Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Chemistry

En mikrobølgeovn-assisteret direkte heteroarylation af ketoner ved hjælp af Transition Metal Katalyse

Published: February 16, 2020 doi: 10.3791/60441

Summary

Heterolle forbindelser er vigtige molekyler, der anvendes i organisk syntese, medicinsk og biologisk kemi. En mikrobølgeassisteret heterolation ved hjælp af palladium katalyse giver en hurtig og effektiv metode til at fastgøre heteroaryle moieties direkte til keton substrater.

Abstract

Heteroarylation introducerer heterolfragmenter til organiske molekyler. På trods af de mange tilgængelige reaktioner rapporteret for arylation via overgang metal katalyse, litteraturen om direkte heterolation er knappe. Tilstedeværelsen af heteroatomer såsom kvælstof, svovl og ilt ofte gøre heteroarylation en udfordrende forskningsområde på grund af katalysator forgiftning, produkt nedbrydning og resten. Denne protokol beskriver en yderst effektiv direkte α-C(sp3) heterolation af ketoner under mikrobølgebestråling. Nøglefaktorer for vellykket heteroringning omfatter brugen af XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, overskydende base for at undertrykke sidereaktioner og den høje temperatur og det høje tryk opnået i et forseglet reaktionsglas under mikrobølgebestråling. De heterolationforbindelser, der fremstilles ved denne metode, var fuldt kendetegnet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H NMR), carbon nuklear magnetisk resonansspektroskopi (13C NMR) og massespektrometri med høj opløsning ( HRMS). Denne metode har flere fordele i forhold til litteraturfortilfælde, herunder bredt substrataområde, hurtig reaktionstid, grønnere procedure og operationel enkelhed ved at fjerne forberedelsen af mellemprodukter såsom silyl enol ether. Mulige anvendelser for denne protokol omfatter, men er ikke begrænset til, mangfoldighedsorienteret syntese til opdagelsen af biologisk aktive små molekyler, dominosyntese til fremstilling af naturlige produkter og ligandudvikling for nye overgangsmetalkatalysatorsystemer.

Introduction

Mikrobølger interagerer med materialer gennem ionisk ledning eller dipolarpolarisering for at give hurtig og homogen opvarmning. Mikrobølgeassisterede organiske reaktioner har vundet stigende popularitet i forskningslaboratorier efter den første rapport om hurtig organisk syntese i 19861. Selv om den nøjagtige karakter af mikrobølgeopvarmning ikke er klar, og eksistensen af en "ikke-termisk" mikrobølgeeffekt er stadig under debat, er der observeret betydelige forbedringer af hastigheden for mikrobølgeassisterede organiske reaktioner og rapporteret2. Træge reaktioner , der normalt tager timer eller dage at afslutte , er blevet rapporteret at være afsluttet inden for få minutter under mikrobølgebestråling3,4,5,6. Vanskelige organiske reaktioner, der kræver høj aktiveringsenergi såsom cykliseringer og opførelse af sterically hindrede steder, blev rapporteret at have succes under mikrobølgebestråling med forbedret reaktionsudbytte og renhed7. Kombineret med andre funktioner såsom opløsningsmiddelfri reaktioner og dominoreaktioner giver mikrobølgeassisteret organisk syntese enestående fordele i udformningen af miljøvenlige reaktioner.

I modsætning til dens arylation tilsvarende, som er blevet bredt undersøgt, heterolation, især på α-C (sp3) af carbonyl forbindelser, er blevet sjældent rapporteret i litteraturen8,9,10. De få litteraturrapporter om α-heteroarylation af carbonylforbindelser havde store begrænsninger såsom en stoichiometric mængde katalysatorer, smal substratomfang og isolering af reaktionsmellemprodukter11,12,13. Der er flere udfordringer for den direkte α-heteroarylation af ketoner, der mangler at blive løst for at gøre det til en generel tilgang. For det første, heteroatomer tendens til at koordinere til overgangen metal katalysator og forårsage katalysator forgiftning14,15. For det andet er α-H i mono(hetero)arylationsproduktet mere surt end i udgangsmaterialet. Den har således en tendens til at reagere yderligere for at gøre de uønskede (bishetero)arylation eller (multihetero)arylationprodukter. For det tredje, carbonyl forbindelser ofte har en lavere pris end heteroaryl forbindelser, så det er praktisk at bruge overskydende carbonyl forbindelser til at drive reaktionen på færdiggørelse. Overskydende carbonylforbindelser vil imidlertid ofte forårsage selvkondens, et hyppigt stødt problem i overgangen metal-katalyseret α-heteroarylation af carbonylforbindelser.

I denne rapport beskriver vi vores seneste undersøgelse af den direkte α-C(sp3) heterolation af ketoner ved hjælp af en mikrobølgeassisteret reaktionsprotokol. For at løse den første udfordring, katalysator forgiftning drøftet ovenfor, stærkt koordinerende og sterically hindret ligands blev udnyttet til at minimere katalysator forgiftning af heteroatomer. Voluminøse ligander forventedes også at bremse sidereaktionerne såsom (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation16,17, den anden udfordring, der er nævnt ovenfor. For at minimere effekten af den tredje udfordring, dannelsen af keton selvkondenserende side produkter, mere end 2 ækvivalenter base blev anvendt til at konvertere ketoner til deres tilsvarende enolater. Den lange reaktionstid og høje reaktionstemperatur samt de udfordringer, der specifikt er forbundet med den direkte α-C(sp3) heterolation af ketoner, gør den til en egnet kandidat til mikrobølgeassisteret organisk synteseforskning.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Forsigtighed:

  • Mikrobølgereaktionsglas skal betjenes under 20 bar for mikrobølgereaktoren udstyret med en 4 x 24MG5 rotor. Hvis reaktionen anvender meget flygtige opløsningsmidler, genererer gas, eller hvis opløsningsmidler nedbrydes, er det nødvendigt at beregne trykket ved visse reaktionstemperaturer for at sikre, at det samlede tryk i hætteglasset er mindre end 20 bar.
  • Standardteknikker i organisk syntese til handskeboks, flashkromatografi og nuklear magnetisk resonans (NMR) anvendes i denne protokol.
  • Passende personlige værnemidler (PPE) bør anvendes under forsøget. Disse omfatter sikkerhedsbriller, en laboratoriekittel, nitrilhandsker, lange bukser og sko med lukket tå.
  • Se alle sikkerhedsdatablade (SDS) før brugen af kemikalierne i denne procedure, da nogle af kemikalierne er farlige, ætsende, giftige eller brandfarlige.
  • Alt kemisk affald skal bortskaffes korrekt i udpegede affaldsbeholdere.

1. Reaktion oprettet

  1. Brug følgende mængder reagenser til eksempelreaktionen i figur 1 - dannelsen af 1-phenyl-2-(pyridin-3-yl)ethanon (sammensatte 1a)fra acetophenone og 3-iodopyridin.
  2. Ovntørre mikrobølgereaktionshætteglas udstyret med omrøringsstænger natten over. Rengør argon kraftigt i toluen i 30 minutter for at afgasse opløsningsmidlet før brug.
  3. Fremstilling af reagenser og forsyninger til brug af handskerummet
    1. Saml to 100 μL sprøjter, fire små spatler, to glaspipetter, to mikrobølgetætninger, to mikrobølgehætter, to mikrobølgeomrøringsstænger, mindst fire stykker forfoldet vejepapir, fire Kimwipes, fire elastikker og to 100 ml bægerglas sammen med alle de nødvendige reaktanter/opløsningsmidler.
    2. Sæt mikrobølgeovnhætteglas, sæler og hætter i et af de 100 ml bL bægerglas, og dæk derefter bægerglasset med en Kimwipe og pak en gummibånd rundt om bægerglasset for at holde Kimwipe på plads.
    3. Placer bægerglasset og resten af varerne fra trin 1.3.1 i transportboksen og tag det ind i handskerummets arbejdsstation.
  4. Transport reagenserne og forsyningerne i trin 1.3 ind i handskerummet.
    1. Inde i den rensede handskeboks vejes 115 mg NaOtBu (molekylvægt (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) direkte ind i mikrobølgereaktionshætteglasset.
    2. Brug en glaspipet til at tilføje halvdelen af den afgassete toluen (1 ml) i mikrobølgereaktionshætteglasset.
    3. Afveje 9 mg forkatalysator XPhos Pd G4 (MW 860,5, 0,01 mmol, 2 mol%) og tilsæt det i mikrobølgeovnen hætteglas. Dyp en spatel ind i opløsningen i hætteglasset og hvirvel for at sikre fuldstændig overførsel af katalysatoren.
    4. Brug en egnet mikrolitersprøjte til at tilsætte 64,4 μL acetophenone (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) i mikrobølgeovnen.
    5. Afveje 103 mg 3-iodopyridin (MW 205.0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) og tilsæt det i mikrobølgeovnen hætteglas.
    6. Tilsæt den resterende halvdel af afgasset toluen, så den samlede reaktionsblanding er omkring 3 ml.
      BEMÆRK: Reaktionsopløsningsvolumenet må ikke overstige 3/4 af mikrobølgereaktionsglassets samlede volumenkapacitet. For de standardglashætteglas, der anvendes i denne protokol, er hætteglasset 4 ml, og det anbefalede reaktionsvolumen er 0,3 ml – 3 ml.
    7. Line up forseglingen og hætten omhyggeligt og læg dem på mikrobølgeovnen reaktion hætteglas. Hætten skal være finger stram.
    8. Tag kemikalier, forsyninger og affald ud af handskerummet.

2. Bestråling af mikrobølgeovn

  1. Tag det samlede reaktionshætteglas til mikrobølgereaktoren, og placer det på siliciumcarbidpladen (SiC) på rotoren. For flere reaktionsglas, plads dem jævnt på tværs af de fire silicium carbid (SiC) plader på rotoren.
  2. Opsætning af parameter
    BEMÆRK: De vigtigste parametre er iR sensortemperaturgrænse, mikrobølgeeffekt og tid.
    1. Indstil den infrarøde sensortemperaturgrænse til 113 °C.
      BEMÆRK: IR sensormålte temperaturer har tendens til at være lavere end reaktionsopløsningstemperaturerne på grund af en temperaturgradient, der ikke kan forebygges mellem prøven og ydersiden af beholderen. Der er en lineær sammenhæng mellem disse to temperaturer: IR T (°C) = Reaktion T (°C)/1.152. Når iR-sensortemperaturen er 113 °C, vil den faktiske reaktionstemperatur være 130 °C ved hjælp af ovennævnte ligning.
    2. Programmer mikrobølgekraften og -tiden for hvert trin:
      Trin 1: Power rampe = 1300 W, 10 min, Blæser niveau = 1, Omrører = Høj
      Trin 2: Power hold = 1300 W, 10 min, Blæser niveau = 1, Omrører = Høj
      Trin 3: Køling = 60 °C, Blæserniveau = 3
      BEMÆRK: Mikrobølgeeffekten justeres automatisk, når den faktiske reaktionstemperatur når måltemperaturen.
  3. Kør reaktionen under mikrobølgebestråling. Registrer den faktiske reaktionstid og temperatur.

3. Produktisolering

  1. Efter mikrobølgereaktionshætteglasset afkøles til omgivelsestemperatur, overføres reaktionsblandingen til en separatorytragt ved hjælp af en minimal mængde ethylacetat (EtOAc).
  2. Brug syre-base ekstraktion til at isolere det rå produkt.
    1. Tilføj 2 ml mættet NH4Cl til separatorytragten.
    2. Tilføj 10 ml EtOAc til separatorytragten, og udtræk produktet. Adskil det organiske lag, og gem det i et rent, tørt bægerglas. Gentag ekstraktionen to gange mere, og kombiner de organiske lag.
    3. Tør det kombinerede organiske lag med vandfri Na2SO4 i 20 min.
    4. Den klare opløsning afskaleres i en rund bundkolbe, og opløsningsmidlet fordampes ved roterende fordampning under reduceret tryk for at give det rå produkt.
    5. Optag formen, farven og massen af det rå produkt.
  3. Tag 1H og 13C NMR-spektre for råproduktet for at bekræfte tilstedeværelsen af de karakteristiske toppe for det forventede produkt.
  4. Kombiner det rå produkt fra NMR prøven med resten af det rå produkt til flash kromatografi rensning nedenfor.
  5. Brug automatiseret flash-kromatografi til at rense det endelige produkt.
    1. Prøvebelastning: Opløs det rå produkt i 1-2 ml acetone, efterfulgt af tilsætning af 1,5 g silicagel for at fremstille en gylle. Brug roterende fordampning til at fjerne acetone meget omhyggeligt, så produktet er lastet på silicagelen. Overfør den resulterende silicagel til en tom flashkromatografilastningspatron.
    2. Læsserpatronen, den færdigpakkede søjle, reagensglasracket og opløsningsmiddellinjerne til det automatiserede medium trykvæskekromatografisystem (MPLC).
    3. Opsæt opløsningsmiddelgradienten og andre parametre for MPLC-systemet, og kør flash-kromatografien.
      BEMÆRK: De automatiserede flashkromatografiopløsningsmiddelgradienter foreslås baseret på de heterole produktstrukturelle egenskaber:
      1) Hvis produktet har et eller ingen nitrogenatomer (N) eller hydroxylgrupper (OH), skal du bruge EtOAc/hexanes (0% til 100% over 12 min) med en forlængelse ved 100% EtOAc-gradient i 2-6 min.
      2) Hvis produktet har to eller flere nitrogenatomer (N) eller hydroxylgrupper (OH), skal du bruge CH3OH/CH2Cl2 (0% til 30% over 12 min) med en forlængelse på 30% CH3OH gradient i 1-3 min.
    4. Kombiner de ønskede MPLC fraktioner og fordamp opløsningsmidlet for at indsamle det rene produkt. Det rensede produkt tørres under højt vakuum i mindst 1 time for at fjerne restopløsningsmidlet.

4. Produktkarakterisering

  1. 5 -10 mg af det endelige rensede produkt opløses i deuterated chloroform (CDCl3) (eller andet passende deuterated opløsningsmiddel) og tag et 1H NMR-spektrum.
  2. 10 - 30 mg af det endelige rensede produkt, opløses i CDCl3 (eller andet passende deuterated opløsningsmiddel) og tag et 13C NMR-spektrum.
  3. Analysér NMR-spektreformen for at bekræfte produktstrukturen.
  4. NMR-prøven genvindes i et 1 dram hætteglas ved at fordampe opløsningsmidlet.
  5. Når NMR-spektret understøtter den korrekte struktur, skal du indsende en 1 mg prøve til HRMS-test for at bekræfte den molekylære formel.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Den direkte α-C(sp3) heterolation af ketoner kan udføres ved hjælp af denne effektive mikrobølgeassisteret protokol. Udvalgte eksempler på heterolketoner, der er syntetiseret i denne undersøgelse, er vist i figur 1. Konkret blev sammensatte 1a syntetiseret og isoleret som en lysegul olie (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Dens 1H og 13C NMR spektre er vist i figur 2 for at bekræfte strukturen og renheden. Tilstedeværelsen af et toprotonsinglet signal δ 4,26 ppm i 1H-spektret bekræftede den vellykkede C-C-kobling mellem keton α carbon og heterolhalogenden. Strukturerne af alle syntetiserede heteroarylforbindelser blev bekræftet af 1H NMR, 13C NMR og HRMS18.

For mikrobølgeassisterede organiske reaktioner ved hjælp af ikke-polære eller svagt polære opløsningsmidler er den største udfordring at hæve reaktionstemperaturen til det ønskede område. Den mikrobølgereaktor, der anvendes i vores undersøgelse har et par unikke funktioner til at nå dette formål. For det første er det udstyret med fire silicacarbid (SiC) plader(Figur 3A),som har fremragende mikrobølgeabsorptionevne, der hjælper med at gennemføre varmen til reaktion snurre19. For det andet kan den kontrollerede mikrobølgeopvarmning i forseglede reaktionsbeholdere (figur 3B) opnå høj temperatur og højt tryk og dermed reducere reaktionstiderne dramatisk. For det tredje har det to standard magnetrons af 850 W, der kan levere op til 1500 W mikrobølgekraft over hele strømområdet. Mikrobølgebestrålingen styres løbende af avanceret software og trådløse sensorer for at opnå homogen opvarmning. Den maksimale tilgængelige effekt til et forsøg afhænger hovedsagelig af opløsningsmidlet og antallet af anvendte beholdere.

Det hyppigst anvendte opløsningsmiddel i vores heteroarylation er toluen, en ikke-polær svag mikrobølgeabsorber. Således mikrobølgeovn magt i vores eksperimenter blev sat til 1300 W, den højeste anbefalede magt. Den høje mikrobølgekraft og silicacarbid (SiC) plader er ekstremt vigtigt at hjælpe toluen opnå den ønskede reaktiontemperatur. Som det fremgår af figur 4, reaktionsstrømsoveren, opnåede reaktionsblandingen den ønskede temperatur på 130 °C på mindre end 10 min. Dette er vigtigt for effektive og vellykkede heterolationreaktioner, da temperaturen har stor indvirkning på reaktionsudbyttet, især når reaktionstiden kun er et par minutter.

Som nævnt ovenfor er der behov for ekstrem forsigtighed, hvis forsøget udføres i flygtige opløsningsmidler under mikrobølgebestråling. Blandt de mange opløsningsmidler, vi testede for heterolationen, har tetrahydrofuran (THF) et kogepunkt på 66 °C og anvendes som et eksempel på et flygtigt opløsningsmiddel til at forklare den samlede trykberegning. Tre komponenter skal overvejes til total trykberegning: opløsningsmiddeldamp, den inert gas, der blev indført under reaktionen, og eventuel gas, der er udviklet under reaktionen. For det første vil THF under den aktuelle reaktionstemperatur på 130 °C have et damptryk på 4121,5 mmHg eller 5,49 bar. Dette kan estimeres ud fra Antoine-ligningen:

log10(P) = A – [B / (T + C)]

hvor P er det beregnede damptryk i mmHg og T er temperaturen i Celsius (°C). Koefficienterne A, B og C for THF i temperaturområdet 121 til 265 °C er henholdsvis 7,42725, 1532,81 og 272,081.

For det andet vil trykket fra det inert kvælstof stige, efterhånden som reaktionstemperaturen stiger. Nitrogenmængden skønnes at være 1 ml, hvilket er forskellen mellem hætteglassets volumen (4 ml) og reaktionsopløsningsvolumenet (3 ml). Ved hjælp af tilnærmelsen, at kvælstofvolumen ikke ændrer sig i hele reaktionen, kan det endelige nitrogentryk under reaktionstemperaturen findes at være 1,39 bar ved hjælp af ligningen nedenfor:

P1/T1 = P2/T2

hvor P1 er 1 atm eller 1,01325 bar, T1 er stuetemperatur (293 K) og T2 er reaktionstemperatur i Kelvin (130 °C; 403 K).

Endelig er der ingen gas udviklet sig under heteroarylation reaktion, så produkt gastryk er ikke nødvendig for totalt tryk overvejelse. For de reaktioner, der udvikler sig gas (H2, NH3, CO2, osv.), kan følgende formel bruges til at beregne den trykstigning forårsaget af den udviklede gas:

PV = nRT

hvor V er volumenet over opløsningen i reaktionshætteglasset, n er den molarmængde gas, der er udviklet, R er gaskonstanten (8,314 x 10-2 L·bar· K-1·mol-1),og T er reaktionstemperaturen i Kelvin.

Samlet set skønnes det samlede tryk i et forseglet hætteglas ved reaktionstemperaturen, når det flygtige opløsningsmiddel THF anvendes til denne heteroarylation, at være:

P(total) = P(THF damptryk) + P(N2) + P(udviklet gas) = 5,49 bar + 1,39 bar + 0 = 6,88 bar

Dette tal ligger et godt stykke under grænsen for mikrohætteglastryk på 20 bar, og THF er derfor et sikkert opløsningsmiddel at bruge i den rapporterede direkte heterolationsreaktion.

Ud over reaktionsbetingelserne er rensningen også afgørende for en vellykket forberedelse af heteroarylforbindelser. Rensning af heteroaryl forbindelser er ofte besværlig og vanskelig på grund af den enlige par elektroner på heteroatom og aromatiske ring. Rekrystallisering er ikke ideel til små reaktioner, så flash kromatografi er den vigtigste teknik, vi er afhængige af. Vi kæmpede med flere forskellige ændringer for at forbedre adskillelsen, såsom at tilføje 1% Et3N eller toluen til opløsningsmidler. Til sidst besluttede vi os for en lille ændring af EtOAc/hexanes opløsningsmiddelsystemet ved at tilføje ekstra tid ved 100% EtOAc gradient i slutningen af elueringen. Dette gjorde det muligt for os at isolere forbindelserne med et nitrogen meget godt(figur 5A),da disse forbindelser har tendens til at snere omkring 70% - 100% EtOAc gradient. Men, når denne metode blev udnyttet til forbindelser med to eller flere kvælstofatomer, det tog yderligere 5 til 10 min at elute kolonnen på 100% EtOAc gradient for at opnå produktet. CH3OH/CH2Cl2 opløsningsmiddelsystemet blev anvendt alternativt til at rense forbindelser med to eller flere kvælstofatomer for at få hurtigere eluering (figur 5B).

Figure 1
Figur 1: Reaktionsskema og udvalgte eksempler for mikrobølgeassisteret Pd-katalyseret heteroring af ketoner. Reaktionsbetingelserne er som følger, medmindre andet er angivet: 1,0 equiv. heteroaryl halogen, 1,1 equiv. keton, 1 mol % XPhos Pd G4 katalysator, 2,4 equiv. tBuONa, toluen, mikrobølgebestråling ved 130 °C i 10 min.
en reaktion blev udført under traditionelle termiske forhold ved 100 °C i 4 timer.
b Reaktionen blev udført ved stuetemperatur i 3 dage.
c Pd2(dba)3 blev brugt som katalysator og XPhos blev brugt som ligand. Katalysatoren og ligandvar forblandet i toluen i 30 min under Ar før tilsætning af resten af reagenserne. Reaktionerne blev udført under mikrobølgebestråling ved 120 °C i 20 min.
d Reaktionen blev udført under mikrobølgebestråling ved 130 °C i 20 minutter på grund af det mindre reaktive sekundære α-kulstof i cyclohexanon.
e Dette tal er blevet ændret fra Quillen, A., et al.18. Tilpasset med tilladelse fra Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation af ketoner under mikrobølgebestråling. Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019). Copyright 2019 American Chemical Society. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 2
Figur 2: 1H og 13C NMR Spectra for sammensatte 1a. 1. H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ 8.53 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.05 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13. C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): δ196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133.6, 130.3, 128.9, 128.5, 123.5, 42.4. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 3
Figur 3: Siliciumcarbid (SiC) plader og mikrobølgereaktion hætteglas samling. (A) Der anbringes fire SiC-plader på rotoren inde i mikrobølgereaktoren. Hver plade kan rumme op til 24 reaktionshætteglas, og der kan opstilles op til 96 reaktioner for hvert eksperiment. (b) Nærbillede af mikrobølgereaktionshætteglasset, forseglingen og hætten. Mikrobølgeovnen hætteglas og tætning er engangstændere, og mikrobølgeovn en hætte er lavet af polyether ether keton (PEEK), og det kan genbruges. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 4
Figur 4: Repræsentativ reaktionsfremskridtsgraf: mikrobølgeeffekt (blå) og IR-sensortemperatur (orange) versus reaktionstid. IR-sensortemperaturen nåede op på 113 °C ved 8 min under rampetrinnet, hvilket indikerer, at reaktionsopløsningstemperaturen nåede op på 130 °C. Mikrobølgestrømmen blev holdt på mellem 300 W og 500 W under holdtrinnet. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 5
Figur 5: Repræsentativt lyskromatografirensningsplot. (A) Compound 6 eluted med EtOAc / hexanes (0% til 100% over 12 min) med en forlængelse på 100% EtOAc i 3 min. (B) Compound 3 eluted med CH3OH / CH2Cl2 (0% til 30% over 12 min) med en forlængelse på 30% CH3OH for 2 min. Klik her for at se en større version af dette tal.

   

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Den metode, der er beskrevet heri, blev udviklet for at få adgang til værdifulde syntese byggesten – heterolforbindelser. Sammenlignet med præcedens litteratur rapporter om heterolation, valget af denne nuværende katalytisk system viste flere betydelige fordele. For det første undgår den brugen af beskyttende grupper, isolering af reaktive mellemprodukter, katalysatorernes stoichiometrikrav og de forlængede reaktionstider11,17. For det andet tilbyder SiC-pladerne en stor mulighed for parallel syntese i mangfoldighedsorienteret lægemiddelopdagelse19. I teorien kan op til 96 reaktioner i 0,5 – 1 mmol skala sættes op og udføres under mikrobølgebestråling. Praktisk set ville den begrænsende faktor være arbejdet op og rensning for hver reaktion. For det tredje opfylder denne metode flere principper for grøn kemi, herunder design for energieffektivitet, katalyse, forebyggelse af kemisk affaldosv. Det er således en mere miljøvenlig metode til at opbygge værdifulde molekylære enheder.

Der er mange skridt involveret i denne protokol, og der er mange faktorer, der kan påvirke reaktionsresultaterne (f.eks. katalysatorer, ligander, baser, opløsningsmidler, temperatur og tid). De kritiske trin i denne protokol er som følger: (1) valget af katalysator og katalysator tilføjelse. Vores udgangspunkt for at optimere reaktionsforholdene involverede screening af forskellige katalysatorer. XPhos Pd G4 (struktur vist i figur 1), en palladium pre-katalysator med voluminøse ligands, stod ud som en fremragende kandidat blandt de katalysatorer, vi testede. De yderligere tilgængelige katalysatorer omfattede PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 og Ni(COD)18. På grund af den lille reaktion, kan katalysatoren nemt gå tabt i løbet af sin tilsætning. Derfor er det vigtigt at dyppe spatelen med katalysatoren i opløsningsmidlet for at sikre fuldstændig overførsel af katalysatoren. 2) overvågning og kalibrering af mikrobølgereaktionstemperaturen. Reaktionstemperaturen påvirker i dramatisk grad produktets udbytte og renhed: Der blev observeret lave eller dårlige udbytter, da reaktionstemperaturerne var under 120 °C, mens der blev observeret for mange sideprodukter eller nedbrydning af udgangsmateriale, da reaktionstemperaturerne oversteg 140 °C. Under de heteroaryl eksperimenter i vores laboratorium, de faktiske reaktiontemperaturer blev nøje overvåget og registreret. Da den faktiske reaktionstemperatur er stærkt afhængig af mikrobølgestrømmen, anbefales det at kalibrere mikrobølgestrømmen hver sjette måned.

For at få indsigt i forskellige opvarmningsmetoder blev der foretaget en sammenligning af heterolationen mellem mikrobølgebestråling og traditionel opvarmning. Traditionelle termiske opvarmningsforhold for den direkte heteroringning til forbindelsesstoffet 1a blev udført ved 100 °C for 4 timer for at give 82,2 % isoleret udbytte, hvilket var lavere end mikrobølgebestrålingsudbyttet (97,6 %, figur 1)18. Desuden var den samlede renhed af de rå produkter, der anvender traditionel opvarmning, lavere end dem, der blev fremstillet under bestråling af mikrobølge. Dette skyldes sandsynligvis, at den lange opvarmning under høj temperatur forårsagede flere kondens- eller polymeriseringsprodukter3,22. Således hjælper den hurtige opvarmning og køling under mikrobølgebestråling med at undgå disse sidereaktioner og bidrager til renere produkter.

De vigtigste styrker ved denne heteroarylation protokol omfatter meget effektive reaktioner, brede substrat anvendelsesområde, forbedrede udbytter, renhed og parallel syntese evne. Afhængigt af det nøjagtige eksperiment kan det være nødvendigt med ændringer og fejlfinding for at opnå optimale resultater. For eksempel varierer substratstrukturerne meget, og dette kan påvirke deres kemiske reaktivitet. For iodopyridiner gav 3-iodopyridin og 4-iodopyridin meget højere udbytter end 2-iodopyridin, sandsynligvis på grund af den øgede chance for katalysatorforgiftning, når N atomet er placeret tættere på det reaktive sted (forbindelser 1a, 1c v.s. sammensatte 1b, Figur 1)18. Nogle substrater nedbrydes ved høj temperatur og forårsager reaktionssvigt. For disse forbindelser kan reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i stedet for at bruge mikrobølgebestråling for at lette den mulige tilberedning af heterolationsprodukt (f.eks. sammensatte 5 i figur 1). På den anden side reagerer nogle substrater trægt på grund af steric hindrance (f.eks. et sekundært kulstof i stedet for et primært kulstof ved ketonsubstratets α-position). Længere reaktionstid eller højere reaktionstemperatur kan være nødvendig for at opnå et anstændigt udbytte i nogle tilfælde (f.eks. sammensatte 9 i figur 1).

De stærke, nukleofile baser, der kræves i den rapporterede heteroarylation, pålægger denne protokol visse begrænsninger. Funktionelle grupper, der ikke er kompatible med de stærke baser, er ikke egnede til denne reaktion. For eksempel underordnede keton med aktive methylengrupper (1-phenyl-1,3-butanedion, 1,3-cyclohexanedion, ethyl levulinat osv.) gav ikke forventede produkter på grund af naotBu23'sstærke grundighed . For disse reaktioner kan brugen af en svagere base give bedre resultater. For substrater, der bærer elektrofile grupper såsom cyano- eller nitrogrupper, blev der ikke observeret nogen α-heteroarylation muligvis på grund af deres samspil med de stærke, nukleofile baser.

Afslutningsvis vil jeg sige, at der blev udviklet en yderst effektiv mikrobølgeassisteret, palladium-katalyseret direkte α-heteroarylation af ketoner. Denne protokol muliggør hurtig syntese og struktur ændring at forberede heterolforbindelser som farmaceutiske kandidater, koordinere ligander for kemisk katalyse, eller nyttige prækursorer for materialekemi. En dominotilgang ved hjælp af heteroarylation som en vigtig reaktion på syntetisere isocoumarinforbindelser er i øjeblikket under undersøgelse i vores laboratorium og vil blive rapporteret i den nærmeste fremtid. Andre mulige anvendelser for denne protokol omfatter, men er ikke begrænset til, mangfoldighedsorienteret syntese til opdagelsen af biologisk aktive små molekyler og ligandudvikling for nye overgangsmetalkatalysatorsystemer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har intet at afsløre.

Acknowledgments

Anerkendelse er foretaget til donorerne af American Chemical Society Petroleum Research Fund til støtte for denne forskning (PRF # 54968-UR1). Dette arbejde blev også støttet af National Science Foundation (CHE-1760393). Vi anerkender taknemmeligt NKU Center for integration af videnskab og matematik, NKU-STEM International Research Program og Institut for Kemi og Biokemi for finansiel og logistisk støtte. Vi takker også School of Chemical Sciences Mass Spectrometri Laboratory ved University of Illinois i Urbana-Champaign for at opnå HRMS data.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D) Acros Organics AC209561000 contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system Teledyne Isco automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram) Teledyne Isco 69-3873-235 disposable
CombiFlash prepacked column (4g) Teledyne Isco 69-2203-304 RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro Anton Paar 108041 Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 Anton Paar 79114 for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials Wheaton® glass 224882 disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set Anton Paar 41186 made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap Anton Paar 41188 made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar CTechGlass S00001-0000 Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu Sigma-Aldrich 703788 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer Joel 500 MHz spectrometer
Silica gel Teledyne Isco 605394478 40-60 microns, 60 angstroms
Toluene Sigma-Aldrich 244511 vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst STREM 46-0327 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
  2. Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
  3. Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
  4. Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
  5. Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
  6. Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
  7. Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
  8. Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
  9. Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
  10. Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
  11. Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
  12. Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
  13. Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
  14. Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
  15. Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
  16. King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
  17. Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
  18. Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
  19. Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
  20. Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
  21. Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
  22. Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
  23. Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).

Tags

Kemi mikrobølgebestråling overgangsmetalkatalyse organisk syntese heterolation keton palladium
En mikrobølgeovn-assisteret direkte heteroarylation af ketoner ved hjælp af Transition Metal Katalyse
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., More

Rosen, A., Lindsay, K., Quillen, A., Nguyen, Q., Neiser, M., Ramirez, S., Costan, S., Johnson, N., Do, T. D., Ma, L. A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis. J. Vis. Exp. (156), e60441, doi:10.3791/60441 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter