Summary
Composti eterosuli sono molecole importanti utilizzate in sintesi organica, chimica medicinale e biologica. Un'eteroarylazione assistita a microonde con catalisi di palladio fornisce un metodo rapido ed efficiente per attaccare le moietà eteroaryl direttamente ai substrati chetoni.
Abstract
L'eteroarylation introduce frammenti eteroanei a molecole organiche. Nonostante le numerose reazioni disponibili riportate per l'arylazione attraverso la catalisi metallica di transizione, la letteratura sull'eteroarylazione diretta è scarsa. La presenza di eteroatomi come azoto, zolfo e ossigeno spesso rende l'eteroarylation un campo di ricerca impegnativo a causa dell'avvelenamento da catalizzatore, della decomposizione del prodotto e del resto. Questo protocollo descrive in dettaglio un'eteroarylazione diretta di chetoni altamente efficiente sotto irradiazione a microonde. I fattori chiave per il successo dell'eteroroarylazione includono l'uso di XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, la base in eccesso per sopprimere le reazioni laterali e l'alta temperatura e pressione raggiunta in una fiala sigillata sotto l'irradiazione a microonde. I composti eteroristicalazione preparati con questo metodo erano completamente caratterizzati dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare protonica (1H NMR), dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare carbonizzata (13C NMR) e dalla spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS). Questa metodologia presenta diversi vantaggi rispetto ai precedenti letterari, tra cui un ampio ambito di substrato, tempi di reazione rapidi, procedure più ecologiche e semplicità operativa eliminando la preparazione di intermedi come l'etere silyl enol. Le possibili applicazioni per questo protocollo includono, ma non si limitano a, la sintesi orientata alla diversità per la scoperta di piccole molecole biologicamente attive, la sintesi domino per la preparazione di prodotti naturali e lo sviluppo del ligando per nuovi sistemi catalitici metallici di transizione.
Introduction
Le microonde interagiscono con i materiali attraverso la conduzione ionica o la polarizzazione dipolare per fornire un riscaldamento rapido e omogeneo. Le reazioni organiche assistite da microonde hanno guadagnato una crescente popolarità nei laboratori di ricerca dopo la prima relazione per la rapida sintesi organica nel 19861. Anche se l'esatta natura del riscaldamento a microonde non è chiara e l'esistenza di un effetto microonde "non termico" è ancora in discussione, significativi miglioramenti del tasso per le reazioni organiche assistite da microonde sono stati osservati e segnalati2. Reazioni lente che normalmente richiedono ore o giorni per finire sono state segnalate per essere completato in pochi minuti sotto irradiazione a microonde3,4,5,6. Difficili reazioni organiche che richiedono un'elevata energia di attivazione come le ciclizzazioni e la costruzione di siti ostacolati sterically sono state segnalate per avere successo sotto l'irradiazione delle microonde con rendimenti di reazione migliorati e purezza7. In combinazione con altre caratteristiche come le reazioni senza solventi e le reazioni domino, la sintesi organica assistita da microonde offre vantaggi senza precedenti nella progettazione di reazioni eco-compatibili.
A differenza del suo equivalente di arylazione, che è stato ampiamente studiato, l'eteroarylation, in particolare sul zo-C(sp3) di composti carbonili, è stato raramente riportato nella letteratura8,9,10. Le poche pubblicazioni letterarie di eteroarylazione di composti carbonili avevano grandi limitazioni come una quantità stoichiometrica di catalizzatori, portata di substrato stretto e isolamento degli intermedi di reazione11,12,13. Ci sono diverse sfide per la diretta eteroarylazione dei chetoni rimangono da risolvere al fine di renderlo un approccio generale. In primo luogo, gli eteroatomi tendono a coordinarsi al catalizzatore metallico di transizione e causare avvelenamento da catalizzatore14,15. In secondo luogo, la z-H nel prodotto mono(etero)arylation è più acida di quelle nel materiale di partenza. Pertanto, tende a reagire ulteriormente per rendere i prodotti indesiderati (bishetero)arylation o (multietero)Arylation. In terzo luogo, composti carbonili spesso hanno un costo inferiore rispetto ai composti eteroari, quindi è pratico utilizzare composti carbonili in eccesso per guidare la reazione al completamento. Tuttavia, l'eccesso di composti carbonilici spesso causava l'autocondensazione, un problema frequentemente incontrato nella transizione con il metallo catalizzato , di composti carbonili.
In questa relazione, descriviamo il nostro recente studio sull'eteroarylazione diretta dei chetoni utilizzando un protocollo di reazione assistita da microonde. Per affrontare la prima sfida, sono stati utilizzati avvelenamento da catalizzatore discusso in precedenza, coordinando fortemente e legandosi sterically-ostacolati per ridurre al minimo l'avvelenamento da catalizzatore da eteroatomi. Si prevedeva anche che i ligandi ingombranti rallentassero le reazioni laterali come (bishetero)arylation o (multihetero)arylation16,17, la seconda sfida di cui sopra. Per minimizzare l'effetto della terza sfida, la formazione dei prodotti lato auto-condensazione chetoni, più di 2 equivalenti di base è stato impiegato per convertire i chetoni ai corrispondenti enotoramenti. Il lungo tempo di reazione e l'alta temperatura di reazione, insieme alle sfide specificamente associate all'eteroarylazione diretta dei chetoni, lo rendono un candidato adatto per la ricerca di sintesi organica a microonde.
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Protocol
Attenzione:
- Le fiale di reazione a microonde devono essere azionate sotto 20 bar per il reattore a microonde dotato di un rotore 4 x 24MG5. Se la reazione utilizza solventi molto volatili, genera gas, o se i solventi si decompongono, è necessario calcolare la pressione a determinate temperature di reazione per assicurarsi che la pressione totale nella fiala sia inferiore a 20 bar.
- In questo protocollo vengono utilizzate tecniche standard di sintesi organica per scatola di guanti, cromatografia flash e risonanza magnetica nucleare (NMR).
- Durante l'esperimento deve essere utilizzata un'adeguata attrezzatura di protezione personale (PPE). Questi includono occhiali di sicurezza, un camice da laboratorio, guanti nitrile, pantaloni lunghi e scarpe chiuse.
- Consultare tutte le schede tecniche di sicurezza (SDS) prima dell'uso delle sostanze chimiche in questa procedura, poiché alcune sostanze chimiche sono pericolose, corrosive, tossiche o infiammabili.
- Tutti i rifiuti chimici devono essere smaltiti correttamente in contenitori di rifiuti designati.
1. Sistema di reazione
- Utilizzare le seguenti quantità di reagenti per la reazione di esempio nella Figura 1 - la formazione di 1-phenyl-2-(pyridin-3-yl)etano (composto 1a) da acetofenee e 3-iodopyridine.
- Fiale di reazione a microonde a forno dotate di barre di agitazione durante la notte. Spurare l'argon vigorosamente in toluene per 30 minuti a degas il solvente prima dell'uso.
- Preparazione di reagenti e forniture per l'uso del portaoggetti
- Raccogliere due siringhe da 100, quattro piccole spatole, due pipet di vetro, due guarnizioni a microonde, due tappi a microonde, due barre di agitazione a microonde, almeno quattro pezzi di carta di pesatura prepiegata, quattro Kimwipe, quattro elastici e due becher da 100 mL insieme a tutti i reattori/solventi necessari.
- Mettere le fiale a microonde, guarnizioni e tappi in uno dei becher da 100 mL, quindi coprire il becher con un Kimwipe e avvolgere un elastico intorno al becher per mantenere il Kimwipe in posizione.
- Posizionare il becher e il resto degli articoli dal punto 1.3.1 nella scatola di trasporto e portarlo nella postazione di lavoro del portaoggetti.
- Trasportare i reagenti e le forniture nel passaggio 1.3 nel vano portaoggetti.
- All'interno del vano portaoggetti purificato, pesare 115 mg di NaOtBu (peso molecolare (MW) 96.1, 1,2 mmol, 2.4 eq.) direttamente nella fiala reazione a microonde.
- Utilizzare un pipet di vetro per aggiungere metà del toluene degassato (1 mL) nella fiala reazione a microonde.
- Pesare 9 mg di precatalyst XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0,01 mmol, 2 mol%) e aggiungerlo nella fiala a microonde. Immergere una spatola nella soluzione nella fiala e girare per garantire il trasferimento completo del catalizzatore.
- Utilizzare una siringa microlitro adatta per aggiungere 64,4 l di acetofene (MW 120.15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) nella fiala a microonde.
- Pesare 103 mg di 3-iodopyridine (MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.) e aggiungerlo nella fiala del microonde.
- Aggiungere la restante metà del toluene degassato in modo che la miscela di reazione totale sia di circa 3 mL.
NOTA: il volume della soluzione di reazione non deve superare i 3/4 della capacità totale del volume della fiala di reazione a microonde. Per le fiale di vetro standard utilizzate in questo protocollo, il volume della fiala è di 4 mL e il volume di reazione consigliato è di 0,3 mL – 3 mL. - Allineare attentamente il sigillo e il tappo e metterli sulla fiala reazione a microonde. Il cappuccio deve essere stretto con le dita.
- Togli le sostanze chimiche, le provviste e la spazzatura dal vano portaoggetti.
2. Irradiazione a microonde
- Prendere la fiala di reazione assemblata sul reattore a microonde e posizionarla sulla piastra di carburo di silicio (SiC) sul rotore. Per le fiale a reazione multipla, distanziarle uniformemente attraverso le quattro piastre di carburo di silicio (SiC) sul rotore.
- Impostazione dei parametri
NOTA: I parametri più importanti sono il limite di temperatura del sensore IR, la potenza del microonde e il tempo.- Impostare il limite di temperatura del sensore a infrarossi (IR) su 113 .
NOTA: le temperature misurate con sensore IR tendono ad essere inferiori alle temperature delle soluzioni di reazione a causa di un gradiente di temperatura non prevenibile tra il campione e l'esterno del recipiente. C'è una relazione lineare tra queste due temperature: IR T (C) , Reazione T /C) / 1.152. Quando la temperatura del sensore IR è di 113 gradi centigradi, la temperatura di reazione effettiva sarà di 130 gradi centigradi utilizzando l'equazione sopra indicata. - Programmare la potenza del microonde e il tempo per ogni passo:
Passo 1: Rampa di potenza 1300 W, 10 min, Livello del ventilatore 1, Stirrer - Alto
Passo 2: Presa di potenza 1300 W, 10 min, Livello del ventilatore 1, Stirrer - Alto
Fase 3: Raffreddamento: 60 gradi centigradi, livello della ventola
NOTA: La potenza del microonde si regola automaticamente quando la temperatura di reazione effettiva raggiunge la temperatura di destinazione.
- Impostare il limite di temperatura del sensore a infrarossi (IR) su 113 .
- Eseguire la reazione sotto l'irradiazione a microonde. Registrare il tempo di reazione effettivo e la temperatura.
3. Isolamento del prodotto
- Dopo che la fiala reazione a microonde si raffredda a temperatura ambiente, trasferire la miscela di reazione in un imbuto separatore utilizzando una quantità minima di acetato etilico (EtOAc).
- Utilizzare l'estrazione acido-base per isolare il prodotto grezzo.
- Aggiungere 2 mL di NH4Cl saturo all'imbuto separatore.
- Aggiungere 10 mL di EtOAc all'imbuto separatore ed estrarre il prodotto. Separare lo strato organico e salvarlo in un becher pulito e asciutto. Ripetere l'estrazione altre due volte e combinare gli strati organici.
- Asciugare lo strato organico combinato con anhydrous Na2SO4 per 20 min.
- Decant la soluzione chiara in un flacone inferiore rotondo ed evaporare il solvente per evaporazione rotatoria sotto pressione ridotta per produrre il prodotto grezzo.
- Registrare la forma, il colore e la massa del prodotto grezzo.
- Prendere 1H e 13C spettri NMR per il prodotto grezzo per confermare la presenza dei picchi caratteristici per il prodotto previsto.
- Combinare il prodotto grezzo del campione NMR con il resto del prodotto grezzo per la purificazione della cromatografia flash qui sotto.
- Utilizzare la cromatografia flash automatica per purificare il prodotto finale.
- Caricamento del campione: Sciogliere il prodotto grezzo in 1-2 mL di acetone, seguito dall'aggiunta di 1,5 g di gel di silice per fare un liquame. Utilizzare l'evaporazione rotativa per rimuovere l'acetone con molta attenzione in modo che il prodotto venga caricato sul gel di silice. Trasferire il gel di silice risultante in una cartuccia di caricamento flash vuoto.
- Assemblare la cartuccia di carico, la colonna preconfezionata, il rack della provetta e le linee di solvente per il sistema di cromatografia liquida a media pressione (MPLC) automatizzato.
- Impostare il gradiente del solvente e altri parametri per il sistema MPLC ed eseguire la cromatografia flash.
NOTA: I gradienti di solvente per cromatografia flash automatizzati sono suggeriti in base alle caratteristiche strutturali del prodotto eteroaryl:
1) Se il prodotto ha uno o zero atomi di azoto (N) o gruppi idrossili (OH), utilizzare EtOAc/hexanes (da 0% a 100% oltre 12 min) con estensione al 100% gradiente EtOAc per 2-6 min.
2) Se il prodotto ha due o più atomi di azoto (N) o gruppi idrossili (OH), utilizzare CH3OH/CH2Cl2 (0% a 30% oltre 12 min) con estensione a 30% CH3OH gradiente per 1-3 min. - Unire le frazioni MPLC desiderate ed far evaporare il solvente per raccogliere il prodotto puro. Asciugare il prodotto purificato sotto vuoto elevato per almeno 1 h per rimuovere il solvente residuo.
4. Caratterizzazione del prodotto
- Pesare 5 - 10 mg del prodotto purificato finale, scioglierlo nel cloroformio deuterato (CDCl3) (o altro solvente deuterato appropriato), e prendere uno spettro 1H NMR.
- Pesare 10 - 30 mg del prodotto purificato finale, scioglierlo in CDCl3 (o altro solvente deuterato appropriato), e prendere uno spettro 13C NMR.
- Analizzare gli spettri NMR per confermare la struttura del prodotto.
- Recuperare il campione NMR in una fiala da 1 dram facendo evaporare il solvente.
- Una volta che gli spettri NMR supportano la struttura corretta, presentare un campione di 1 mg per il test HRMS per confermare la formula molecolare.
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Representative Results
L'eteroarylazione diretta di chetoni da z-C(sp3) può essere eseguita utilizzando questo efficiente protocollo assistito a microonde. Esempi selezionati di chetoni eteroaryl sintetizzati in questo studio sono mostrati Figura 1. In particolare, composto 1a è stato sintetizzato e isolato come un olio giallo pallido (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). I suoi spettri NMR da 1H e 13C sono illustrati nella Figura 2 per confermare la struttura e la purezza. Il fatto che la presenza di un segnale di singlet a due protoni, pari a 4,26 ppm nello spettro 1H, confermasse il successo dell'accoppiamento C-C tra il chetone e l'aloca eteroariale. Le strutture di tutti i composti eterosuli sintetizzati sono state confermate da 1H NMR, 13C NMR e HRMS18.
Per le reazioni organiche assistite da microonde che utilizzano solventi non polari o debolmente polari, la sfida più grande consiste nell'aumentare la temperatura di reazione all'intervallo desiderato. Il reattore a microonde utilizzato nel nostro studio ha alcune caratteristiche uniche per raggiungere questo scopo. In primo luogo, è dotato di quattro piastre di carburo di silice (SiC) (Figura 3A) che hanno un'eccellente capacità di assorbimento del microonde che aiutano a condurre il calore alla reazione fiale19. In secondo luogo, il riscaldamento a microonde controllato in recipienti di reazione sigillati (Figura 3B) può raggiungere alte temperature e alte pressioni e quindi ridurre drasticamente i tempi di reazione. In terzo luogo, ha due magnetroni standard da 850 W in grado di fornire fino a 1500 W di potenza a microonde su tutta la gamma di potenza. L'irradiazione a microonde è continuamente controllata da sofisticati software e sensori wireless per ottenere un riscaldamento omogeneo. La potenza massima disponibile per un esperimento dipende principalmente dal solvente e dal numero di navi utilizzate.
Il solvente più utilizzato nella nostra eteroarylation è il toluene, un assorbitore a microonde debole non polare. Così, la potenza a microonde nei nostri esperimenti è stata impostata su 1300 W, la più alta potenza raccomandata. L'elevata potenza a microonde e le piastre di carburo di silice (SiC) sono estremamente importanti per aiutare a raggiungere la temperatura di reazione desiderata. Come si è visto nella Figura 4, il grafico di avanzamento della reazione, la miscela di reazione ha raggiunto la temperatura desiderata di 130 gradi centigradi in meno di 10 min. Questo è importante per reazioni di eteroarylazione efficienti e di successo poiché la temperatura ha un grande impatto sui rendimenti di reazione, soprattutto quando il tempo di reazione è solo pochi minuti.
Come accennato in precedenza, è necessaria estrema cautela se l'esperimento viene eseguito in solventi volatili sotto irradiazione a microonde. Tra i vari solventi che abbiamo testato per l'eteroarylation, il tetraidrofuran (THF) ha un punto di ebollizione di 66 gradi centigradi ed è usato come esempio di solvente volatile per spiegare il calcolo totale della pressione. Tre componenti devono essere considerati per il calcolo della pressione totale: il vapore solvente, il gas inerte introdotto durante la reazione impostata e qualsiasi possibile gas evoluto durante la reazione. In primo luogo, sotto la temperatura di reazione di corrente di 130 gradi centigradi, THF avrà una pressione di vapore di 4121,5 mmHg o 5,49 bar. Questo può essere stimato dall'equazione dell'antoine:
log10(P) - A – [B / (T )
dove P è la pressione calcolata del vapore in mmHg e T è la temperatura in gradi Celsius. I coefficienti A, B e C per THF nell'intervallo di temperatura da 121 a 265 gradi centigradi sono 7.42725, 1532.81 e 272.081, rispettivamente20.
In secondo luogo, la pressione dell'azoto inerte aumenterà con l'aumentare della temperatura di reazione. Il volume dell'azoto è stimato a 1 mL, che è la differenza tra il volume della fiala (4 mL) e il volume della soluzione di reazione (3 mL). Utilizzando l'approssimazione che il volume dell'azoto non cambia durante la reazione, la pressione finale dell'azoto sotto la temperatura di reazione può essere trovata per essere 1.39 bar utilizzando l'equazione qui sotto:
P1/T1 - P2/T2
dove P1 è 1 atm o 1.01325 bar, T1 è temperatura ambiente (293 K) e T2 è la temperatura di reazione in Kelvin (130 gradi centigradi; 403 K).
Infine, non c'è gas evoluto durante la reazione di eteroroarylazione, quindi la pressione del gas del prodotto non è necessaria per la considerazione totale della pressione. Per quelle reazioni che evolvono gas (H2, NH3, CO2, ecc), la seguente formula può essere utilizzata per calcolare l'aumento di pressione causato dal gas evoluto:
PV - nRT
dove V è il volume sopra la soluzione nella fiala di reazione, n è la quantità molare di gas evoluto, R è la costante di gas (8.314 x 10-2 L'bar K-1-mol-1), e T è la temperatura di reazione in Kelvin.
Nel complesso, la pressione totale in una fiala sigillata alla temperatura di reazione quando il solvente volatile THF viene utilizzato per questa eteroroarylation è stimata essere:
P(totale) - P (pressione del vapore THF) - P(N2)- P (gas evoluto) , 5,49 bar , 1,39 bar , 0 , 6,88 bar
Questo numero è ben al di sotto del limite di pressione della fiala a microonde di 20 bar, quindi, THF è un solvente sicuro da utilizzare nella reazione di eteroarylation diretta segnalata.
Oltre alle condizioni di reazione, la purificazione è anche cruciale per la preparazione di successo di composti eteroroanei. La purificazione dei composti eteroari è spesso laboriosa e difficile a causa della coppia solitaria elettroni sull'eteroatoma e l'anello aromatico. La cristallizzazione non è ideale per le reazioni su piccola scala, quindi la cromatografia flash è la tecnica principale su cui facciamo affidamento. Abbiamo lottato con diverse modifiche per migliorare la separazione, come l'aggiunta di 1% Et3N o toluene ai solventi. Alla fine abbiamo optato per una leggera modifica del sistema solvente EtOAc/hexanes aggiungendo ulteriore tempo al 100% etOAc gradiente alla fine della elusione. Questo ci ha permesso di isolare i composti con un pozzo di azoto (Figura 5A) come questi composti tendono a eluire circa 70% - 100% EtOAc gradiente. Tuttavia, quando questo metodo è stato utilizzato per composti con due o più atomi di azoto, ci sono voluti altri 5 a 10 min per eluire la colonna al 100% EtOAc gradiente per ottenere il prodotto. Il sistema di solvente CH3OH/CH2Cl2 è stato impiegato alternativamente per purificare i composti con due o più atomi di azoto per ottenere un'elusione più rapida (Figura 5B).
Figura 1: Schema di reazione ed esempi selezionati per l'eterorisalazione eteroarylazione dei chetoni assistita da microonde. Le condizioni di reazione sono le seguenti se non diversamente indicato: 1,0 equiv. equioaryl halide, 1,1 equiv. chetone, 1 mol % XPhos Pd G4 catalizzatore, 2,4 equiv. tBuONa, toluene, irradiazione a microonde a 130 gradi centigradi per 10 min.
una reazione è stata condotta in condizioni termiche tradizionali a 100 gradi centigradi per 4 h.
b La reazione è stata condotta a temperatura ambiente per 3 giorni.
c Pd2(dba)3 è stato utilizzato come catalizzatore e XPhos è stato utilizzato come ligando. Il catalizzatore e il ligando sono stati premiscelati in toluene per 30 min sotto Ar prima dell'aggiunta del resto dei reagenti. Le reazioni sono state condotte sotto l'irradiazione a microonde a 120 gradi centigradi per 20 min.
d La reazione è stata condotta sotto l'irradiazione a microonde a 130 gradi centigradi per 20 min a causa della minore reattiva misminatoria nel cicloe.
e Questa cifra è stata modificata da Quillen, A., et al.18. Adattato con il permesso di Quillen, A., et al. Palladium-Catalizzato Diretto z-C(sp3) Eteroarylation of Ketones sotto L'irradiazione delle microonde. Il Giornale di Chimica Organica. 84 (12), 7652-7663 (2019). Copyright 2019 American Chemical Society. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: 1H e 13C NMR Spectra per composto 1a. 1 : il nome del H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, d, J - 5,05 Hz), 8,00 (2H, d, J , 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J - 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J , 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J , 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J - 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13 del sistema C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): : : 128,5, 148,4, 137,3, 136,3, 133,6, 130,3, 128,9, 128,5, 123,5, 42,4. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: Piastre di carburo di silicio (SiC) e assemblaggio di fiale di reazione al microonde. (A) Quattro piastre SiC sono posizionate sul rotore all'interno del reattore a microonde. Ogni piastra può contenere fino a 24 fiale di reazione e fino a 96 reazioni possono essere impostate per ogni esperimento. (B) Una vista ravvicinata della fiala, della foca e del tappo della reazione al microonde. La fiala e la guarnizione a microonde sono usa e getta, e il tappo a microonde è fatto di etere in polieteche (PEEK) ed è riutilizzabile. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4: Grafico di avanzamento della reazione rappresentativa: potenza delle microonde (blu) e temperatura del sensore IR (arancione) rispetto al tempo di reazione. La temperatura del sensore IR ha raggiunto i 113 gradi centigradi a 8 min durante la fase della rampa, indicando che la temperatura della soluzione di reazione ha raggiunto i 130 gradi centigradi. La potenza del microonde è stata mantenuta tra 300 W e 500 W durante la fase di attesa. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 5: Rappresentazione della purificazione della cromatografia flash. (A) Composto 6 eluito con EtOAc/hexanes (da 0% a 100% superiore a 12 min) con un'estensione del 100% EtOAc per 3 min. (B) Composto 3 eluito con CH3OH/CH2Cl2 (da 0% a 30% superiore a 12 min) con un'estensione del 30% CH3OH per 2 min.
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Discussion
La metodologia qui descritta è stata sviluppata per accedere a preziosi elementi costitutivi della sintesi – composti eteroari. Rispetto alle precedenti relazioni di letteratura sull'eteroarylation, la scelta di questo attuale sistema catalitico ha mostrato diversi vantaggi significativi. In primo luogo, evita l'uso di gruppi di protezione, l'isolamento degli intermedi reattivi, il requisito di stoichiometria dei catalizzatori e i tempi di reazione estesi11,17. In secondo luogo, le piastre SiC offrono una grande opportunità di sintesi parallela nella scoperta di farmaci orientata alla diversità19. In teoria, è possibile impostare ed eseguire fino a 96 reazioni in scala da 0,5 a 1 mmol sotto irradiazione a microonde. In pratica, il fattore limitante sarebbe il lavoro e la purificazione per ogni reazione. In terzo luogo, questo metodo soddisfa diversi principi per la chimica verde, tra cui la progettazione per l'efficienza energetica, la catalisi, la prevenzione dei rifiuti chimici, ecc21. Pertanto, è un metodo più ecologico per costruire preziose entità molecolari.
Ci sono molti passaggi coinvolti in questo protocollo, e ci sono molti fattori che possono influenzare i risultati della reazione (ad esempio, catalizzatori, ligando, basi, solventi, temperatura e tempo). I passaggi critici di questo protocollo sono i seguenti: (1) la scelta del catalizzatore e dell'aggiunta del catalizzatore. Il nostro punto di partenza per ottimizzare le condizioni di reazione ha comportato lo screening di vari catalizzatori. XPhos Pd G4 (struttura illustrata nella Figura 1),un pre-catalizzatore di palladio con ligandi ingombranti, si è distinto come un ottimo candidato tra i catalizzatori che abbiamo testato. I catalizzatori aggiuntivi disponibili includevano PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 e Ni(COD)18. A causa della piccola scala della reazione, il catalizzatore può essere facilmente perso durante la sua aggiunta. Pertanto, è importante immergere la spatola con il catalizzatore nel solvente per garantire il trasferimento completo del catalizzatore. (2) il monitoraggio e la calibrazione della temperatura di reazione a microonde. La temperatura di reazione influisce drammaticamente sulla resa e sulla purezza del prodotto: sono state osservate rese basse o scarse quando le temperature di reazione erano al di sotto dei 120 gradi centigradi, mentre troppi prodotti laterali o la decomposizione del materiale iniziale sono stati osservati quando le temperature di reazione hanno superato i 140 gradi centigradi. Durante gli esperimenti eterororali nel nostro laboratorio, le temperature di reazione effettive sono state attentamente monitorate e registrate. Poiché la temperatura di reazione effettiva dipende fortemente dalla potenza del forno a microonde, si consiglia di calibrare la potenza del microonde ogni sei mesi.
Al fine di ottenere informazioni sui diversi metodi di riscaldamento, è stato effettuato un confronto tra l'irradiazione a microonde e il riscaldamento tradizionale. Le tradizionali condizioni di riscaldamento termico per l'eterorialazione diretta a formare il composto 1a sono state eseguite a 100 gradi centigradi per 4 h per dare una resa isolata dell'82,2%, che era inferiore alla resa di irradiazione a microonde (97,6%, Figura 1)18. Inoltre, la purezza complessiva dei prodotti grezzi che utilizzano il riscaldamento tradizionale era inferiore a quelli ottenuti sotto l'irradiazione a microonde. Questo è probabilmente perché il lungo riscaldamento ad alta temperatura ha causato più prodotti laterali di condensazione o polimerizzazione3,22. Così, il riscaldamento rapido e il raffreddamento sotto l'irradiazione a microonde aiuta a evitare queste reazioni laterali e contribuisce a prodotti più puliti.
I principali punti di forza di questo protocollo di eterororialà includono reazioni altamente efficienti, ampio campo di applicazione del substrato, rese migliorate, purezza e capacità di sintesi parallela. A seconda dell'esperimento esatto, potrebbero essere necessarie modifiche e risoluzione dei problemi per ottenere risultati ottimali. Ad esempio, le strutture del substrato variano notevolmente, e questo può influenzare la loro reattività chimica. Per iodopyridine, 3-iodopyridine e 4-iodopyridine ha dato rese molto più elevate di 2-iodopyridridine, probabilmente a causa della maggiore possibilità di avvelenamento da catalizzatore quando l'atomo N si trova più vicino al sito reattivo (composti 1a, 1c v.s. composto 1b, Figura 1)18. Alcuni substrati si decompongono ad alta temperatura e causano fallimenti di reazione. Per questi composti, la miscela di reazione può essere mescolata a temperatura ambiente invece di utilizzare l'irradiazione a microonde per facilitare la possibile preparazione del prodotto di eteroarylation (ad esempio, composto 5 nella Figura 1). D'altra parte, alcuni substrati reagiscono lentamente a causa di ostacoli sterici (ad esempio, un carbonio secondario invece di un carbonio primario nella posizione del substrato chetone). Un tempo di reazione più lungo o una temperatura di reazione più elevata potrebbero essere necessari per ottenere una resa decente in alcuni casi (ad esempio, composto 9 nella Figura 1).
Le forti basi nucleofili richieste nell'eteroarylation riportata impongono alcune limitazioni a questo protocollo. I gruppi funzionali che non sono compatibili con le basi forti non sono adatti a questa reazione. Ad esempio, i substrati chetoni con gruppi di metilene attivi (1-fenil-1,3-butanedione, 1,3-cyclohexanedione, levulinato etilico, ecc.) non hanno dato prodotti attesi a causa della forte basicità di NaOtBu2. Per queste reazioni, l'uso di una base più debole potrebbe dare risultati migliori. Per i substrati che portano gruppi elettrofili come i gruppi ciano o nitro, non è stata osservata alcuna eteroarylazione a causa delle loro interazioni con le forti basi nucleofili.
In conclusione, è stato sviluppato un'efficiente attività di assistita al microonde, catalizzato al palladio, diretta di eteroarylation dei chetoni. Questo protocollo consente una rapida sintesi e modifica della struttura per preparare composti eteroari come candidati farmaceutici, coordinando ligando per la catalisi chimica o utili precursori per la chimica dei materiali. Un approccio domino utilizzando l'eterorarylazione come reazione chiave ai composti isocoumarini sintetizzati è attualmente in fase di studio nel nostro laboratorio e sarà riportato nel prossimo futuro. Altre possibili applicazioni per questo protocollo includono, ma non sono limitate a, la sintesi orientata alla diversità per la scoperta di piccole molecole biologicamente attive e lo sviluppo del ligando per nuovi sistemi catalitici metallici di transizione.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Acknowledgments
Il riconoscimento viene fatto ai donatori dell'American Chemical Society Petroleum Research Fund per il sostegno di questa ricerca (PRF 54968-UR1). Questo lavoro è stato sostenuto anche dalla National Science Foundation (CHE-1760393). Ringraziamo con gratitudine il Centro NKU per l'integrazione di scienza e matematica, il programma di ricerca internazionale NKU-STEM e il Dipartimento di Chimica e Biochimica per il sostegno finanziario e logistico. Ringraziamo anche il Laboratorio di Spettrometria di Massa della Scuola di Scienze Chimiche presso l'Università dell'Illinois a Urbana-Champaign per aver ottenuto i dati HRMS.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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