Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

الهيتزرريليشن المباشر بمساعدة الميكروويف من الكيتونات باستخدام الحفز المعدني الانتقالي

Published: February 16, 2020 doi: 10.3791/60441
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemistry & Biochemistry, Northern Kentucky University

Summary

مركبات هيتوارريل هي جزيئات هامة تستخدم في التوليف العضوي والكيمياء الطبية والبيولوجية. يوفر الهيتيروريليشن بمساعدة الميكروويف باستخدام الحفز بالاديوم طريقة سريعة وفعالة لإرفاق الهيتيروريل مويتيس مباشرة إلى ركائز الكيتون.

Abstract

Heteroarylation يدخل شظايا heteroaryl إلى الجزيئات العضوية. على الرغم من العديد من ردود الفعل المتاحة المبلغ عنها لarylation عن طريق الحفز المعدني الانتقال، والأدب على heteroarylation مباشرة نادرة. وجود الذرات الغيرية مثل النيتروجين والكبريت والأكسجين غالبا ما تجعل heteroarylation حقل بحث صعب بسبب التسمم المحفز ، وتحلل المنتج والباقي. هذا البروتوكول تفاصيل عالية الكفاءة α-C (sp3) heteroarylation من الكيتونات في الأشعة الميكروويف. العوامل الرئيسية لنجاح heteroarylation تشمل استخدام XPhos Palladacycle الجنرال 4 محفز، قاعدة الزائدة لقمع ردود الفعل الجانبية وارتفاع درجة الحرارة والضغط الذي تحقق في قارورة رد فعل مختومة تحت تشعيع الميكروويف. وقد تميزت مركبات الهيتورريلالتي التي أعدتها هذه الطريقة بشكل كامل بالتحليل الطيفي للرنين المغناطيسي النووي بالبروتون(1H NMR)، والتحليل الطيفي للرنين المغناطيسي النووي الكربوني(13C NMR)، وقياس الطيف الكتلي عالي الدقة (HRMS). هذه المنهجية لديها العديد من المزايا على السوابق الأدبية بما في ذلك نطاق الركيزة واسعة، وقت الاستجابة السريعة، إجراء أكثر اخضرارا والبساطة التشغيلية عن طريق القضاء على إعداد وسيطة مثل الأثير السيليل إينول. وتشمل التطبيقات الممكنة لهذا البروتوكول، على سبيل المثال لا الحصر، التوليف الموجه نحو التنوع لاكتشاف الجزيئات الصغيرة النشطة بيولوجيا، وتوليف الدومينو لإعداد المنتجات الطبيعية وتطوير ليغاند للنظم الحفازة المعدنية الانتقالية الجديدة.

Introduction

تتفاعل الموجات الدقيقة مع المواد من خلال التوصيل الأيوني أو الاستقطاب القطبي لتوفير التدفئة السريعة والمتجانسة. وقد اكتسبت ردود الفعل العضوية بمساعدة الميكروويف شعبية متزايدة في مختبرات البحوث بعد التقرير الأول للتوليف العضوي السريع في عام 19861. على الرغم من أن الطبيعة الدقيقة لتسخين الميكروويف ليست واضحة ووجود تأثير ميكروويف "غير حراري" لا يزال قيد المناقشة ، فقد لوحظت تحسينات كبيرة في معدل التفاعلات العضوية بمساعدة الميكروويف وتم الإبلاغ عنها2. ردود الفعل البطيئة التي عادة ما تستغرق ساعات أو أيام لإنهاء وقد تم الإبلاغ عن الانتهاء في غضون دقائق تحت إشعاع الميكروويف3،4،5،6. وذكرت ردود الفعل العضوية الصعبة التي تتطلب طاقة تنشيط عالية مثل الخلايا وبناء المواقع التي أعاقت ستريكا أن تكون ناجحة تحت إشعاع الميكروويف مع تحسين عوائد التفاعل والنقاء7. جنبا إلى جنب مع ميزات أخرى مثل ردود الفعل الخالية من المذيبات وردود فعل الدومينو، التوليف العضوي بمساعدة الميكروويف يوفر مزايا لا مثيل لها في تصميم ردود الفعل الصديقة للبيئة.

على عكس ما يعادله من الـ "أوليلايشن"، الذي تمت دراسته على نطاق واسع، نادراً ما تم الإبلاغ عن الهيتزريليشن، وخاصة على α-C (sp3) من مركبات الكربونيل، في الأدب8،9،10. وكان تقارير الأدب قليلة من α-heteroarylation من مركبات الكربونيل قيود كبيرة مثل كمية stoichiometric من المواد الحفازة، ضيق نطاق الركيزة، وعزل رد فعل وسيطة11،12،13. هناك العديد من التحديات للα-heteroarylation مباشرة من الكيتونات التي لا تزال في حاجة إلى حل من أجل جعلها نهجا عاما. أولا، الذرات التغايرة تميل إلى التنسيق إلى محفز المعادن الانتقالية وتسبب التسمم محفز14،15. ثانيا، α-H في أحادية (الغيرية) المنتج هو أكثر حمضية من تلك الموجودة في المواد بدءا. وبالتالي، فإنه يميل إلى رد فعل كذلك لجعل غير المرغوب فيها (bishetero) arylation أو (multihetero) منتجات التليل. ثالثاً، غالبًا ما تكون تكلفة مركبات الكربونيل أقل من مركبات الهيتوارريل، لذلك من العملي استخدام مركبات الكربونية الزائدة لدفع رد الفعل إلى الإكمال. ومع ذلك، فإن مركبات الكربونيل الزائدة غالباً ما تسبب التكثيف الذاتي، وهي مشكلة تواجه في كثير من الأحيان في مرحلة الانتقال المعدنية محفزة α-heteroarylation من مركبات الكربونبيل.

في هذا التقرير، نصف دراستنا الأخيرة حول الهيتوريلاليون α-C (sp3) المباشر للكيتونات باستخدام بروتوكول تفاعل بمساعدة الميكروويف. لمعالجة التحدي الأول ، تم استخدام التسمم المحفز الذي تمت مناقشته أعلاه ، والتنسيق القوي والليغاند المعيق بشكل ستريكالتقليل التسمم المحفز بواسطة الذرات الغيرية. وكان من المتوقع أيضا ligands ضخمة لإبطاء ردود الفعل الجانبية مثل (bishetero) arylation أو (multihetero) arylation16،17، التحدي الثاني المذكورأعلاه. لتقليل تأثير التحدي الثالث ، وتشكيل كيتون الذاتي التكثيف المنتجات الجانبية ، تم استخدام أكثر من 2 مكافئ ات من قاعدة لتحويل الكيتونات إلى enolates المقابلة لها. وقت رد الفعل الطويل وارتفاع درجة حرارة التفاعل ، جنبا إلى جنب مع التحديات المرتبطة على وجه التحديد مع الهيتروريل α -C (sp3) المباشر من الكيتونات ، وجعلها مرشحا مناسبا للبحوث التوليف العضوية بمساعدة الميكروويف.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

الحذر:

  • يجب تشغيل قوارير تفاعل الميكروويف تحت 20 بار لمفاعل الميكروويف المجهز بدوار 4 × 24 MG5. إذا كان التفاعل يستخدم المذيبات متقلبة جدا، يولد الغاز، أو إذا تتحلل المذيبات، فمن الضروري لحساب الضغط في درجات حرارة رد فعل معينة للتأكد من الضغط الكلي في القارورة أقل من 20 بار.
  • وتستخدم في هذا البروتوكول التقنيات القياسية في التوليف العضوي لصندوق القفازات وكروماتوغرافيا الفلاش والرنين المغناطيسي النووي (NMR).
  • وينبغي استخدام معدات الحماية الشخصية المناسبة أثناء التجربة. وتشمل هذه نظارات السلامة، ومعطف المختبر، وقفازات النتريل، والسراويل الطويلة والأحذية المغلقة إصبع القدم.
  • استشر جميع أوراق بيانات السلامة (SDS) قبل استخدام المواد الكيميائية في هذا الإجراء ، حيث أن بعض المواد الكيميائية خطرة أو مسببة للتآكل أو سامة أو قابلة للاشتعال.
  • وينبغي التخلص من جميع النفايات الكيميائية بشكل صحيح في حاويات النفايات المعينة.

1. رد فعل إعداد

  1. استخدام الكميات التالية من الكواشف لرد فعل على سبيل المثال في الشكل 1 - تشكيل 1-الفينيل-2-(pyridin-3-yl)إيثانون (مركب 1a)من الأسيتوفينون و 3-يودوبيريدين.
  2. قنينات تفاعل الميكروويف الجافة بالفرن مجهزة بقضبان التحريك بين عشية وضحاها. تطهير الأرجون بقوة في التولوين لمدة 30 دقيقة لdegas المذيبات قبل الاستخدام.
  3. إعداد الكواشف واللوازم لاستخدام صندوق القفازات
    1. جمع اثنين من 100 ميكرولتر المحاقن، وأربع ملاعق صغيرة، واثنين من الأنابيب الزجاجية، واثنين من الأختام الميكروويف، واثنين من قبعات الميكروويف التحريك، ما لا يقل عن أربع قطع من ورق الوزن مطوية مسبقا، وأربعة Kimwipes، وأربعة أشرطة مطاطية، واثنين من 100 مل الأكواب جنبا إلى جنب مع جميع المتفاعلة اللازمة / المذيبات.
    2. وضع قوارير الميكروويف، والأختام، والقبعات في واحدة من 100 مل الأكواب، ثم تغطية الكأس مع Kimwipe والتفاف شريط مطاطي حول الكأس للحفاظ على Kimwipe في مكان.
    3. ضع الكأس وبقية العناصر من الخطوة 1.3.1 في صندوق النقل وخذها إلى محطة عمل صندوق القفازات.
  4. نقل الكواشف واللوازم في الخطوة 1.3 في صندوق القفازات.
    1. داخل صندوق القفازات المطهر، تزن 115 ملغ من NaOtBu (الوزن الجزيئي (MW) 96.1، 1.2 مليمول، 2.4 مكافئ.) مباشرة في قارورة تفاعل الميكروويف.
    2. استخدام أنبوب الزجاج لإضافة نصف التولوين degassed (1 مل) في قارورة تفاعل الميكروويف.
    3. وزن 9 ملغ من Precatalyst XPhos Pd G4 (MW 860.5، 0.01 مليمول، 2 مول٪ من الـ 2٪ من الـ 200000000000000000000000000000000000000000000000000000 وإضافته إلى قارورة الميكروويف. تراجع ملعقة في الحل في القارورة ودوامة لضمان نقل كامل للمحفز.
    4. استخدام حقنة ميكرولتر مناسبة لإضافة 64.4 ميكرولتر من الأسيتوفينون (MW 120.15، 66.1 ملغ، 0.55 مليمول، 1.1 مكافئ.) في قارورة الميكروويف.
    5. تزن 103 ملغ من 3-يودوبيريدين (MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 مكافئ.) وإضافته إلى قارورة الميكروويف.
    6. إضافة النصف المتبقي من التولوين degassed بحيث خليط التفاعل الكلي حوالي 3 مل.
      ملاحظة: يجب ألا يتجاوز حجم محلول التفاعل 3/4 من إجمالي سعة وحدة التخزين لقارورة تفاعل الميكروويف. بالنسبة للقوارير الزجاجية القياسية المستخدمة في هذا البروتوكول ، يبلغ حجم القارورة 4 مل وحجم التفاعل الموصى به هو 0.3 مل - 3 مل.
    7. اصطف الختم والغطاء بعناية ووضعها على قارورة رد فعل الميكروويف. يجب أن يكون الغطاء ضيق الإصبع.
    8. أخرج المواد الكيميائية والإمدادات والقمامة من صندوق القفازات.

2. تشعيع الميكروويف

  1. خذ قارورة التفاعل المجمعة إلى مفاعل الميكروويف ووضعها على لوحة كربيد السيليكون (SiC) على الدوار. لقنينات التفاعل متعددة، والفضاء لهم بالتساوي عبر أربع لوحات كربيد السيليكون (SiC) على الدوار.
  2. إعداد المعلمة
    ملاحظة: أهم المعلمات هي الحد من درجة حرارة مستشعر الأشعة تحت الحمراء، وطاقة الميكروويف والوقت.
    1. تعيين الحد الأقصى لدرجة حرارة مستشعر الأشعة تحت الحمراء (IR) إلى 113 درجة مئوية.
      ملاحظة: تميل درجات الحرارة المقاسة بمستشعر الأشعة تحت الحمراء إلى أن تكون أقل من درجات حرارة محلول التفاعل بسبب تدرج درجة الحرارة غير القابل للوقاية بين العينة وخارج السفينة. هناك علاقة خطية بين هاتين الدرجتين: الأشعة تحت الحمراء T (°C) = رد الفعل T (°C)/1.152. عندما تكون درجة حرارة مستشعر الأشعة تحت الحمراء 113 درجة مئوية ، ستكون درجة حرارة التفاعل الفعلي 130 درجة مئوية باستخدام المعادلة المذكورة أعلاه.
    2. برمجطاقة الميكروويف والوقت لكل خطوة:
      الخطوة 1: منحدر الطاقة = 1300 واط، 10 دقيقة، مستوى المروحة = 1، ستيرلر = عالية
      الخطوة 2: عقد السلطة = 1300 واط، 10 دقيقة، مستوى المروحة = 1، ستيرلر = عالية
      الخطوة 3: التبريد = 60 درجة مئوية، مستوى المروحة = 3
      ملاحظة: سيتم ضبط طاقة الميكروويف تلقائيًا عندما تصل درجة حرارة التفاعل الفعلية إلى درجة الحرارة المستهدفة.
  3. تشغيل رد الفعل تحت تشعيع الميكروويف. تسجيل وقت التفاعل الفعلي ودرجة الحرارة.

3. عزل المنتج

  1. بعد أن تبرد قارورة تفاعل الميكروويف إلى درجة الحرارة المحيطة، قم بنقل خليط التفاعل إلى قمع فاصل باستخدام الحد الأدنى من خلات الإيثيل (EtOAc).
  2. استخدام حمض قاعدة استخراج لعزل المنتج الخام.
    1. أضف 2 مل منNH4 Cl المشبعة إلى القمع الفاصل.
    2. إضافة 10 مل من EtOAc إلى قمع فاصل واستخراج المنتج. فصل الطبقة العضوية وحفظها في كوب نظيفة وجافة. كرر استخراج مرتين أكثر، والجمع بين الطبقات العضوية.
    3. تجفيف الطبقة العضوية مجتمعة مع اللامائية نا2SO4 لمدة 20 دقيقة.
    4. Decant الحل واضحة في قارورة أسفل جولة وتتبخر المذيبات عن طريق التبخر الدوري تحت ضغط أقل لإنتاج المنتج الخام.
    5. تسجيل شكل ولون وكتلة المنتج الخام.
  3. خذ 1H و 13C NMR أطياف للمنتج الخام لتأكيد وجود قمم مميزة للمنتج المتوقع.
  4. الجمع بين المنتج الخام من عينة NMR مع بقية المنتج الخام لتنقية الكروماتوغرافيا فلاش أدناه.
  5. استخدام الكروماتوغرافيا فلاش الآلي لتنقية المنتج النهائي.
    1. تحميل العينة: حل المنتج الخام في 1-2 مل من الأسيتون، تليها إضافة 1.5 غرام من هلام السيليكا لجعل الطين. استخدام التبخر الدوري لإزالة الأسيتون بعناية فائقة بحيث يتم تحميل المنتج على هلام السيليكا. نقل هلام السيليكا الناتجة إلى خرطوشة تحميل الكروماتوغرافيا فلاش فارغة.
    2. قم بتجميع خرطوشة التحميل والعمود المعبأ مسبقًا وحامل أنبوب الاختبار وخطوط المذيبات لنظام الكروماتوغرافيا السائلة متوسطة الضغط الآلي (MPLC).
    3. إعداد التدرج المذيبات وغيرها من المعلمات لنظام MPLC وتشغيل الكروماتوغرافيا فلاش.
      ملاحظة: يتم اقتراح تدرجات المذيبات الكروماتوغرافية فلاش الآلي على أساس الميزات الهيكلية المنتج heteroaryl:
      1) إذا كان المنتج يحتوي على ذرة نيتروجين واحدة أو صفر (N) أو مجموعات الهيدروكسيل (OH) ، فاستخدم EtOAc / hexanes (0٪ إلى 100٪ على مدى 12 دقيقة) مع امتداد في تدرج EtOAc بنسبة 100٪ لمدة 2-6 دقيقة.
      2) إذا كان المنتج يحتوي على اثنين أو أكثر من ذرات النيتروجين (N) أو مجموعات الهيدروكسيل (OH)، استخدم CH3OH/CH2Cl2 (0٪ إلى 30٪ على مدى 12 دقيقة) مع تمديد في 30٪ CH3OH التدرج لمدة 1-3 دقيقة.
    4. الجمع بين كسور MPLC المطلوبة وتتبخر المذيبات لجمع المنتج النقي. تجفيف المنتج تنقية تحت فراغ عالية لمدة ساعة واحدة على الأقل لإزالة المذيبات المتبقية.

4. توصيف المنتج

  1. تزن 5 - 10 ملغ من المنتج النهائي تنقية، حل في الكلوروفورم deuterated (CDCl3)(أو غيرها من المذيبات deuterated المناسبة)، واتخاذ 1H NMR الطيف.
  2. تزن 10- 30 ملغ من المنتج النهائي تنقية، حل في CDCl3 (أو غيرها من المذيبات deuterated المناسبة)، واتخاذ طيف 13C NMR.
  3. تحليل أطياف NMR لتأكيد بنية المنتج.
  4. استعادة عينة NMR في قارورة درام 1 عن طريق تبخر المذيبات.
  5. مرة واحدة في الطيف NMR دعم الهيكل الصحيح، وتقديم عينة 1 ملغ لاختبار HRMS لتأكيد الصيغة الجزيئية.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

يمكن تنفيذ الهيتيروريلية المباشرة α-C (sp3) من الكيتونات باستخدام هذا البروتوكول الفعال بمساعدة الميكروويف. وترد أمثلة مختارة من الكيتونات heteroaryl توليفها في هذه الدراسة في الشكل 1. على وجه التحديد، تم تصنيع المركب 1a وعزلها كزيت أصفر شاحب (0.49 مليمول، 192 ملغ، 98٪). تظهر أطيافها 1H و 13NMR في الشكل 2 لتأكيد الهيكل والنقاء. وقد أكد وجود إشارة مفردة ذات بروتونين 4.26 جزء في المليون في طيف 1H اقتران C-C الناجح بين كربون الكيتون α وهيلدي الهيتيروريل. تم تأكيد هياكل جميع مركبات heteroaryl المركبة من قبل 1H NMR و 13C NMR و HRMS18.

بالنسبة للتفاعلات العضوية بمساعدة الميكروويف باستخدام مذيبات غير قطبية أو ضعيفة القطبية ، فإن التحدي الأكبر هو رفع درجة حرارة التفاعل إلى النطاق المطلوب. مفاعل الميكروويف المستخدمة في دراستنا لديها عدد قليل من الميزات الفريدة لتحقيق هذا الغرض. أولا، وهي مجهزة بأربع لوحات كربيد السيليكا (SiC)(الشكل 3A)التي لديها قدرة ممتازة على امتصاص الميكروويف التي تساعد على إجراء الحرارة لقنينات التفاعل19. ثانيا، يمكن للتدفئة الميكروويف التي تسيطر عليها في أوعية رد فعل مختومة(الشكل 3B)تحقيق درجة حرارة عالية وضغط عال، وبالتالي تقليل أوقات رد الفعل بشكل كبير. ثالثا، لديها اثنين من magnetrons القياسية من 850 W التي يمكن أن توفر ما يصل إلى 1500 W طاقة الميكروويف على نطاق الطاقة الكاملة. يتم التحكم في تشعيع الميكروويف باستمرار من خلال برامج متطورة وأجهزة استشعار لاسلكية لتحقيق التدفئة المتجانسة. تعتمد الطاقة القصوى المتاحة للتجربة بشكل رئيسي على المذيبات وعدد السفن المستخدمة.

المذيبات الأكثر استخداما في الهيتروريل لدينا هو التولوين، وهو امتصاص الميكروويف ضعيفة غير القطبية. وهكذا، تم تعيين قوة الميكروويف في تجاربنا إلى 1300 واط، أعلى قوة موصى بها. قوة الميكروويف العالية وألواح كربيد السيليكا (SiC) مهمة للغاية للمساعدة في تحقيق درجة حرارة التفاعل المطلوبة. كما رأينا في الشكل 4، الرسم البياني للتقدم رد الفعل ، حقق خليط التفاعل درجة الحرارة المطلوبة من 130 درجة مئوية في أقل من 10 دقيقة. هذا مهم لردود فعل heteroarylation فعالة وناجحة منذ درجة الحرارة لها تأثير كبير على عوائد رد الفعل، وخصوصا عندما يكون وقت رد الفعل هو بضع دقائق فقط.

كما ذكر أعلاه ، من الضروري توخي الحذر الشديد إذا تم إجراء التجربة في المذيبات المتطايرة تحت تشعيع الميكروويف. من بين العديد من المذيبات التي اختبرناها للهيتروريليشن ، رباعي هيدروفوران (THF) لديه نقطة غليان 66 درجة مئوية ويستخدم كمثال على المذيبات المتطايرة لشرح حساب الضغط الكلي. ثلاثة مكونات تحتاج إلى النظر لحساب الضغط الكلي: بخار المذيبات، والغاز الخامل ة التي أدخلت خلال التفاعل إعداد، وأي غاز ممكن تطورت خلال رد الفعل. أولاً، في ظل درجة حرارة التفاعل الحالية 130 درجة مئوية، سوف يكون THF ضغط بخار 4121.5 مم زئبق أو 5.49 بار. ويمكن تقدير ذلك من معادلة أنطوان:

سجل10(P) = A - [B / (T + C)]

حيث P هو ضغط البخار المحسوب في mmHg و T هو درجة الحرارة في مئوية (درجة مئوية). المعاملات A و B و C لTHF في نطاق درجة الحرارة من 121 إلى 265 درجة مئوية هي 7.42725 و 1532.81 و 272.081 ، على التوالي20.

ثانيا، فإن ضغط النيتروجين الخامل زيادة مع زيادة درجة حرارة التفاعل. ويقدر حجم النيتروجين إلى 1 مل، وهو الفرق بين حجم القارورة (4 مل) وحجم حل التفاعل (3 مل). باستخدام التقريب أن حجم النيتروجين لا يتغير في جميع أنحاء رد الفعل، يمكن العثور على ضغط النيتروجين النهائي تحت درجة حرارة التفاعل ليكون 1.39 شريط باستخدام المعادلة أدناه:

P1/T1 = P2/T2

حيث P1 هو 1 أجهزة الصراف الأنفي أو 1.01325 بار، T1 هو درجة حرارة الغرفة (293 K) و T2 هو درجة حرارة التفاعل في كلفن (130 درجة مئوية؛ 403 K).

وأخيرا، لا يوجد غاز تطورت خلال رد فعل heteroarylation، لذلك ليس هناك حاجة ضغط الغاز المنتج للنظر في الضغط الكلي. بالنسبة لردود الفعل التي تتطور الغاز (H2، NH3، CO2، إلخ) ، يمكن استخدام الصيغة التالية لحساب زيادة الضغط الناجمة عن الغاز المتطور:

PV = nRT

حيث V هو حجم فوق الحل في قارورة التفاعل، ن هو كمية الضرس من الغاز تطورت، R هو ثابت الغاز (8.314 ×10-2 L·بار· K-1· مول-1)،وT هو درجة حرارة رد الفعل في كلفن.

وعموما، فإن الضغط الكلي في قارورة مختومة في درجة حرارة التفاعل عند استخدام THF المذيبات المتطايرة لهذا heteroarylation ويقدر أن يكون:

P (المجموع) = P (THF ضغط البخار) + P (N2)+ P (الغاز المتطور) = 5.49 شريط + 1.39 بار + 0 = 6.88 بار

هذا العدد هو أقل بكثير من الحد ضغط قارورة الميكروويف من 20 بار، وبالتالي، THF هو مذيب آمن لاستخدامها في رد فعل الهيتمرويليشن المباشر المبلغ عنها.

إلى جانب ظروف رد الفعل ، فإن التنقية أمر حاسم أيضًا للإعداد الناجح لمركبات الهيترورل. تنقية مركبات heteroaryl غالبا ما تكون شاقة وصعبة بسبب الإلكترونات زوج وحيد على التغاير والحلقة العطرية. إعادة التبلور ليست مثالية لردود الفعل على نطاق صغير، لذلك الكروماتوغرافيا فلاش هو الأسلوب الرئيسي الذي نعتمد عليه. كافحنا مع العديد من التعديلات المختلفة لتحسين الفصل، مثل إضافة 1٪ Et3N أو التولوين إلى المذيبات. في نهاية المطاف استقرينا على تعديل طفيف لنظام المذيبات EtOAc / hexanes عن طريق إضافة وقت إضافي في 100٪ EtOAc التدرج في نهاية elution. هذا سمح لنا لعزل المركبات مع النيتروجين واحد بشكل جيد جدا(الشكل 5A)وهذه المركبات تميل إلى elute حول 70٪ - 100٪ EtOAc التدرج. ومع ذلك، عندما تم استخدام هذه الطريقة للمركبات مع اثنين أو أكثر من ذرات النيتروجين، استغرق الأمر 5 إلى 10 دقيقة إضافية لelute العمود في التدرج EtOAc 100٪ للحصول على المنتج. تم استخدام نظام المذيبات CH3OH/CH2Cl2 بدلاً من ذلك لتنقية المركبات مع ذرتين نيتروجين أو أكثر للحصول على إلوطيون أسرع(الشكل 5B).

Figure 1
الشكل 1: مخطط رد الفعل وأمثلة مختارة لheteroarylation بمساعدة الميكروويف Pd حفز من الكيتونات. ظروف التفاعل هي على النحو التالي ما لم يذكر خلاف ذلك: 1.0 equiv. هاليد heteroaryl, 1.1 equiv. كيتون, 1 مول % XPhos Pd G4 محفز, 2.4 equiv. tBuONa, toluene, إشعاع الميكروويف في 130 درجة مئوية لمدة 10 دقيقة.
(أ) أجري رد الفعل في ظل الظروف الحرارية التقليدية عند درجة حرارة 100 درجة مئوية لمدة 4 درجات مئوية لمدة 4 درجات مئوية.
(ب) تم إجراء رد فعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام.
(ج) تم استخدام Pd2(dba)3 كمحفز واستخدم XPhos كـ ligand. تم خلط المحفز وligand مسبقًا في التولوين لمدة 30 دقيقة تحت Ar قبل إضافة بقية الكواشف. وأجريت ردود الفعل تحت تشعيع الميكروويف عند 120 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة.
(د) أجري رد الفعل تحت تشعيع الموجات الدقيقة عند درجة حرارة 130 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة بسبب الكربون الثانوي الأقل تفاعلاً في السيكلوهيكسانون.
(هـ) تم تعديل هذا الرقم من كويلين، أ.، وآخرون18. مقتبس بإذن من Quillen, A., وآخرون. البلاديوم-Catalyzed المباشر α-C (sp3) Heteroarylation من الكيتونات في الأشعة الميكروويف. مجلة الكيمياء العضوية. 84 (12)، 7652-7663 (2019). حقوق الطبع والنشر 2019 الجمعية الكيميائية الأمريكية. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 2
الشكل 2: 1H و 13C NMR أطياف للمركب 1a. 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz , ppm): 8.53 (1H , s) ، 8.49 (1H ، d ، J = 5.05 هرتز) ، 8.00 (2H ، د، J = 7.6 هرتز)، 7.58 (1H، d، J = 6.85 هرتز)، 7.56 (1H، t، J = 7.8 هرتز)، 7.46 (2H، t، J = 7.8 هرتز)، 7.24 (1H، dd، J = 7.8،4.6 هرتز)، 4.26 (2H، s). 13 C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): 196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133.6, 130.3, 128.9, 128.5, 123.5, 42.4. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 3
الشكل 3: لوحات كربيد السيليكون (SiC) وميكروويف رد فعل قنينة التجمع. (أ)يتم وضع أربعة لوحات SiC على الدوار داخل مفاعل الميكروويف. يمكن أن تحمل كل لوحة ما يصل إلى 24 قارورة تفاعل ويمكن إعداد ما يصل إلى 96 رد فعل لكل تجربة. (ب)عرض عن قرب لقارورة تفاعل الميكروويف والختم والغطاء. قارورة الميكروويف وختم يمكن التخلص منها، وغطاء الميكروويف مصنوع من كيتون الأثير البوليإيثر (PEEK) وأنه قابل لإعادة استخدام. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 4
الشكل 4: الرسم البياني للتقدم في رد الفعل التمثيلي: طاقة الميكروويف (الأزرق) ودرجة حرارة مستشعر الأشعة تحت الحمراء (البرتقالي) مقابل وقت التفاعل. وصلت درجة حرارة مستشعر الأشعة تحت الحمراء إلى 113 درجة مئوية عند 8 درجات خلال خطوة المنحدر ، مما يشير إلى أن درجة حرارة محلول التفاعل وصلت إلى 130 درجة مئوية. تم عقد طاقة الميكروويف في ما بين 300 واط و 500 واط خلال خطوة الانتظار. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 5
الشكل 5: ملخص تنقية الكروماتوغرافيا الوميضالتمثيلي. (A)مركب 6 eluted مع EtOAc / hexanes (0٪ إلى 100٪ على مدى 12 دقيقة) مع تمديد 100٪ EtOAc لمدة 3 دقيقة (B)مركب 3 eluted مع CH3OH / CH2Cl2 (0٪ إلى 30٪ على مدى 12 دقيقة) مع تمديد 30٪ CH3OH لمدة 2 دقيقة.

   

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

تم تطوير المنهجية الموصوفة هنا للوصول إلى لبنات البناء التوليفية القيمة - مركبات الهيتمرويلل. بالمقارنة مع تقارير الأدبيات السابقة على heteroarylation ، أظهر اختيار هذا النظام الحفاز الحالي العديد من المزايا الهامة. أولا ، فإنه يتجنب استخدام حماية المجموعات ، وعزل وسيطة رد الفعل ، ومتطلبات قياس السهو من المواد الحفازة ، وردود الفعل الموسعة مرات11،17. ثانيا، لوحات SiC توفر فرصة كبيرة لتوليف موازية في اكتشاف المخدرات الموجهة نحو التنوع19. من الناحية النظرية ، يمكن إعداد ما يصل إلى 96 تفاعلًا في مقياس 0.5 - 1 مليمول وإجراؤه تحت تشعيع الميكروويف. عمليا ، فإن العامل المحدد هو العمل وتنقية لكل رد فعل. ثالثا، هذا الأسلوب يفي بعدة مبادئ للكيمياء الخضراء بما في ذلك تصميم لكفاءة الطاقة، والحفز، ومنع النفايات الكيميائية، الخ21. وبالتالي ، فهي طريقة أكثر ملاءمة للبيئة لبناء كيانات جزيئية قيمة.

هناك العديد من الخطوات التي ينطوي عليها هذا البروتوكول ، وهناك العديد من العوامل التي يمكن أن تؤثر على نتائج رد الفعل (على سبيل المثال ، المحفزات ، الليغاند ، القواعد ، المذيبات ، درجة الحرارة والوقت). الخطوات الحاسمة في هذا البروتوكول هي كما يلي: (1) اختيار إضافة المحفز والمحفز. نقطة انطلاقنا لتحسين ظروف رد الفعل تنطوي على فحص مختلف المواد الحفازة. XPhos Pd G4 (هيكل هو مبين في الشكل 1)، وهو مادة ما قبل المحفز البلاديوم مع ligands ضخمة ، وقفت كمرشح ممتاز بين المواد الحفازة التي اختبرناها. وشملت المواد الحفازة الإضافية المتاحة PdCl2، Pd (OAc)2، Pd2(dba)3، (SIPr) Pd (allyl) Cl ، Fe [C5H4PtBu2]2 و Ni (COD)18. نظرًا لصغر حجم التفاعل ، يمكن بسهولة فقدان المحفز أثناء إضافة. لذلك ، من المهم أن تراجع ملعقة مع المحفز في المذيبات لضمان النقل الكامل للمحفز. (2) رصد ومعايرة درجة حرارة تفاعل الميكروويف. تؤثر درجة حرارة التفاعل بشكل كبير على غلة المنتج ونقاوته: فقد لوحظت الغلة المنخفضة أو الضعيفة عندما كانت درجات حرارة التفاعل أقل من 120 درجة مئوية ، في حين لوحظ أن العديد من المنتجات الجانبية أو تحلل المواد الأولية عندما تجاوزت درجات حرارة التفاعل 140 درجة مئوية. خلال تجارب هيتوارريل في مختبرنا، تم رصد درجات حرارة التفاعل الفعلي ة وتسجيلها عن كثب. نظرًا لأن درجة حرارة التفاعل الفعلي تعتمد بشكل كبير على طاقة الميكروويف ، فمن المستحسن معايرة طاقة الميكروويف كل ستة أشهر.

من أجل الحصول على نظرة ثاقبة على طرق التدفئة المختلفة ، تم إجراء مقارنة بين تشعيع الموجات الدقيقة والتدفئة التقليدية. تم تنفيذ ظروف التدفئة الحرارية التقليدية لheteroarylation مباشرة لتشكيل مركب 1a في 100 درجة مئوية لمدة 4 ساعة لإعطاء 82.2٪ العائد المعزول، الذي كان أقل من العائد تشعيع الميكروويف (97.6٪، الشكل 1)18. وبالإضافة إلى ذلك، كان النقاء العام للمنتجات الخام التي تستخدم التدفئة التقليدية أقل من تلك التي تم الحصول عليها تحت تشعيع الموجات الدقيقة. هذا هو على الارجح بسبب التدفئة طويلة تحت درجة حرارة عالية تسبب المزيد من التكثيف أو البلمرة المنتجات الجانبية3،22. وبالتالي ، فإن التدفئة والتبريد السريعين تحت تشعيع الميكروويف يساعد على تجنب هذه التفاعلات الجانبية ويساهم في منتجات أنظف.

نقاط القوة الرئيسية لهذا البروتوكول heteroarylation تشمل ردود فعل فعالة للغاية، نطاق الركيزة واسعة، وتحسين الغلة، والنقاء والقدرة على التوليف موازية. اعتماداً على التجربة الدقيقة، قد تكون التعديلات واستكشاف الأخطاء وإصلاحها ضرورية للحصول على أفضل النتائج. على سبيل المثال ، تختلف هياكل الركيزة بشكل كبير ، وهذا قد يؤثر على تفاعلها الكيميائي. لiodopyridines، أعطى 3-iodopyridine و 4-iodopyridine غلة أعلى بكثير من 2-يودوبيردين، على الأرجح بسبب زيادة فرصة التسمم محفز عندما يقع الذرة N أقرب إلى موقع رد الفعل (المركبات 1a، 1c v.s. مركب 1b، الشكل 1)18. بعض الركائز تتحلل في درجة حرارة عالية وتسبب فشل التفاعل. بالنسبة لهذه المركبات ، يمكن تحريك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بدلاً من استخدام تشعيع الميكروويف لتسهيل التحضير المحتمل لمنتج heteroarylation (على سبيل المثال ، المركب 5 في الشكل 1). من ناحية أخرى ، تتفاعل بعض الركائز ببطء بسبب العوائق الرسية (على سبيل المثال ، كربون ثانوي بدلاً من كربون أساسي في موضع α من ركيزة الكيتون). قد يكون من الضروري وقت رد الفعل الأطول أو ارتفاع درجة حرارة التفاعل للحصول على عائد لائق في بعض الحالات (على سبيل المثال ، المركب 9 في الشكل 1).

القواعد القوية والنيوكليوفيلية المطلوبة في الهيتروريليشن المبلغ عنها تفرض بعض القيود على هذا البروتوكول. المجموعات الوظيفية التي لا تتوافق مع القواعد القوية ليست مناسبة لرد الفعل هذا. على سبيل المثال، ركائز كيتون مع مجموعات الميثيلين النشطة (1-الفينيل-1،3-بوتانيديون، 1،3-سيكلوهيكسانيديون، الإيثيل ليفولينات، الخ) لم يعط المنتجات المتوقعة بسبب أساسيات قوية من NaOتيبو23. بالنسبة لردود الفعل هذه، قد يؤدي استخدام قاعدة أضعف إلى نتائج أفضل. بالنسبة للركائز التي تحمل مجموعات كهربية مثل مجموعات السيانو أو نيترو ، لم يلاحظ أي α-heteroarylation ربما بسبب تفاعلاتها مع القواعد القوية والنيوكليوفيلية.

وفي الختام، تم تطوير تقنية البلياديوم التي تحفز هايتيوريلالالمن الكيتونات بمساعدة الميكروويف ذات الكفاءة العالية. هذا البروتوكول يتيح التوليف السريع وتعديل الهيكل لإعداد مركبات heteroaryl كمرشحين للمستحضرات الصيدلانية ، وتنسيق ligands للحفز الكيميائي ، أو السلائف المفيدة لكيمياء المواد. نهج الدومينو باستخدام heteroarylation كرد فعل رئيسي لتوليف مركبات ايزوكومارين هو حاليا قيد الدراسة في مختبرنا وسيتم الإبلاغ عنها في المستقبل القريب. وتشمل التطبيقات المحتملة الأخرى لهذا البروتوكول، على سبيل المثال لا الحصر، التوليف الموجه نحو التنوع من أجل اكتشاف الجزيئات الصغيرة النشطة بيولوجياً وتطوير ليغاند للنظم الحفازة المعدنية الانتقالية الجديدة.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

وليس لدى صاحبي البلاغ ما يكشفان عنه.

Acknowledgments

يتم تقديم اعتراف للجهات المانحة للجمعية الكيميائية الأمريكية صندوق البحوث البترولية لدعم هذا البحث (PRF # 54968-UR1). كما تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم (CHE-1760393). ونحن ممتنون لمركز NKU لتكامل العلوم والرياضيات، وبرنامج البحوث الدولية NKU-STEM، وقسم الكيمياء والكيمياء الحيوية للدعم المالي واللوجستي. كما نشكر مختبر قياس الطيف الكتلي لكلية العلوم الكيميائية في جامعة إلينوي في أوربانا شامبين للحصول على بيانات إدارة الموارد البشرية.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D) Acros Organics AC209561000 contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system Teledyne Isco automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram) Teledyne Isco 69-3873-235 disposable
CombiFlash prepacked column (4g) Teledyne Isco 69-2203-304 RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro Anton Paar 108041 Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 Anton Paar 79114 for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials Wheaton® glass 224882 disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set Anton Paar 41186 made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap Anton Paar 41188 made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar CTechGlass S00001-0000 Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu Sigma-Aldrich 703788 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer Joel 500 MHz spectrometer
Silica gel Teledyne Isco 605394478 40-60 microns, 60 angstroms
Toluene Sigma-Aldrich 244511 vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst STREM 46-0327 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
  2. Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
  3. Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
  4. Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
  5. Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
  6. Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
  7. Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
  8. Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
  9. Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
  10. Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
  11. Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
  12. Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
  13. Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
  14. Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
  15. Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
  16. King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
  17. Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
  18. Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
  19. Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
  20. Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
  21. Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
  22. Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
  23. Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).

Tags

الكيمياء، العدد 156، إشعاع الميكروويف، الحفز المعدني الانتقالي، التوليف العضوي، الهيتيروريليشن، الكيتون، البلاديوم
الهيتزرريليشن المباشر بمساعدة الميكروويف من الكيتونات باستخدام الحفز المعدني الانتقالي
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., … More

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., Nguyen, Q., Neiser, M., Ramirez, S., Costan, S., Johnson, N., Do, T. D., Ma, L. A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis. J. Vis. Exp. (156), e60441, doi:10.3791/60441 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter