-PET zu verbessern, um sich den Standards von BOLD-fMRI zu nähern (0,5 bis 2,5 s). Beachten Sie, dass die räumliche Auflösung von BOLD-fMRI Submillimeter-Auflösungen erreichen kann, aber die räumliche Auflösung von FDG-PET aufgrund des Positronenbereichs15grundsätzlich auf etwa 0,54 mm volle Breite bei halber Maximalbreite (FWHM) beschränkt ist. Dynamische FDG-PET-Erfassungen, die häufig klinisch verwendet werden, verwenden die Bolus-Verwaltungsmethode und rekonstruieren die Listenmodusdaten in Behältern. Die bolus dynamische FDG-PET-Methode bietet eine zeitliche Auflösung von ca. 100 s (z.B. Tomasi et al.16). Dies ist im Vergleich zur statischen FDG-PET-Bildgebung deutlich besser, aber nicht mit BOLD-fMRI vergleichbar. Zusätzlich ist das Fenster, in dem die Gehirnfunktion untersucht werden kann, begrenzt, da die Blutplasmakonzentration von FDG kurz nach der Verabreichung des Bolus abnimmt.

Um dieses experimentelle Fenster zu erweitern, haben eine Handvoll Studien17,18,19,20,21 die radiotracer Infusionsmethode angepasst, die zuvor von Carson22vorgeschlagenwurde, 23. Bei dieser Methode, die manchmal als "funktionelles FDG-PET" (FDG-fPET, analog zu BOLD-fMRT) beschrieben wird, wird der Radiotracer als konstante Infusion im Laufe des gesamten PET-Scans verabreicht (ca. 90 min). Das Ziel des Infusionsprotokolls ist es, eine konstante Plasmaversorgung mit FDG aufrechtzuerhalten, um dynamische Veränderungen der Glukoseaufnahme über die Zeit hinweg zu verfolgen. In einer Proof-of-Concept-Studie verwendeten Villien et al.21 ein konstantes Infusionsprotokoll und gleichzeitiges MRT/FDG-fPET, um dynamische Veränderungen der Glukoseaufnahme als Reaktion auf die Schachbrettstimulation mit einer zeitlichen Auflösung von 60 s zu zeigen. Nachfolgende Studien haben diese Methode verwendet, um aufgabengebundene FDG-fPET (d. h. zeitgebunden an einen externen Stimulus19) und aufgabenbezogene FDG-fPET (d. h. nicht zeitgebunden an einen externen Stimulus17, 18) Glukoseaufnahme. Mit diesen Methoden wurden FDG-fPET-Zeitauflösungen von 60 s erreicht, was eine wesentliche Verbesserung gegenüber Bolusmethoden darstellt. Vorläufige Daten zeigen, dass die Infusionsmethode zeitliche Auflösungen von 20 bis 60 s19liefern kann.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der konstanten Infusionsmethode zeigen die Plasmaradioaktivitätskurven dieser Studien, dass die Infusionsmethode nicht ausreicht, um innerhalb des Zeitrahmens eines 90-min-Scans19,21einen stabilen Zustand zu erreichen. Zusätzlich zum konstanten Infusionsverfahren schlug Carson22 auch ein hybrides Bolus/Infusionsverfahren vor, bei dem das Ziel darin besteht, zu Beginn des Scans schnell das Gleichgewicht zu erreichen und dann die Plasmaradioaktivität im Gleichgewicht für die Dauer des Scans. Rischka et al.20 haben diese Technik vor kurzem mit einem 20% Bolus plus 80% Infusion angewendet. Wie erwartet stieg die arterielle Eingabefunktion schnell über die Ausgangswerte und wurde über einen längeren Zeitpunkt mit einer höheren Rate aufrechterhalten, verglichen mit Ergebnissen, die ein reines Infusionsverfahren19,21.

Dieses Papier beschreibt die Erfassungsprotokolle für die Erfassung von FDG-fPET-Scans mit hoher zeitlicher Auflösung unter Verwendung der reinen Infusions- und Bolus-/Infusionsradiotracer-Administration. Diese Protokolle wurden für den Einsatz in einer gleichzeitigen MRT-PET-Umgebung mit einer Erfassungszeit von 90 bis 95 min19entwickelt. Im Protokoll werden Blutproben entnommen, um die Radioaktivität des Plasmaserums für die nachfolgende Quantifizierung von PET-Bildern zu quantifizieren. Während der Schwerpunkt des Protokolls auf der Anwendung von Infusionsmethoden für die funktionelle Neuroimaging mit BOLD-fMRT/FDG-fPET liegt, können diese Methoden auf jede FDG-fPET-Studie angewendet werden, unabhängig davon, ob gleichzeitige MRT, BOLD-f MRT, Computertomographie (CT) oder andere Neuroimages werden erfasst. Abbildung 1 zeigt das Flussdiagramm der Prozeduren in diesem Protokoll.

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Protocol

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Dieses Protokoll wurde von der Monash University Human Research Ethics Committee (Zulassungsnummer CF16/1108 - 2016000590) in Übereinstimmung mit der Australian National Statement on Ethical Conduct in Human Research24überprüft und genehmigt. Die Verfahren wurden unter Anleitung eines akkreditierten Medizinphysikers, Nuklearmediziners und klinischen Radiographen entwickelt. Die Forscher sollten sich auf ihre lokalen Experten und Richtlinien für die Verabreichung ionisierender Strahlung beim Menschen beziehen.

1. Erforderliche Ausrüstung und Personal

  1. Siehe Materialtabelle für den Scannerraum, das Radiochemielabor und allgemeine Materialien. Für den Radiotracer wurde ein kommerzieller Lieferant eingesetzt.
  2. Verwenden Sie in der gleichzeitigen MRT-PET-Umgebung vier Mitarbeiter: einen Radiologen (RG) für den Scan, einen Nuklearmedizin-Technologen (NMT), der die Verabreichung des Radiotracers und die Entnahme von Blutproben überwacht, einen Laborassistenten (LA) zum Blutspinnen, und ein wissenschaftlicher Mitarbeiter (RA), der für die Bewachung des experimentellen Designs und der Stimulus-Präsentation verantwortlich ist.

2. Vorbereitung

  1. Tracer-Dosis-Präparat durch das NMT
    1. Berechnen Sie das Infusionsvolumen, das im Laufe des Scans verabreicht wird. In diesem Protokoll beträgt die Infusionsrate 0,01 ml/s über 95 min. So erhalten die Teilnehmer in einem 95 min Scan 0,01 ml/s x 60 s x 95 min = 57 mL.
    2. Berechnen Sie die Tracer-Dosis, die in die verabreichte Saline-Lösung verdünnt wird. In diesem Protokoll wird dem Teilnehmer eine Gesamtdosis von 260 MBq über 95 min verabreicht. Diese Dosis wurde gewählt, um die Strahlenexposition auf 4,9 mSv zu begrenzen, um die Kategorisierung des "niedrigen Risikos" gemäß den Richtlinien der Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (ARPANSA) für die Exposition von Menschen gegenüber ionisierender Strahlung zu halten25. Zerfallen Sie 260 MBq vom mittleren Infusionspunkt (47,5 min) zurück zu T0. Verwenden von Gleichung 1, lösen sie für A0

      Wenn At die Radioaktivität (MBq) zur Mitte der Infusion ist, ist A0 die anfängliche Radioaktivität, und - ist die radioaktive Zerfallskonstante spezifisch für den Tracer. Für FDG beträgt der Wert von 0,693/T1/2. T1/2 ist die Halbwertszeit von 18F (110 min).
      ANMERKUNG: In diesem Beispiel at = 260 MBq, n = 0,693/110 und t = -47,5, also A0 = 350,942 MBq.
    3. Berechnen Sie die erforderliche Radiotracer-Dosis für den 100 ml-Salinebeutel, der zur Verabreichung der Dosis an den Teilnehmer verwendet wird. Der benötigte Radiotracer für den Salinebeutel wird bis zu einem Gesamtvolumen von 5 ml verdünnt und in einer 5 ml Spritze aufbereitet. Daher ist für den 100 ml Kochstoffbeutel der Verdünnungsfaktor das Volumen der Kochsaline (100 ml) zusätzlich zum 5 ml Volumen der Spritze mit Radiotracer. Dieses Gesamtvolumen von 105 ml wird durch das Infusionsvolumen von 57 ml (d. h. 105 ml/57 ml = 1,842) dividiert. Die Gesamtradioaktivität in einem Volumen von 5 ml, die für die Zugabe zum 100 ml-Beutel erforderlich ist, beträgt also A0 x den Verdünnungsfaktor (d. h. 350.942 MBq x 1.842 = 646.44 MBq). Aseptisch den Radiotracer in die Saline-Tasche geben.
      HINWEIS: Es ist wichtig zu beachten, dass die berechnete Aktivität von 646.44 MBq, die dem Kochsalinebeutel hinzugefügt wird, die Aktivität ist, die zu Beginn der Infusion erforderlich ist. In der Regel werden die Dosen für dieses Protokoll zwischen 15 min und 1 h vor der Verabreichung vorbereitet. Daher ist es wichtig, den Zerfall des Radioisotops zu berücksichtigen. Gleichung 1 in 2.1.2. kann verwendet werden, um dies zu berücksichtigen, wobei Zeit (t) die Gesamtzahl der Minuten von der Vorbereitung der Dosis bis zu dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aktivität ist, At = 646,44 MBq, durch Lösen für A0.
    4. Bereiten Sie die Grundierungsdosis vor. 20 ml aus der Tasche in eine Spritze ziehen und verschließen. Kalibrieren Sie diese 20 ml Spritze und das Etikett. Die Spritze wird als Referenzkontrolle kalibriert, um sicherzustellen, dass sich die Radioaktivität gleichmäßig im Salinebeutel verteilt hat.
    5. Bereiten Sie die Dosis vor. Mit einer 50 ml Spritze 60 ml aus der Tasche ziehen und mit einem roten Combi-Stopfen kappen. Diese Spritze ist nicht kalibriert, da die Konzentration der Radioaktivität seit dem Zeitpunkt bekannt ist, an dem sie dem Salinebeutel zugesetzt wurde (Schritt 2.1.3). Bewahren Sie beide Spritzen im Radiochemielabor auf, bis sie zum Scannen bereit sind.
      HINWEIS: Es ist möglich, ein Volumen von 60 ml in einer 50 ml Spritze zu zeichnen, da Terumo-Spritzen bis 20 % über dem markierten Volumen markiert sind (d. h. eine 50 ml Spritze ist auf 60 ml markiert).
    6. Bereiten Sie die Referenzdosis vor. Füllen Sie einen 500 ml Volumetkolben mit ca. 480 ml destilliertem Wasser. Zeichnen Sie 10 MBq von 18F-FDG in eine Spritze, zerfallen korrigiert auf die Scan-Startzeit (mit Gleichung 1) und fügen Sie sie dem Kolben hinzu. Das Volumen bis zur 500 ml-Marke mit mehr destilliertem Wasser ansetzen und gründlich mischen. Befestigen Sie Etiketten vor und nach der Kalibrierung für die Spritze.
  2. Scannerraumvorbereitung durch das NMT
    1. Sobald der Teilnehmer im Scanner positioniert ist, gibt es sehr wenig Raum, um die Linie für Infusionen oder Blutproben zu manipulieren oder zu bergen, wenn eine Blockade auftritt. Bereiten Sie den Scannerraum vor, um die Wahrscheinlichkeit einer Leitungsblockade zu minimieren.
    2. Stellen Sie sicher, dass sich alle Blutentnahmegeräte in der Nähe der Sammelstelle befinden. Legen Sie Unterpads am Ende der Kanüle und auf jede Oberfläche, die Blutbehälter halten. Legen Sie Behälter für reguläre Abfälle und biogefährliche Abfälle in Reichweite der Blutentnahmestelle.
  3. Infusionspumpenvorbereitung durch das NMT
    1. Richten Sie die Infusionspumpe im Scannerraum auf der Seite ein, die mit dem Teilnehmer verbunden wird. Bauen Sie Bleisteine um die Basis der Pumpe und legen Sie die Bleischild vor der Pumpe. Schließen Sie die Schläuche für die Infusionspumpe an, die die Infusion an den Teilnehmer liefert, und stellen Sie sicher, dass die richtige Infusionsrate eingegeben wurde. Für dieses Protokoll beträgt die Rate 0,01 ml/s.
    2. Primieren Sie die Schläuche, bevor sie mit der Kanüle des Teilnehmers verbunden ist. Schließen Sie die 20 ml Grundierungsdosis an die Infusionspumpe an. Am Ende des Schlauches, der mit dem Teilnehmer verbunden wird, befestigen Sie einen Drei-Wege-Hahn und eine leere 20 ml Spritze. Stellen Sie sicher, dass der Wasserhahn so positioniert ist, dass die 18F-FDG-Lösung von der Grundierungsdosis durch den Schlauch fließen und nur in die leere Spritze gelangen kann.
    3. Stellen Sie die Infusionspumpe auf ein Volumen von 15 ml vor. Wählen Sie die Prime-Taste auf der Pumpe und folgen Sie den Anweisungen, um die Linie zu grundieren.
    4. Befestigen Sie die 50 ml Dosierspritze an der Infusionspumpe anstelle der Grundierungsdosis. Die 15 ml grundierte Dosis am Dreiwegehahn kann dort bleiben, bis der Teilnehmer bereit ist, an die Pumpe angeschlossen zu werden.
  4. Teilnehmervorbereitung durch NMT, RA und RG
    1. Raten Sie den Teilnehmern, vor dem Scan 6 h zu fasten und nur Wasser (ca. zwei Gläser) zu verbrauchen.
    2. Lassen Sie die RA die Zustimmungsverfahren durchführen und zusätzliche Maßnahmen (z. B. demografische Erhebungen, kognitive Batterien usw.) erwerben. Lassen Sie die NMT und RG die Sicherheitsbildschirme durchführen, die NMT überprüfen Sie die Sicherheit für PET-Scans (z. B. Ausschluss bei Schwangerschaft, Diabetes, Chemotherapie oder Strahlentherapie in den letzten 8 Wochen und bekannte Allergien) und die RG überprüfen Teilnehmersicherheit für MRT-Scanning (z. B. Ausschluss für Schwangerschaft, medizinische oder nichtmedizinische metallische Implantate, nicht abnehmbare Zahnimplantate, Klaustrophobie).
    3. Kanülieren Sie den Teilnehmer.
      1. Verwenden Sie zwei Kanülen: eine für die Dosisverabreichung und die andere für die Blutentnahme. Die am besten geeignete Kanüle variiert je nach Teilnehmer, aber die am besten geeignete Vene sollte für die Blutentnahme reserviert werden. Eine 22 G Kanüle ist die bevorzugte Mindestgröße. Sammeln Sie eine 10 ml Ausgangsblutprobe während der Konservenkonserven. Trennen Sie alle Kochisespülungen unter Druck, um die Durchgängigkeit der Leitung aufrechtzuerhalten.
      2. Testen Sie den Blutzuckerspiegel des Teilnehmers und andere Ausgangswerte im Blut (z. B. Hämoglobin) aus der Ausgangsprobe.
  5. Teilnehmerpositionierung im Scanner durch RG und NMT
    1. Lassen Sie die RG-Position den Teilnehmer in der Scannerbohrung positionieren. Bei langen Scans ist es unerlässlich, Komfort zu gewährleisten, um das Risiko des Abbruchs des Teilnehmers und des Bewegungsartefakts aufgrund von Beschwerden zu reduzieren. Der Teilnehmer sollte mit einer Einwegdecke bedeckt sein, um eine angenehme Körpertemperatur zu halten.
    2. Lassen Sie die NMT die Kanüle spülen, um sicherzustellen, dass sie patentiert ist und minimal widerstanden ist, bevor Sie die Infusionsleitung anschließen. Einmal verbunden, kann der Schlauch leicht in der Nähe des Handgelenks verklebt werden. Weisen Sie den Teilnehmer an, den Arm geglättet zu halten. Verwenden Sie Stützen wie Schaumstoff oder Kissen für Komfort. Lassen Sie die NMT auch die Kanüle überprüfen, die für Plasmaproben verwendet wird, um sicherzustellen, dass sie in der Lage ist, Blut mit minimalem Widerstand abzuziehen. Es kann notwendig sein, ein Verlängerungsrohr mit normaler Saline zu verbinden, um die Kanüle zugänglicher zu machen, während sich der Teilnehmer im Scanner befindet. Wenn dies erforderlich ist, sollte es auf Leckagen überprüft werden.
    3. Sobald sich das Motiv in der Scannerbohrung befindet, lassen Sie die NMT überprüfen, ob sie einen geeigneten Zugang zu beiden Kanülen haben.
    4. Lassen Sie die NMT die RG und RA benachrichtigen, wenn es Probleme mit der Blutentnahmekanüle, Infusionskanüle oder der Infusionspumpe (z. B. Okklusion, Batterie, Extravasation) gibt.

3. Scannen Sie den Teilnehmer

  1. Starten des Scans mit NMT, RG und RA
    1. Zu Beginn des Scans stellen Sie das NMT im Scannerraum ein, um die Infusionsgeräte zu überwachen. Stellen Sie sicher, dass das NMT Einen Gehörschutz trägt und den Abschirmung verwendet, um die Strahlenbelastung durch die Dosis nach Möglichkeit zu minimieren.
    2. Wenn die RG den Lokalisierer-Scan durchführt, um sicherzustellen, dass sich der Teilnehmer in der richtigen Position befindet, überprüfen Sie die Details für die PET-Erfassung (z. B. Scandauer, Listenmodus-Datenerfassung, richtiges Isotop).
    3. Entwerfen Sie das Protokoll so, dass die PET-Erfassung mit der ersten MRT-Sequenz beginnt. Die RG bereitet die MRT-Sequenz vor und startet sie. Die Startzeit der 95 min PET-Erfassung ist zeitgesperrt bis zum Beginn der MRT-Sequenz. Bei Bedarf sollte die NMT den Bolus zum Zeitpunkt der PET-Erfassung liefern (Abbildung 1).
    4. Starten Sie die Infusionspumpe. Die RG sollte dem NMT (z.B. über ein Daumen-up-Zeichen) signalisieren, dass die Pumpe 30 s nach dem Start der PET-Erfassung gestartet wird. Dieses Protokoll startet die Infusionspumpe 30 s nach der Scanstartzeit, um einen Sicherheitspuffer im Falle eines Scanfehlers bereitzustellen. Dadurch wird auch sichergestellt, dass das erste Während des PET-Scans aufgenommene Bild das Gehirn vor der Radiotracer-Administration für die vollständige Datenerfassung der Zeitaktivitätskurve indiziert. Lassen Sie die NMT die Pumpe beobachten, um sicherzustellen, dass sie begonnen hat, die 18F-FDG zu infundieren, und dass es keine sofortige Okklusion der Leitung gibt.
    5. Lassen Sie die RA zum vereinbarten Zeitpunkt (d.h. zu Beginn eines funktionellen Laufs/Experimentellen Blocks) externe Impulse initiieren und die Zeiten für Blutproben berechnen. Ein Beispieldatensatzformular wird in Beilage 1angezeigt. Lassen Sie die RA die vorhergesagte Zeit jeder Blutprobe berechnen und Kopien an den NMT und den Laborassistenten (LA) liefern. Lassen Sie die RA sicherstellen, dass die NMT die Blutproben ungefähr zur richtigen Zeit nimmt, und überwacht Geräte (z. B. Infusionspumpe, Stimulus) auf Fehlerspuren.
  2. Entnahme von Blutproben in regelmäßigen Zeitabständen
    1. Lassen Sie die NMT und RA alle 10 min eine Probe nehmen. In der Regel gibt es insgesamt 10 Stichproben, ohne die Basisstichprobe.
    2. Wenn Sie MRT-Scans gleichzeitig mit PET-Scans erfassen, lassen Sie den NMT beim Betreten des Scannerraums einen Gehörschutz tragen.
    3. Lassen Sie die NMT Handschuhe tragen und die Spitze der Kanüle sauber wischen. Während die Kanülenstelle trocknet, öffnen Sie eine 5 ml und eine 10 ml Spritze, vacutainer und eine 10 ml Salinespülung.
    4. Mit der 5 ml Spritze 4-5 ml frisches Blut abziehen und die Spritze im Bioabfall entsorgen.
    5. Mit der 10 ml Spritze bis zu 10 ml Blut abziehen. Das Volumen kann dadurch begrenzt werden, wie leicht das Blut entnommen werden kann. Es ist wichtig, jeden Widerstand zu minimieren, der später Schäden an den roten Blutkörperchen verursacht, die hämolysieren können. Am Midcollection-Punkt, haben Sie das NMT-Signal an die RA, die dieses Mal auf dem Datensatzformular (Ergänzung 1) als die "tatsächliche" Zeit der Probe markieren wird.
    6. Schließen Sie die 10 ml Spritze an den Vacutainer an und legen Sie das Blut dann in das entsprechende Blutröhrchen ab.
    7. Spülen Sie die Kanüle schnell mit 10 ml Kochnische, unter Druck getrennt, um jede Chance auf Leitungsgerinnung zu minimieren.
    8. Nehmen Sie die Blutprobe sofort zur Analyse ins Radiochemielabor.
  3. Spinnen des Blutes durch die LA
    1. Lassen Sie die LA alle Geräte bereit (Tabelle 1) und handschuhe tragen. Lassen Sie drei Regale für die Proben aufstellen: eine für Blutröhren, eine für das Pipettieren der Probe und eine für gefüllte Pipettenproben (Vor- und Nachzählung).
      1. Lassen Sie die LA während des gesamten Verfahrens regelmäßig die Handschuhe wechseln, insbesondere beim Umgang mit dem Zählrohr. Wenn die LA eine radioaktive Plasmakontamination an ihren Handschuhen hat, kann sie auf das Zählrohr übertragen werden und die Anzahl der aufgezeichneten Zählungen der Probe aufs präglyse erhöhen.
    2. Die Blutprobe kann in die Zentrifuge gelegt werden, da die Verfügbarkeit von Personalressourcen es zulässt, da die Zeit, zu der die Blutprobe entnommen wurde, und die Zeit, zu der sie gezählt wurde, zur Kenntnis genommen wurde. Drehen Sie alle Proben mit einer relativen Fliehkraft von 724 x g. Die für dieses Protokoll verwendeten Zentrifugeneinstellungen sind 2.000 U/min für 5 min, wobei die Beschleunigungs- und Verzögerungskurven auf acht eingestellt sind.
    3. Sobald die Probe gesponnen wurde, legen Sie das Rohr in das Pipettiergestell. Entfernen Sie die Rohrkappe, um die Probentrennung nicht zu stören. Legen Sie ein beschriftetes Zählrohr in das Rack. Das Etikett sollte dem Blutröhrchen entsprechen.
    4. Stellen Sie sicher, dass die Spitze sicher an der Pipette befestigt ist. Haben Sie ein Gewebe bereit für alle Tropfen. Stetige Pipette 1.000 l Plasma aus dem Blutröhre, Übertragung in das Zählrohr, und ersetzen Sie die Deckel auf der Zählröhre und Blutröhre.
    5. Legen Sie das Zählrohr in den Brunnenzähler und zählen Sie 4 min. Zeichnen Sie die Zählstartzeit auf dem Datensatzblatt ("Messzeit") für jede Probe auf. Dies ist für nachfolgende Korrekturen der PET-Erfassungsstartzeit erforderlich. Lassen Sie zu späteren Zeitpunkten während des Scans die LA jeden Schritt in schneller Folge ausführen, um einen Rückstand von Proben zu vermeiden.
    6. Entsorgen Sie alle Blutproduktabfälle in Biohazard-Beuteln.

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Representative Results

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Studienspezifische Methoden
Hier werden studienspezifische Details zu den repräsentativen Ergebnissen berichtet. Diese Details sind für das Verfahren nicht entscheidend und variieren von Studien zu Studien.

Teilnehmer und Aufgabengestaltung
Die Teilnehmer (n = 3, Tabelle 2) wurden einer gleichzeitigen BOLD-fMRT/FDG-fPET-Studie unterzogen. Da sich dieses Manuskript auf das PET-Erfassungsprotokoll konzentriert, werden die MRT-Ergebnisse nicht gemeldet. Die Teilnehmer erhielten 260 MBq von 18F-FDG im Laufe eines 95 min Scan. Teilnehmer 1 erhielt zu Beginn des Scans die volle Dosis als Bolus. Teilnehmer 2 erhielt die Dosis in einem reinen Infusionsprotokoll. Teilnehmer 3 erhielt die gleiche Dosis mit einem Hybrid 50% Bolus plus 50% Infusion. Sowohl bei infusions- als auch bei Bolus/Infusionsprotokollen betrug die Infusionsdauer 50 min.

Die Aufgabe wurde in einem eingebetteten Blockentwurf vorgestellt (Abbildung 2)19. Dieses Design lieferte zuvor einen gleichzeitigen Kontrast für aufgabenbeschworene BOLD-fMRT- und FDG-fPET-Daten. Kurz gesagt, wechselte die Aufgabe zwischen 640 s blinkenden Schachbrettblöcken und 320 s Ruheblöcken. Dieser langsame Wechsel sorgt für FDG-fPET-Kontrast. Diese Timing-Parameter wurden während der Analyse in die allgemeinen linearen Modelle der ersten Ebene eingegeben. Innerhalb der 640 s Schachbrettblöcke wechselten sich Schachbrett- und Ruhezeiten mit einer Rate von 20 s auf/20 s ab. Dieser schnelle Wechsel, der für BOLD-fMRT geeignet ist, wird hoffentlich mit FDG-fPET mit zukünftigen Analyse- und Rekonstruktionsfortschritten nachweisbar sein. In diesem Protokoll waren Ruhezeiten mit offenen Augen, fixiert auf einem Kreuz zentral auf dem Bildschirm dargestellt.

Bildaufnahme und -verarbeitung
MR- und PET-Bilder wurden auf einem Siemens 3T Biograph mMR aufgenommen. PET-Daten wurden im Listenmodus erfasst. Die MRT- und PET-Scans wurden in folgender Reihenfolge erfasst (Details nur für Bilder, die für das aktuelle Manuskript relevant sind): (i) T1-gewichtete 3D-MPRAGE (TA = 7,01 min, TR = 1.640 ms, TE = 2,34 ms, Drehwinkel = 8°, FOV = 256 x 256 mm2, Voxelgröße = 1 x 1 x 1 mm 2>3, 176 Scheiben, sagittaler Erwerb; ii) T2-gewichtetes FLAIR (TA = 5,52 min); iii) QSM (TA = 6,86 min); iv) Gradientenfeldkarte TA = 1,03 min; v) MR-Dämpfungskorrektur Dixon (TA = 0,39 min, TR = 4,1 ms, TEin Phase = 2,5 ms,TE-Auslaufphase = 1,3 ms, Drehwinkel = 10°); vi) T2*-gewichtete Echoplanare Bilder (EPIs) (TA = 90,09 min), P-A-Phasenkorrektur (TA = 0,36 min); vii) UTE (TA = 1,96 min). Der Beginn der PET-Übernahme war für den Beginn der T2* EPIs gesperrt.

T1-gewichtete Strukturbilder wurden mit FSL-robustfov26halsbeschnitten, Voreingenommenheit korrigiert mit N427, und Gehirn extrahiert mit ANTs28,29 mit OASIS-20 Vorlagen30,31. T1-gewichtete Bilder wurden nicht linear auf eine 2-mm-MNI-Vorlage mit ANTs32 normalisiert, wobei der Standardparametersatz durch antsRegistrationSyN.sh definiert wurde.

Dieses Manuskript untersuchte dynamische FDG-fPET-Ergebnisse mit Behältergröße 16 s. Alle Daten wurden offline mit Siemens Syngo E11p rekonstruiert und mit pseudoCT33zur Dämpfung korrigiert. Der gewöhnliche Poisson geordnete Submengenerwartungsmaximierungsalgorithmus (OP-OSEM) mit Punktspread-Funktion (PSF) Modellierung34 wurde mit drei Iterationen, 21 Teilmengen und 344 x 344 x 127 (Voxelgröße: 2,09 x 2,09 x 2,03 mm3) verwendet. Matrixgröße. Auf die endgültigen rekonstruierten Bilder wurde eine 5-mm-3D-Gaußsche Nachfilterung angewendet.

Die räumliche Neuausrichtung wurde auf den dynamischen FDG-fPET-Bildern mit FSL MCFLIRT35durchgeführt. Ein mittleres FDG-PET-Bild wurde aus der gesamten dynamischen Zeitreihe abgeleitet und mit fortschrittlichen Normalisierungswerkzeugen (ANT)32starr auf das hochauflösende T1-Gewicht des Einzelnen normalisiert. Die dynamischen FDG-fPET-Bilder wurden dann mit der starren Transformation in Kombination mit dem nichtlinearen T1-mNI-Warp in MNI-Raum normalisiert.

Allgemeine lineare Modelle der ersten Ebene wurden mit SPM12 (Wellcome Centre for Human Neuroimaging) geschätzt, wobei der Ereigniszeitverlauf (Checkerboard on, Fixation) als Interesseneffekt modelliert wurde. Die durchschnittliche Aufnahme in einem Kontrollgebiet, dem frontopolaren Kortex (links und rechts FP1/236), wurde als Kovariate aufgenommen. Das Modell enthielt keine globale Normalisierung, Hochpassfilter, Faltung mit der hämodynamischen Antwort, autoregressives Modell oder Maskierungsschwelle. Eine explizite Maske des visuellen Kortex in hOC1-5 (links und rechts hOC1,2,3d,3v,4d,4la4lp,4v,537,38,39; SPM Anatomy Toolbox v 2.2b40,41,42) wurde in das Modell aufgenommen, um die Modellschätzung auf Interessengebiete (ROI) zu beschränken. In der klinischen Umgebung werden mehrere Regionen mit Hirnatlanten analysiert. T-Kontraste wurden verwendet, um Parameterkarten der Einzelnenaktivität zu schätzen, die liberal auf p = 0,1 (unkorrigiert), k = 50 Voxel geschätzt wurden. Die Ergebnisse für jede Person werden auch an mehreren Schwellenwerten in Beilage 2angezeigt.

Ergebnisse der Plasmaradioaktivitätskonzentration
Die Plasmaradioaktivitätskonzentrationskurve für jeden Teilnehmer ist in Abbildung 3angegeben. Die größte Peak-Plasmaradioaktivitätskonzentration (3,67 kBq/ml) wurde mit der Bolus-Methode erreicht. Die sichtvisuelle Untersuchung von Abbildung 3 zeigt, dass der Peak innerhalb der ersten 10 minuten des Protokolls auftritt und die Konzentration danach abnimmt. Beachten Sie, dass Protokolle, die arterielle oder automatisierte Probenahme mit einer Rate von weniger als 1 min verwenden, wahrscheinlich innerhalb der ersten Minute eine maximale Plasmakonzentration finden. Die Verzögerung ist hier, weil die erste Blutprobe wurde bei 5 min post-bolus genommen. Am Ende des Aufzeichnungszeitraums betrug die Plasmaradioaktivität 35 % der Spitze (1,28 kBq/ml). Das reine Infusionsprotokoll erreichte das Maximum (2,22 kBq/ml) in 50 min, das Ende der Infusionsperiode. Am Ende des Erfassungszeitraums erreichte die Konzentration 68 % ihres Höchststandes (1,52 kBq/ml). Wie das bolus-only-Protokoll erreichte das Bolus/Infusionsprotokoll innerhalb der ersten 5 min seine maximale Plasmaradioaktivitätskonzentration (2,77 kBq/ml). Am Ende des Aufzeichnungszeitraums lag die Bolus-/Infusionskonzentration bei 53 % des Spitzenwerts (1,49 kBq/ml).

Qualitativ wurden die Plasmaradioaktivitätswerte während der längsten Dauer im Bolus/Infusionsprotokoll aufrechterhalten. Sowohl infusions-only als auch bolus/infusion protokolle zeigen eine offensichtliche Verringerung der Radioaktivität, wenn die Infusionsperiode endet (50 min). Optisch vergleicht man Bolus-only- und Bolus/Infusionsprotokolle, Plasmaradioaktivität war kleiner in Bolus-only vs. Bolus/Infusion durch 40 min Nachinjektion. Kritisch gesehen war die Plasmaradioaktivität für einen Zeitraum von ca. 40 min im Bolus/Infusionsprotokoll minimal variiert. Im Gegensatz dazu weisen weder das infusions- noch das Bolusprotokoll eine qualitativ anhaltende Periode konsistenter Aktivität auf.

PET-Signalergebnisse
Parameterkarten auf individueller Ebene aus dem allgemeinen linearen Modell, dem PET-Signal und dem GLM-angepassten Ansprechverhalten sowie Fehler sind in Abbildung 4dargestellt. Parameterkarten werden auch in Ergänzung 2unter verschiedenen statistischen Schwellenwerten angezeigt.

Abbildung 4ii zeigt das PET-Signal über den Scanzeitraum (d. h. über Stimulations- und Ruhezeiten) im bilateralen visuellen Kortex (hOC1-5) und im Kontrollbereich (Frontalpol, FP1/2) für die drei Verwaltungsprotokolle. Qualitativ zeigte der Bolus/Infusionsteilnehmer deutlichere Unterschiede zwischen den ROIs im Vergleich zu Bolus-only- und Infusionsteilnehmern. Für das Bolus/Infusionsprotokoll zeigte der frontopolare ROI die höchste Bildintensität, mit der niedrigsten für hOC4. Für den bolus-only-Teilnehmer gab es einen ähnlichen Trend, wobei hOC5 und FP1/2 die höchste Intensität zeigten, wobei hOC4 die niedrigste zeigte. Für den reinen Infusionsteilnehmer zeigte das RP1/2 und das rechte hOC5 die höchste Intensität, mit geringem Unterschied zwischen den verbleibenden ROIs.

Die sichtoptische Untersuchung von Abbildung 4ii legt nahe, dass im bolus-only-Protokoll ein starker Anstieg des Signals nach dem Bolus zu verzeichnen ist. Die Steigung der Aufnahme ist in den nächsten 20 bis 30 min relativ schnell, aber die Aufnahmerate nimmt im restigen Zeitraum ab. Im Bolus/Infusionsprotokoll gibt es zu Beginn des Scans einen starken Anstieg der Aufnahme, der kleiner ist als im bolus-only-Protokoll, und die Aufnahme setzt sich für die Dauer des Scans vergleichsweise schneller fort. Am Ende der Aufzeichnungszeit zeigt das Bolus/Infusionsprotokoll eine größere Aufnahme als das bolus-only-Protokoll. Im Vergleich dazu zeigt das reine Infusionsprotokoll ein niedriges Signal für die ersten 40 min des Scans, und die Spitzenaufnahme ist wesentlich niedriger als das bolus-only oder bolus/infusion protokoll. Die Aufnahme ist in den ersten 50 min des Scans am schnellsten und verlangsamt sich für den Rest des Aufnahmezeitraums.

Parameterzuordnungen und angepasste Antwortergebnisse
Abbildung 4i zeigt die t-Karten der einzelnen Ebene für die drei Verwaltungsprotokolle. Abbildung 4iii zeigt die allgemeine lineare Modell-Angepasstantwort und Fehler am Spitzen-Voxel für jedes Motiv. Beachten Sie, dass für das reine Infusionsprotokoll (Abbildung 4Biii) die Skala größer ist als für die Protokolle bolus-only und bolus/infusion. Darüber hinaus lag das Signal für das reine Infusionsprotokoll nahe Null, da während dieser Zeit nur sehr wenig vom Tracer verabreicht worden war und die allgemeine lineare Modellschätzung bei der Betrachtung dieses Blocks fehlstrich. So wurde das allgemeine lineare Modell für diesen Teilnehmer ab dem ersten Taskblock geschätzt, und die angepasste Antwort wird vom Anfang der ersten Schachbrettperiode angezeigt.

Um die Aufgabeneffekte über die Zeit hinweg zu visualisieren, wurden die Zeitverlaufsdaten für jedes Subjekt extrahiert (erste Eigenvariate) und die Umkehrung des Variationskoeffizienten (Mittelwert/Standardabweichung) für jeden Block berechnet. Die Umkehrung des Variationskoeffizienten nähert sich dem Signal-Rausch-Verhältnis an. Wie aus Abbildung 5hervorgeht, erhöhte sich das Signal über den Aufzeichnungszeitraum für die drei Protokolle ungefähr linear. Die Steigung der Linie war für das nur infusionsbasierte Protokoll (m = 2.794), für den Bolus (1,377) und für das Bolus/Infusionsprotokoll (1.159) am höchsten.

Figure 1
Abbildung 1: Flussdiagramm der Verfahren für FDG-fPET-Experimente. Top: Verfahren zur Vorabprüfung der Teilnehmer vor der Studienrekrutierung. Unten: Verfahren für die Bolus-only (links), Infusion-only (Mitte), und Bolus / Infusion (rechts) Protokolle. Der für jedes Verfahren zuständige Mitarbeiter wird in Klammern aufgeführt. Abschnittsbezeichner beziehen sich auf die Abschnitte im Text, in denen die Prozedur beschrieben wird. *EXCL gibt Zeitpunkte an, zu denen Teilnehmer ausgeschlossen werden können, entweder wegen MR- oder PET-Scan-Inkompatibilität oder nicht aufgrund der Anforderungen an den Studienzugang (z. B. kognitive und psychologische Anforderungen). NMT = Nuklearmedizin Technologe, RA = Forschungsassistent, RG = Radierregen, LA = Laborassistent. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 2
Abbildung 2: Timing-Parameter und die vorhergesagte Plasmaradioaktivität aus den drei Protokollen. Rote, grüne und blaue Spuren stellen die hypothetischen Plasmaradioaktivitätskurven für die Protokolle Bolus, Infusion und Bolus/Infusion dar. Beachten Sie, dass diese Ablaufverfolgungen nur zur Veranschaulichung dienen. Siehe Abbildung 3 für erhaltene Plasmaradioaktivitätskurven. Die Timing-Parameter werden überlagert, um das relative Timing der Aufgabe relativ zur erwarteten Plasmaradioaktivität anzuzeigen. Das eingebettete Blockdesign (Jamadar et al. 201919) hat einen langsamen Wechsel (10/5 min) zwischen Schachbrettstimulation und augenoffener Ruhe. Eingebettet in die "On"-Blöcke ist ein schnelles abwechselndes (20 s) Ein-/Aus-Design. Der langsame Wechsel sorgt für FDG-fPET-Kontrast. Der schnelle Wechsel sorgt für BOLD-fMRI Kontrast. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 3
Abbildung 3: Plasmaradioaktivitätskurven für die drei Teilnehmer. Der Verfall wurde auf den Zeitpunkt der Blutentnahme korrigiert. Der Pfeil zeigt die Einstellung der Infusion für die Infusionsprotokolle und Bolus/Infusionsprotokolle an. Die Zeit ist in Minuten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 4
Abbildung 4: Parameterzuordnungen auf individueller Ebene aus dem allgemeinen linearen Modell, PET-Signal und GLM-angepasster Reaktion und Fehler. (i) Karten des statistischen Parameters (T) auf individueller Ebene für jedes der drei Probanden, schwellenwertiert bei p (unkorrigiert) < 0,1, k = 50 Voxel. (ii) PET-Signal über den visuellen Kortex in Denkankenbereichen: fünf okzipitale (linke und rechte hOC1, hOC2, durchschnittliche hOC3d/3v, durchschnittliche 4d/4l/4lp/4v, hOC5) und frontale (linke und rechte durchschnittliche FP1/2) Kontrollbereiche. Beachten Sie, dass die linken Bereiche in durchgezogenen Linien und rechte Bereiche in gepunkteten Linien angezeigt werden. (iii) Modellanpassung und Fehler über die Zeit für den Spitzenwert der Aktivität in jedem Fach. Pfeil zeigt das Ende der Infusionsperiode. (Aiii) Bolus-Spitzenaktivität MNI-Koordinate (-24, -100, 12), T = 4,07; Nur infusions- (Biii) Spitzenaktivität MNI-Koordinate (10, -86, 12), T = 4,25; Bolus/Infusions-Spitzenaktivitätskoordinate (26, -65, -10), T = 5,17. Beachten Sie, dass das Modell für das reine Infusionsprotokoll aufgrund eines sehr niedrigen Signals für die erste Ruhezeit nicht geschätzt werden konnte. Beachten Sie auch die größere Skala für das reine Infusionsprotokoll im Vergleich zu den Bolus-only- und Bolus/Infusionsprotokollen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 5
Abbildung 5: Signal-Rausch-Verhältnis über den Erfassungszeitraum. Das Diagramm zeigt die Umkehrung des Variationskoeffizienten (Mittelwert/SD) des ersten Eigenvariats der Aktivität innerhalb des Spitzenvoxels in jedem Schachbrettblock. SD = Standardabweichung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Teilnehmer 1 Teilnehmer 2 Teilnehmer 3
Verwaltungsprotokoll nur bolus Nur Infusion Bolus/Infusion
Alter (Jahre) 18 19 19
Sex f m f
Händigkeit R R R
Jahre der Bildung 12 14 14
Aktuelle Achse I Psychiatrische Erkrankung nichts nichts nichts
Geschichte der Herz-Kreislauf-Erkrankungen nichts nichts nichts
Regelmäßige Medikamente nichts nichts nichts

Tabelle 1: Demografische Informationen für die drei Teilnehmer.

Beilage 1: Beispielformular für Teilnehmerdatensatz. In diesem Protokoll ist die RA verantwortlich für die Aufzeichnung der Zeit des Bolus- und Infusionsbeginns und die Berechnung der Zeit der Blutproben. Die RA stellt dann Kopien dieses Formulars an die NMT und LA zur Verfügung. Während des Experiments zeichnet die RA die Zeiten auf, zu denen die Proben zur anschließenden Zerfallskorrektur entnommen wurden. Der LA zeichnet die Messzeit und die Messwerte im Abschnitt Notizen auf. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei anzuzeigen (Rechtsklick zum Herunterladen).

Beilage 2: Variabilität in statistischen Parameterzuordnungen mit unterschiedlichen statistischen Schwellenwerten. Die Ergebnisse werden in Scheiben mit einer Bandbreite von Schwellenwerten von p = 1,0 bis FWE p < 0,05 dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei anzuzeigen (Rechtsklick zum Herunterladen).

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Discussion

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FDG-PET ist eine leistungsstarke Bildgebungstechnologie, die die Glukoseaufnahme misst, ein Index des zerebralen Glukosestoffwechsels. Bis heute verwenden die meisten neurowissenschaftlichen Studien mit FDG-PET einen traditionellen Bolus-Verwaltungsansatz mit einer statischen Bildauflösung, die das Integral aller metabolischen Aktivität im Verlauf des Scans2darstellt. Dieses Manuskript beschreibt zwei alternative Radiotracer-Verwaltungsprotokolle: die nur infusionsbasierten Protokolle (z.B. Villien et al., Jamadar et al.19,21) und die Hybridbolus/Infusion (z.B. Rischka et al.20) Protokolle. Die drei Protokolle zeigten eine zeitliche Auflösung von 16 s, die auf individueller Ebene an einen Stimulus gebunden war.

Der kritische Punkt in der Methode ist der Start des Scanprotokolls. An dieser Stelle muss der Beginn der PET-Erfassung bis zum Anfang der BOLD-fMRI-Sequenz (bei gleichzeitigem MR-PET) sowie dem Beginn der Stimulus-Präsentation zeitlich fixiert sein. Stimulus-Einsen und Dauern müssen für den Scan der First-Level-Modelle gesperrt werden können. Im bolus-only-Protokoll sollte der Bolus zu Beginn der PET-Erfassung geliefert werden, um das Spitzensignal zu erfassen (Abbildung 4). Im reinen Infusionsprotokoll sollte der Beginn der Infusion an die PET-Erfassung gebunden werden, um eine genaue Modellierung der Aufnahme auf der ersten Ebene zu gewährleisten. Im Bolus/Infusionsprotokoll sollte der Bolus zeitgebunden für die PET-Erfassung sein, wobei die Infusion in einem bekannten, kurzen Zeitraum nach dem Bolus beginnt. Damit die Verfahren innerhalb dieses kurzen Zeitraums korrekt ablaufen, sollte jeder Mitarbeiter (NMT, RG, RA) vor Beginn des Scans angemessen vorbereitet werden (Abbildung 1). "Kleiderproben" werden empfohlen, um das Timing dieser kritischen Phase zu choreografieren.

Bis heute wurden etwa 60 Probanden mit einem dieser Protokolle in unserem Labor getestet (die größte Anzahl mit dem reinen Infusionsprotokoll). Es gibt zwei häufige Ursachen für Subjektzermürtion oder Erwerbsausfall. (1) Die Forscher sind nicht in der Lage, den Teilnehmer zu impfen, da es schwierig ist, Venen zu finden. Um dies zu beheben, müssen alle Teilnehmer vor dem Scan mindestens zwei Gläser Wasser trinken. Wenn nur eine Kanüle erreicht werden kann, wird für diesen Teilnehmer keine Blutentnahme durchgeführt. (2) Die Teilnehmer können den Scan nicht abschließen. Im Gegensatz zur MRT kann die PET-Erfassung nicht angehalten und neu gestartet werden. Die häufigsten Ursachen für den Rückzug von Teilnehmern im Scan sind Toilettenpausen und Schwierigkeiten mit der thermischen Regulierung. Teilnehmer haben berichtet, dass die Anforderung, Wasser vor dem Scan zu verbrauchen erhöht die Notwendigkeit zu urinieren. Daher sind alle Teilnehmer vor dem Scannen dazu verpflichtet. Teilnehmer haben auch berichtet, dass die Infusion des Tracers sie sehr kalt fühlen lässt, und Zittern wird bei einigen Menschen ausgelöst. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Umgebungstemperatur die arteffaktische Aktivität in FDG-PET-Scans beeinflussen kann46. Dieses Problem wird behoben, indem eine Einweg-Quilt für alle Teilnehmer während des Scans verwendet wird.

Die Ergebnisse werden auf der individuellen Fachebene für die drei Verwaltungsprotokolle angezeigt. Wie erwartet hatte die Blutplasmaradioaktivitätskonzentration (Abbildung 3) den größten Höhepunkt für das bolus-only-Protokoll, aber die nachhaltigste Radioaktivität wurde im Bolus/Infusionsprotokoll erhalten. Die Plasmakonzentration war für das reine Infusionsprotokoll am niedrigsten. Sowohl bei den infusionsfreien als auch bei den Bolus/Infusionsprotokollen verringerte sich die Konzentration zum Zeitpunkt des Endes der Infusion. DAS PET-Signal über die ROIs (Abbildung 4Bii) zeigte das größte Signal im Bolus/Infusionsprotokoll. Dieser Teilnehmer zeigte auch die deutlichste Unterscheidung zwischen den ROIs. Qualitativ war das PET-Signal im reinen Infusionsprotokoll am schwächsten. Es ist möglich, dass das reine Infusionsprotokoll in einem längeren Experiment bessere Ergebnisse liefert (>50 min). Dies würde jedoch wahrscheinlich die Rate der Teilnehmerzermürbung erhöhen. In den allgemeinen linearen Modellen der ersten Ebene war der Modellfehler im reinen Infusionsprotokoll im Vergleich zu den Bolus-only- und Bolus/Infusionsprotokollen(Abbildung 4iii) viel größer. Signal-to-Noise während der Task-Zeiträume (Abbildung 5) deutete darauf hin, dass das stabilste Signal während des Aufzeichnungszeitraums mit dem Bolus/Infusionsprotokoll erhalten wurde. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob diese Effekte in einer größeren Stichprobe aufrechterhalten werden.

fPET ist eine relativ neue Methode (erstmals veröffentlicht von Villien et al.21), und die Daten sind relativ komplex zu erwerben im Vergleich zu herkömmlichen neuroimaging Ansätzen wie statischepet und MRT/fMRI. Somit gibt es erheblichen Verbesserungsbedarf für die Datenerfassungsprotokolle. Diese Studie stellt das Erfassungsprotokoll für drei Tracer-Verwaltungsprotokolle (nur Bolus-, Infusions- und Bolus-plus-Infusion) und die repräsentativen Ergebnisse einzelner Probanden für jede Methode vor. In dieser Gruppe wurde aufgrund der Invasivität des Verfahrens und der Anforderung eines MD vor Ort keine arterielle Probenahme durchgeführt. Unsere Bildanalysen profitieren daher nicht von den quantitativen Informationen, die durch arterielle Stichproben bereitgestellt werden. Beachten Sie, dass Hahn et al.17 eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen arterieller und venöser Probenahme zur Bestimmung der kortikalen zerebralen Metabolischen Rate von Glucose (CMRGlc) für die konstante Infusion FDG-fPET gefunden haben. Andere veröffentlichte Arbeiten43,44,45 diskutieren arterielle, venöse und bildabgeleitete Eingabefunktionen für PET im Detail.

Bei der manuellen Blutentnahme, ob arteriell oder venös, müssen die Mitarbeiter den Scannerraum betreten, während das Scannen läuft. Die meisten Scanner verfügen über eine HF-Verriegelung für den Scannerraum, die es dem Personal ermöglicht, während des Scannens auf den Raum zuzugreifen, ohne elektromagnetische Interferenzartefakte in den MR-Bildern zu verursachen. Mitarbeiter, die während des Scans den Raum betreten, können jedoch die Strahlenexposition gegenüber dem Personal erhöhen, Beschwerden der Teilnehmer verursachen und die Bewegung der Teilnehmer und den Rückzug von kognitiven Aufgaben erhöhen. Diese Faktoren fördern die Sammlung von so wenigen Proben wie nötig. Die Entnahme von Proben alle 5 bis 10 min während der Verabreichung der Dosis reicht aus, um die niederfrequente Blutdynamik zu beobachten, die von den drei hier untersuchten Protokollen erwartet wird. Diese Abtastrate begrenzt jedoch die Fähigkeit, hochfrequente zeitliche Merkmale zu quantifizieren, insbesondere die genaue Größe und Form des Peaks nach bolus Verabreichung. Wenn solche Merkmale von Bedeutung sind, kann die Verwendung automatisierter Blutentnahmegeräte von Vorteil sein.

Schließlich wurden traditionelle PET-Modellierungsmethoden für die statische Bildgebung entwickelt (z. B. kinetisch, Patlak). Es ist mehr Arbeit erforderlich, um die mathematischen Modelle für die Anwendung auf fPET-Daten zu aktualisieren.

Zusammenfassend stellt dieses Manuskript alternative Methoden der FDG-Radiotracer-Administration für FDG-PET mit hoher zeitlicher Auflösung mit einer Auflösung von 16 s vor. Diese zeitliche Auflösung ist im Vergleich zu aktuellen Standards in der Literatur günstig. Hahn et al., Jamadar et al., und Villien et al.17,18,19,21 Bericht FDG-fPET mit 1 min Auflösung, und Rischka et al.20 erreichten stabile FDG-fPET Ergebnisse mit einer Rahmendauer von 12 s mit 20/80% Bolus plus Infusion. Das hier vorgestellte Bolus-/Infusionsprotokoll scheint das stabilste Signal für die längste Zeit im Vergleich zu den bolus-only und Infusionsprotokollen zu liefern.

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Disclosures

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt. Die Finanzierungsquelle war nicht an der Studiengestaltung, Sammlung, Analyse und Interpretation von Daten beteiligt.

Acknowledgments

Jamadar wird vom Australian Council for Research (ARC) Discovery Early Career Researcher Award (DECRA DE150100406) unterstützt. Jamadar, Ward und Egan werden vom ARC Centre of Excellence for Integrative Brain Function (CE114100007) unterstützt. Chen und Li werden von der Reignwood Cultural Foundation unterstützt.

Jamadar, Ward, Carey und McIntyre entwarfen das Protokoll. Carey, McIntyre, Sasan und Fallon sammelten die Daten. Jamadar, Ward, Parkes und Sasan analysierten die Daten. Jamadar, Ward, Carey und McIntyre schrieben den ersten Entwurf des Manuskripts. Alle Autoren haben die endgültige Fassung überprüft und genehmigt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Blood Collection Equipment
--12-15 vacutainers Becton Dickinson, NJ USA 364880 Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
--12-15 10mL LH blood collecting tubes Becton Dickinson 367526 Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
--2-15 10mL Terumo syringe Terumo Tokyo, Japan SS+10L These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
-- pre-drawn 0.9% saline flushes Pfizer, NY, USA 61039117
--12-15 5mL Terumo syringes Terumo Tokyo, Japan SS+05S Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
-- Gloves Westlab, VIC, Australia 663-219
-- waste bags Austar Packaging, VIC, Australia YIW6090
--cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply Halyard Health, NSW, Australia 2765A
--Blue Sharpie pen Sharpie, TN, USA S30063
Dose Syringes Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
--5mL Terumo Tokyo, Japan SS+05S
-- 20mL Terumo Tokyo, Japan SS+20L
--50mL Terumo Tokyo, Japan SS*50LE
--1 Terumo 18-gauge needle Terumo Tokyo, Japan NN+1838R Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
--100mL 0.9% saline bag Baxter Pharmaceutical, IL, USA AHB1307 Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
--Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720 ThermoScientific MA, USA 75004230 Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
--Single well counter Laboratory Technologies, Inc. IL, USA 630-365-1000 Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
--Pipette ISG Xacto, Vienna, Austria LI10434 We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
--12-15 plasma counting tubes Techno PLAS; SA Australia P10316SU Marked in the same manner as the LH blood tubes
--12-15 pipette tips Expell Capp, Denmark 5130140-1
--3 test tube racks Generic Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
--500mL volumetric flask and distilled water Generic Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
--Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab Generic Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
--Haemoglobin Monitor EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control. 3000-0810-6801 Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
--Glucometre Roche Accu-Chek 6870252001 Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
--Regulation tourniquet CBC Classic Kimetec GmBH K5020
--20, 22 and 24 gauge cannulas Braun, Melsungen Germany 4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
--tegaderm dressings 3M, MN USA 1624W
--alcohol and chlorhexidine swabs Reynard Health Supplies, NSW Australia RHS408
--0.9% saline 10mL ampoules; for flushes Pfizer, NY, USA 61039117
--10mL syringes Terumo Tokyo, Japan SS+10L
--3-way tap Becton Dickinson Connecta 394600
--IV bung Safsite Braun PA USA 415068
--Optional extension tube, microbore extension set M Devices, Denmark IV054000
Scanner Room Equipment
--Siemens Biograph 3T mMR Siemens, Erlangen, Germany
--Portable lead barrier shield Gammasonics Custom-built MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
--Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump Caesarea Medical Electronics 300-040XP MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
--Infusion pump tubing Caesarea Medical Electronics 100-163X2YNKS Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
--Lead bricks Custom built Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
--Syringe shields Biodex, NY USA Custom-built There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
--Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker Ludlum Measurements, Inc. TX USA 48-4007 This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.

DOWNLOAD MATERIALS LIST

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Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET
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Jamadar, S. D., Ward, P. G. D., Carey, A., McIntyre, R., Parkes, L., Sasan, D., Fallon, J., Orchard, E., Li, S., Chen, Z., Egan, G. F. Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET. J. Vis. Exp. (152), e60259, doi:10.3791/60259 (2019).More

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