Summary
헤테로아릴 화합물은 유기 합성, 의약 및 생물학적 화학에 활용되는 중요한 분자입니다. 팔라듐 촉매를 사용하는 전자 레인지 지원 heteroarylation은 케톤 기판에 직접 heteroaryl moieties를 부착하는 신속하고 효율적인 방법을 제공합니다.
Abstract
헤테오로아일레이션은 유기 분자에 헤테로아릴 단편을 소개합니다. 전이 금속 촉매를 통해 아일레이션에 대해 보고된 수많은 가능한 반응에도 불구하고, 직접 적인 헤테오로아질화에 관한 문헌은 부족하다. 질소, 황 및 산소와 같은 이종아톰의 존재는 종종 촉매 중독, 제품 분해 및 나머지로 인해 헤테로아를 도전적인 연구 분야로 만듭니다. 이 프로토콜은 마이크로파 조사 하에 케톤에 대한 매우 효율적인 직접 α-C(sp3) 헤테오로이레이션을 자세히 설명합니다. 성공적인 헤테오로와일화를 위한 주요 요인으로는 XPhos Palladacycle Gen. 4 촉매의 사용, 마이크로파 조사 하에서 밀봉된 반응 바이알에서 달성된 측면 반응 및 고온 및 압력을 억제하기 위한 과잉 염기 등이 있습니다. 이 방법으로 제조된 이종 화합물은 양성자 핵 자기 공명 분광법(1HNMR), 탄소 핵 자기 공명 분광법(13C NMR) 및 고분해능 질량 분광법(HRMS)을 완전히 특징으로 하였다. 이 방법론은 실리 에테르와 같은 중간물의 준비를 제거함으로써 광범위한 기판 범위, 신속한 반응 시간, 친환경 절차 및 운영 단순성 등 문헌 선례에 비해 몇 가지 장점을 갖는다. 이 프로토콜에 대한 가능한 응용분야에는 생물학적 활성 소분자의 발견을 위한 다양성 지향 합성, 천연물 의 제조를 위한 도미노 합성 및 새로운 전이 금속 촉매 시스템을 위한 리간드 개발이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
Introduction
마이크로파는 이온 전도 또는 이극 편광을 통해 재료와 상호 작용하여 신속하고 균일한 가열을 제공합니다. 전자 레인지 지원 유기 반응 에서 급속 한 유기 합성에 대 한 첫 번째 보고서 후 연구 실험실에서 증가 인기를 얻고 있다 1. 전자레인지 가열의 정확한 특성이 명확하지 않고 "비열" 마이크로파 효과의 존재가 여전히 논란의 여지가 있지만, 마이크로파 보조 유기 반응에 대한 상당한 속도 향상이 관찰되고 보고되었다2. 일반적으로 완료하는 데 몇 시간 또는 며칠이 걸리는 부진한 반응은 마이크로파 조사3,4,5,6에서몇 분 이내에 완료되는 것으로 보고되었습니다. 주기화 및 스테리컬 방해 부위의 시공과 같은 높은 활성화 에너지를 필요로 하는 어려운 유기 반응은 향상된 반응 수율 및 순도7로마이크로파 조사하에서 성공한 것으로 보고되었다. 솔벤트프리 반응 및 도미노 반응과 같은 다른 기능과 결합된 마이크로파 보조 유기 합성은 친환경 반응 설계에서 비교할 수 없는 이점을 제공합니다.
널리 연구되어 온 그 아일레이션 등가물과는 달리, 특히 카보닐 화합물의 α-C(sp3)에 대한 이혈은 문헌8,9,10에서거의 보고되지 않았다. 카보닐 화합물의 α-헤테오로아일화에 대한 몇 가지 문헌 보고는 촉매의 화학량, 좁은 기질 범위 및 반응 중간물의 격리와 같은 큰 한계를 가졌다11,12,13. 일반적인 접근법을 만들기 위해 해결해야 할 케톤의 직접 α-heteroarylation에 대한 몇 가지 과제가 있습니다. 먼저, 이종은 전이 금속 촉매와 좌위하여 촉매 중독을 유발하는 경향이있다(14,15). 둘째, 모노(hetero) 아일레이션 생성물 내의 α-H는 출발 물질에 있는 것보다 더 산성이다. 따라서, 바람직하지 않은(bishetero) 아일레이션 또는 (multihetero) 아일레이션 생성물을 만들기 위해 더 반응하는 경향이 있다. 셋째, 카보닐 화합물은 종종 헤테로릴 화합물보다 비용이 낮기 때문에 과잉 카보닐 화합물을 사용하여 반응을 완료하는 것이 실용적입니다. 그러나, 과도한 카보닐 화합물은 종종 자가 응축을 일으키며, 카보닐 화합물의 전이 금속 촉매 α-헤테오로아일화에서 자주 발생하는 문제이다.
이 보고서에서는 마이크로파 보조 반응 프로토콜을 사용하여 케톤에 대한 직접 α-C(sp3) 이질화에 대한 최근 연구를 설명합니다. 첫 번째 과제를 해결하기 위해, 위에서 논의 한 촉매 중독은 이종에 의한 촉매 중독을 최소화하기 위해 강하게 조정하고 스테레오적으로 방해 된 리간드를 활용했습니다. 부피가 큰 리간드도 위에서 언급한 두 번째 도전(bishetero) 아일레이션 또는 (multihetero)와 같은 부작용을 늦출 것으로 예상되었다. 세 번째 도전의 효과를 최소화하기 위해, 케톤 자체 응축 측 제품의 형성, 베이스의 2 개 이상의 등가물은 해당 에놀레이트에 케톤을 변환하기 위해 사용되었다. 긴 반응 시간 및 높은 반응 온도는 케톤의 직접 α-C(sp3) 헤테오로와 특별히 관련된 과제와 함께, 마이크로파 보조 유기 합성 연구에 적합한 후보입니다.
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Protocol
주의:
- 마이크로파 반응 바이알은 4 x 24MG5 로터가 장착된 마이크로파 반응기의 경우 20bar 미만으로 작동되어야 합니다. 반응이 매우 휘발성 용매를 사용하거나, 가스를 생성하거나, 용매가 분해되는 경우, 바이알의 총 압력이 20bar 미만인지 확인하기 위해 특정 반응 온도에서 압력을 계산할 필요가 있습니다.
- 글로브 박스, 플래시 크로마토그래피 및 핵 자기 공명(NMR)을 위한 유기 합성의 표준 기술이 이 프로토콜에 활용됩니다.
- 적절한 개인 보호 장비(PPE)를 실험 중에 사용해야 합니다. 여기에는 안전 고글, 실험실 코트, 니트릴 장갑, 긴 바지 및 닫힌 발가락 신발이 포함됩니다.
- 일부 화학물질은 유해, 부식성, 독성 또는 인화성이기 때문에 이 절차에서 화학물질을 사용하기 전에 모든 안전 데이터 시트(SDS)를 참조하십시오.
- 모든 화학 폐기물은 지정된 폐기물 용기에 적절하게 폐기해야 합니다.
1. 반응 설정
- 아세토페논 및 3-요오도피리딘으로부터 1-페닐-2-(피리딘-3-yl)에탄논(화합물 1a)의 형성-실시예 반응에 대해 다음과 같은 양의 시약을 사용한다.
- 밤새 교반 바가 장착 된 오븐 건조 전자 레인지 반응 바이알. 아르곤을 톨루엔에 30분 간 힘차게 제거하여 사용 전에 용매를 탈기합니다.
- 글로브 박스 사용을 위한 시약 및 소모품 준비
- 100μL 주사기 2개, 소형 주걱 4개, 유리 파이프 2개, 전자레인지 씰 2개, 전자레인지 캡 2개, 전자레인지 교반 바 2개, 미리 접힌 계량 용지 4개, 킴와이프 4개, 고무 밴드 4개, 100mL 비커 2개, 필요한 모든 반응제/용제.
- 전자레인지 바이알, 씰, 캡을 100mL 비커 중 하나에 넣고 비커를 킴스와이프로 덮고 비커 주위에 고무 밴드를 감싸킴스와이프를 제자리에 유지합니다.
- 비커와 1.3.1단계의 나머지 품목을 운송 상자에 넣고 글러브 박스 워크스테이션에 넣습니다.
- 1.3단계에서 시약과 소모품을 글러브 박스안으로 운반합니다.
- 퍼지 된 글로브 상자 내부, 무게 115 NaOtBu의 mg (분자량 (MW) 96.1, 1.2 mmol, 2.4 eq.) 마이크로파 반응 바이알에 직접.
- 유리 파이펫을 사용하여 탈기된 톨루엔(1 mL)의 절반을 마이크로파 반응 바이알에 넣습니다.
- 전촉매 XPhos Pd G4 9 mg의 무게 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 몰 %) 전자레인지 바이알에 넣으세요. 주걱을 바이알에 담그고 소용돌이를 돌리면 촉매가 완전히 전달되도록 합니다.
- 적합한 마이크로리터 주사기를 사용하여 64.4 μL의 아세토페논(MW 120.15, 66.1 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq.)을 마이크로웨이브 바이알에 추가합니다.
- 3-요오도피리딘 103 mg(MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.)의 무게를 달고 전자레인지 바이알에 넣으세요.
- 총 반응 혼합물이 약 3 mL이 되도록 탈기된 톨루엔의 나머지 절반을 첨가한다.
참고: 반응 용액 부피는 마이크로파 반응 바이알의 총 부피 용량의 3/4를 초과해서는 안 됩니다. 이 프로토콜에 사용되는 표준 유리 바이알의 경우 바이알 부피는 4 mL이고 권장 반응 량은 0.3 mL - 3 mL입니다. - 씰과 캡을 정성스럽게 정렬하고 전자 레인지 반응 바이알에 넣습니다. 캡은 손가락이 꽉 조여야 합니다.
- 장갑 상자에서 화학 물질, 소모품 및 쓰레기를 꺼내십시오.
2. 마이크로파 조사
- 조립된 반응 바이알을 마이크로파 반응기로 가져가 로터 상에 실리콘 카바이드(SiC) 플레이트에 놓습니다. 다중 반응 바이알의 경우 로터의 4개의 실리콘 카바이드(SiC) 플레이트를 균일하게 분산시입니다.
- 매개 변수 설정
참고: 가장 중요한 매개 변수는 IR 센서 온도 제한, 마이크로파 전력 및 시간입니다.- 적외선(IR) 센서 온도 한계를 113°C로 설정합니다.
참고: IR 센서 측정 온도는 시료와 용기 외부 사이의 예방불가능한 온도 구이로 인해 반응 용액 온도보다 낮은 경향이 있습니다. IR T (°C) = 반응 T (°C)/1.152 : 이 두 온도 사이에 선형 관계가 있습니다. IR 센서 온도가 113°C일 때, 실제 반응 온도는 상기 방정식을 사용하여 130°C가 될 것이다. - 각 단계에 대한 전자 레인지 전원 및 시간을 프로그래밍하십시오.
1단계: 파워 램프 = 1300W, 10분, 팬 레벨 = 1, 교반기 = 높음
2단계: 전원 보류 = 1300W, 10분, 팬 레벨 = 1, 교반기 = 높음
3단계: 냉각 = 60°C, 팬 레벨 = 3
참고: 실제 반응 온도가 목표 온도에 도달하면 전자레인지 전원이 자동으로 조정됩니다.
- 적외선(IR) 센서 온도 한계를 113°C로 설정합니다.
- 마이크로파 조사 하에 반응을 실행합니다. 실제 반응 시간과 온도를 기록합니다.
3. 제품 격리
- 마이크로파 반응 바이알이 주변 온도로 냉각된 후, 반응 혼합물을 최소한의 에틸 아세테이트(EtOAc)를 사용하여 분리 깔때기로 옮김을 전달한다.
- 산염 기저 추출을 사용하여 원유 제품을 분리합니다.
- 포화 NH4Cl 2 mL를 분리 깔때기에 추가합니다.
- 분리 깔때기에 10 mL의 EtOAc를 추가하고 제품을 추출하십시오. 유기농 층을 분리하고 깨끗하고 건조한 비커에 저장하십시오. 추출을 두 번 더 반복하고 유기 층을 결합합니다.
- 무수Na2SO4를 20분 동안 결합된 유기층을 건조시다.
- 투명한 용액을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 환압하에서 회전 증발에 의해 용매를 증발시켜 원유 생성물을 산출한다.
- 원유 제품의 모양, 색상 및 질량을 기록합니다.
- 원유 제품에 대해 1H및 13C NMR 스펙트럼을 취하여 예상 제품에 대한 특성 피크의 존재를 확인합니다.
- 아래플래시 크로마토그래피 정화를 위해 NMR 샘플의 원유 제품을 나머지 원유 제품과 결합합니다.
- 자동 플래시 크로마토그래피를 사용하여 최종 제품을 정화합니다.
- 샘플 로딩: 1-2 mL의 아세톤에 원유 제품을 용해한 다음 1.5 g의 실리카 겔을 첨가하여 슬러리를 만듭니다. 제품이 실리카 젤에 로드되도록 회전 증발을 사용하여 아세톤을 매우 신중하게 제거하십시오. 생성된 실리카 겔을 빈 플래시 크로마토그래피 로딩 카트리지로 옮김.
- 자동화된 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC) 시스템을 위해 적재 카트리지, 사전 포장된 컬럼, 시험관 랙 및 용매 라인을 조립합니다.
- MPLC 시스템의 용매 그라데이션 및 기타 파라미터를 설정하고 플래시 크로마토그래피를 실행합니다.
참고: 자동화된 플래시 크로마토그래피 용매 그라데이션은 헤테로로릴 제품 구조 적 특징에 따라 제안됩니다.
1) 제품에 질소 원자(N) 또는 하이드록실 그룹(OH)이 있는 경우, EtOAc/헥산(0% ~ 100% 이상 12분)을 100% EtOAc 그라데이션으로 2-6분 동안 사용합니다.
2) 제품에 2개 이상의 질소 원자(N) 또는 하이드록실 기(OH)가 있는 경우 CH3OH/CH2Cl2(0% 내지 12분 이상 30%)를 30% CH3OH 그라데이션으로 1-3분 동안 사용하십시오. - 원하는 MPLC 분획을 결합하고 용매를 증발하여 순수한 생성물수집한다. 잔류 용매를 제거하기 위해 적어도 1 시간 동안 고진공에서 정제 된 제품을 건조시면됩니다.
4. 제품 특성화
- 최종 정제 된 제품의 5 - 10 mg의 무게를 측정하고, 증각 된 클로로포름 (CDCl3)(또는 다른 적절한 deuterated 용매)에 용해시키고 1H NMR 스펙트럼을 취합니다.
- 최종 정제 된 제품의 10 - 30 mg의 무게를 측정하고 CDCl3 (또는 기타 적절한 증명 용매)에 용해시키고 13C NMR 스펙트럼을 취하십시오.
- NMR 스펙트럼을 분석하여 제품 구조를 확인합니다.
- 용매를 증발시켜 1드람 바이알에서 NMR 샘플을 회수한다.
- NMR 스펙트럼이 올바른 구조를 지원하면 HRMS 테스트를 위해 1 mg 샘플을 제출하여 분자 공식을 확인합니다.
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Representative Results
케톤의 직접 α-C(sp3) 헤테오로이션은 이 효율적인 마이크로파 보조 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있다. 본 연구에서 합성된 헤테오로릴 케톤의 선택된 예는 도 1에나타내고 있다. 구체적으로, 화합물 1a는 창백한 노랑 오일(0.49 mmol, 192 mg, 98%)으로 합성 및 단리되었다. 1H및 13C NMR 스펙트럼은 구조 및 순도를 확인하기 위해 도 2에 도시되어 있다. 1H 스펙트럼에서 2 양성자 단일 신호 δ 4.26 ppm의 존재는 케톤 α 탄소와 헤테오로일 할로이드 사이의 성공적인 C-C 결합을 확인했습니다. 모든 합성된 헤테로아릴 화합물의 구조는 1H NMR, 13C NMR 및 HRMS18에의해 확인되었다.
비극성 또는 약한 극성 용매를 사용하는 마이크로파 보조 유기 반응의 경우 가장 큰 과제는 반응 온도를 원하는 범위로 올리는 것입니다. 우리의 연구에 사용되는 마이크로파 반응기는이 목적을 달성하기 위해 몇 가지 독특한 기능을 가지고 있습니다. 먼저,반응바이알(19)에열을 전도하는 데 도움이 되는 우수한 마이크로파 흡수 능력을 가지는 4개의 실리카 카바이드(SiC)플레이트(도 3A)를구비한다. 둘째, 밀폐된 반응 용기에서 의 제어된 마이크로파가열(그림 3B)은고온 및 고압을 달성할 수 있으며, 따라서 반응 시간을 획기적으로 감소시킬 수 있다. 셋째, 850W의 두 개의 표준 자석이 있어 전체 전력 범위에서 최대 1500W의 마이크로파 전력을 공급할 수 있습니다. 마이크로파 조사는 균일한 가열을 달성하기 위해 정교한 소프트웨어 및 무선 센서에 의해 지속적으로 제어됩니다. 실험에 사용할 수 있는 최대 전력은 주로 용매와 사용되는 용기 수에 따라 달라집니다.
우리의 이질화에서 가장 자주 사용되는 용매는 비극성 약한 마이크로파 흡수제인 톨루엔입니다. 따라서 실험에서 전자레인지 전력은 가장 높은 권장 전력인 1300W로 설정되었습니다. 높은 마이크로파 전력및 실리카 카바이드(SiC) 플레이트는 톨루엔이 원하는 반응 온도를 달성하는 데 매우 중요합니다. 도 4에서볼 수 있듯이, 반응 진행 그래프는, 반응 혼합물이 10분 이내에 130°C의 원하는 온도를 달성하였다. 온도가 반응 수율에 큰 영향을 미치기 때문에 효율적이고 성공적인 이색 반응에 매우 중요합니다.
위에서 언급했듯이, 마이크로파 조사 하에 휘발성 용매에서 실험을 수행하는 경우 극도의주의가 필요합니다. 우리가 이종에 대해 시험한 여러 용매 중, 테트라하이드로푸란(THF)은 66°C의 비등점을 가지며, 총 압력 계산을 설명하기 위해 휘발성 용매의 예로 사용된다. 총 압력 계산에는 용매 증기, 반응 설정 중에 도입된 불활성 가스, 반응 중에 진화된 모든 가능한 가스등 세 가지 구성 요소를 고려해야 합니다. 첫째, 130°C의 전류 반응 온도 하에서, THF는 4121.5 mmHg 또는 5.49 bar의증기압을 가질 것이다. 이것은 앙트완 방정식에서 추정 할 수있다 :
로그10(P) = A – [B / (T + C)]
여기서 P는 mmHg및 T에서 계산된 증기압이며, T는 섭씨(°C)의 온도입니다. 121 ~ 265 °C의 온도 범위에서 THF에 대한 계수 A, B 및 C는 각각20,7.42725, 1532.81 및 272.081이다.
둘째, 반응 온도가 증가함에 따라 불활성 질소의 압력이 증가합니다. 질소의 부피는 1 mL로 추정되며, 이는 바이알 부피(4 mL)와 반응 용액 부피(3 mL) 간의 차이이다. 반응 전반에 걸쳐 질소 부피가 변하지 않는 근사치를 사용하여, 반응 온도 하에서의 최종 질소 압력은 아래 의 방정식을 사용하여 1.39 bar인 것을 확인할 수 있다:
P1/T1 = P2/T2
여기서P1은 1 기압 또는 1.01325 바,T1은 실온(293 K) 및T2는 켈빈(130°C; 403 K)의 반응 온도이다.
마지막으로, 이질 반응 중에 가스가 진화하지 않으므로 전체 압력 고려를 위해 제품 가스 압력이 필요하지 않습니다. 가스(H2,NH3,CO2등)를 진화시키는 반응의 경우, 진화된 가스에 의한 압력 증가를 계산하는 데 다음 공식을 사용할 수 있습니다.
PV = nRT
V가 반응 바이알에서 용액 위의 부피인 경우, n은 가스의 어금니 양이 진화되고, R은 가스 상수(8.314 x 10-2 L·bar·· K-1·몰-1)및 T는 켈빈의 반응 온도이다.
전반적으로, 휘발성 용매 THF가 이 헤테오로아일화를 위해 이용될 때 반응 온도에서 밀봉된 바이알의 총 압력은 다음과 같은 것으로 추정된다:
P(총) = P(THF 증기압) + P(N2)+ P(진화가스) = 5.49 bar + 1.39 bar + 0 = 6.88 바
이 수치는 20 bar의 마이크로파 바이알 압력 한계보다 훨씬 낮기 때문에, THF는 보고된 직접 헤테오로아일화 반응에 사용하기에 안전한 용매이다.
반응 조건 외에도, 정제는 또한 헤테로릴 화합물의 성공적인 제조에 매우 중요합니다. 헤테로아릴 화합물의 정제는 종종 이종과 방향족 고리에 고독한 쌍 전자로 인해 힘들고 어렵다. 재결정화는 소규모 반응에 적합하지 않으므로 플래시 크로마토그래피는 우리가 의존하는 주요 기술입니다. 우리는 용매에 1 % Et3N 또는 톨루엔을 추가하는 등 분리를 개선하기 위해 여러 가지 변형으로 어려움을 겪었습니다. 결국 우리는 용출이 끝날 때 100% EtOAc 그라데이션에서 추가 시간을 추가하여 EtOAc/헥산 용매 시스템의 약간의 수정에 정착했습니다. 이것은 우리가 1개의 질소로 화합물을 아주 잘 격리하는 것을 허용했습니다(그림 5A)이 화합물은 약 70% - 100% EtOAc 구배를 용해하는 경향이 있기 때문에. 그러나, 이 방법이 2개 이상의 질소 원자를 가진 화합물에 이용되었을 때, 생성물 얻기를 위해 100% EtOAc 그라데이션에서 컬럼을 용해시키기 위해 추가로 5 내지 10분이 걸렸다. CH3OH/CH2Cl2 용매 시스템은 더 빠른 용출을 얻기 위해 2개 이상의 질소 원자로 화합물을 정화하기 위해 대안적으로 사용되었다(도5B).
도 1: 케톤에 대한 반응 방식 및 마이크로파-촉매 작용에 대한 선택된 예. 달리 언급되지 않는 한 반응 조건은 다음과 같습니다: 1.0 equiv. 헤테오로일 할로네드, 1.1 equiv. 케톤, 1 mol % XPhos Pd G4 촉매, 2.4 equiv. tBuONa, 톨루엔, 마이크로파 조사 10 분 동안.
a 반응은 4시간 동안 100°C에서 전통적인 열 조건 하에서 수행되었다.
b 반응을 실온에서 3일 동안 실시하였습니다.
c Pd 2(dba)3을 촉매로 사용하였고 XPhos는 리간드로서 사용하였다. 촉매 및 리간드를 나머지 시약의 첨가 전에 Ar 하에서 30분 동안 톨루엔에 미리 혼합하였다. 반응은 20 분 동안 120 °C에서 마이크로파 조사하에 수행되었다.
d 반응은 사이클로헥사온에서 덜 반응성이 적은 이차 α-탄소로 인해 20분 동안 130°C에서 마이크로파 조사하에 수행되었다.
e 이 그림은 Quillen, A.,et.18에서수정되었습니다. Quillen, A., 외. 팔라듐 촉매 직접 α-C (sp3) 마이크로 파 조사하에 케톤의 이종화의 허가에 적응. 유기 화학의 저널. 84 (12), 7652-7663 (2019). 저작권 2019 미국 화학 협회. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 2: 화합물 1a에대한 1 H 및 13C NMR 스펙트럼. 1개 H NMR (CDCl3,500 MHz, ppm): δ 8.53 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.05 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.85 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.8,4.6 Hz), 4.26 (2H, s). 13세 C NMR (CDCl3,125MHz, ppm): δ196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133.6, 130.3, 128.9, 128.5, 123.5, 42.4. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 실리콘 카바이드(SiC) 플레이트 및 마이크로파 반응 바이알 어셈블리. (A)마이크로파 반응기 내부의 로터에 4개의 SiC 플레이트가 놓입니다. 각 플레이트는 최대 24개의 반응 바이알을 보유할 수 있으며 각 실험에 대해 최대 96개의 반응을 설정할 수 있습니다. (B)마이크로파 반응 바이알, 씰 및 캡의 클로즈업 뷰. 전자레인지 바이알과 씰은 일회용이며, 전자레인지 캡은 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK)으로 만들어져 재사용이 가능합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 4: 대표적인 반응 진행률 그래프: 마이크로파 전력(파란색) 및 IR 센서 온도(주황색) 대 반응 시간. IR 센서 온도는 램프 단계 동안 8분에서 113°C에 도달하여 반응 용액 온도가 130°C에 도달했음을 나타냅니다. 마이크로파 전력은 홀드 스텝 동안 300W ~500W 사이에서 유지되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: 대표적인 플래시 크로마토그래피 정제 플롯. (A)화합물 6 EtOAc/헥산으로 용출 (0% ~ 100% 이상 12 분) 3 분 동안 100 % EtOAc의 연장으로(B)화합물 3 CH3OH / CH2Cl2 (0 % ~ 30 % 12 분)로 용출 된 화합물은 2 분 동안 30 % CH3OH의 확장으로 이 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
본원에 기재된 방법론은 귀중한 합성 빌딩 블록인 헤테로아릴 화합물에 접근하기 위해 개발되었다. 이질화에 대한 선례문헌 보고서와 비교할 때, 이 현재의 촉매 체계의 선택은 몇 가지 중요한 이점을 보였다. 첫째, 보호기의 사용, 반응성 중간물의 분리, 촉매의 stoichiometry 요구 사항 및 연장 된 반응 시간11,17을피한다. 둘째, SiC 플레이트는 다양성 지향 약물 발견19에서병렬 합성을위한 좋은 기회를 제공합니다. 이론적으로, 0.5 - 1 mmol 규모의 최대 96 개의 반응을 마이크로 파 조사하에 설정하고 수행 할 수 있습니다. 실질적으로, 제한 요인은 각 반응에 대한 작업 및 정제될 것입니다. 셋째, 이 방법은 에너지 효율 설계, 촉매, 화학 폐기물 예방 등21을포함한 녹색 화학에 대한 몇 가지 원칙을 충족시다. 따라서, 귀중한 분자 실체를 구축하는 보다 환경 친화적인 방법이다.
이 프로토콜에는 많은 단계가 수반되며 반응 결과에 영향을 줄 수 있는 많은 요인이 있습니다(예: 촉매, 리간드, 염기, 용매, 온도 및 시간). 이 프로토콜의 중요한 단계는 다음과 같다: (1) 촉매 및 촉매 첨가의 선택. 반응 조건을 최적화하기 위한 당사의 출발점은 다양한 촉매의 스크리닝을 수반한다. XPhos Pd G4 (그림 1에나타난 구조)은 부피가 큰 리간드가있는 팔라듐 전촉매로, 우리가 테스트 한 촉매 중 우수한 후보로 두드러졌습니다. 추가사용 가능한 촉매는 PdCl2,Pd(OAc)2,Pd 2(dba)3,(SIPr)Pd(아일)Cl, Fe[C5H4PtBu2]및 Ni(COD)18을포함하였다. 반응의 작은 규모로 인해, 촉매는 그것의 추가 도중 쉽게 손실될 수 있습니다. 따라서 촉매의 완전한 전달을 보장하기 위해 촉매와 함께 주걱을 용매내로 담그는 것이 중요하다. (2) 마이크로파 반응 온도의 모니터링 및 교정. 반응 온도는 제품 수율 및 순도에 극적으로 영향을 미칩니다: 반응 온도가 120°C 미만일 때 낮거나 불량한 수율이 관찰되었고, 반응 온도가 140°C를 초과했을 때 너무 많은 측면 제품 또는 시작 물질 분해가 관찰되었습니다. 우리 실험실에서 헤테로릴 실험을 하는 동안 실제 반응 온도를 면밀히 모니터링하고 기록했습니다. 실제 반응 온도는 전자레인지 전력에 크게 의존하기 때문에 6개월마다 마이크로파 전력을 교정하는 것이 좋습니다.
다양한 가열 방법에 대한 통찰력을 얻기 위해 마이크로파 조사와 전통적인 가열 사이의 이질적인 비교가 수행되었습니다. 화합물 1a를 형성하는 직접 적인 열가열 조건에 대한 전통적인 열가열 조건은 마이크로파 조사 수율(97.6%, 도 1)보다낮았던 82.2% 절연 수율을 제공하기 위해 4시간 동안 100°C에서 수행하였다. 또한, 전통적인 가열을 이용한 원유 제품의 전체 순도는 마이크로파 조사하에서 얻어진 것보다 낮았다. 이는 아마도 고온하에서 장열이 더 많은 응결 또는 중합 부류를 야기했기 때문일 것이다3,22. 따라서, 마이크로파 조사하에서 의 급속한 가열 및 냉각은 이러한 측면 반응을 피하는 데 도움이 되고 더 깨끗한 제품에 기여한다.
이 heteroarylation 프로토콜의 주요 강점은 매우 효율적인 반응, 넓은 기판 범위, 향상된 수율, 순도 및 병렬 합성 능력을 포함한다. 정확한 실험에 따라 최적의 결과를 얻으려면 수정 및 문제 해결이 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 기판 구조는 크게 변화하고, 이것은 그들의 화학적 반응성에 영향을 미칠 수 있다. iodopyridines의 경우, 3-요오피리딘 및 4-요오도피리딘은 N 원자가 반응성 부위에 더 가깝게 위치할 때 촉매 중독의 증가 된 기회로 인해 2-요오피리딘보다 훨씬 높은 수율을 주었다 (화합물 1a, 1c v.s 화합물 1b, 도 1)18. 일부 기판은 고온에서 분해되어 반응 실패를 일으킵니다. 이들 화합물의 경우, 반응 혼합물은 헤테오로실화 생성물의 가능한 제조를 용이하게 하기 위해 마이크로파 조사를 사용하는 대신실온에서 교반될 수 있다(예를 들어, 도 1의화합물 5). 한편, 일부 기질은 입체 적 장애(예를 들어, 케톤 기판의 α 위치에서 1차 탄소 대신이탄소)로 인해 느리게 반응한다. 더 긴 반응 시간 또는 더 높은 반응 온도는 어떤 경우에 괜찮은 수율을 얻기 위하여 필요할 지도 모릅니다(예를 들어, 도 1의화합물 9).
보고된 헤테오로아일화에 요구되는 강한, 핵성 염기는 이 프로토콜에 대한 몇 가지 제한을 부과한다. 강한 염기와 호환되지 않는 작용기는 이 반응에 적합하지 않다. 예를 들어, 활성 메틸렌 기재(1-페닐-1,3-부탄디온, 1,3-사이클로헥사네디온, 에틸 레불리네이트 등)를 가진 케톤 기질은 NaOtBu23의강한 기본성으로 인해 기대되는 제품을 제공하지 않았다. 이러한 반응에 대 한, 약한 기지의 사용 향상 된 결과 줄 수 있습니다. 시아노 또는 니트로 그룹과 같은 전기 애호가 그룹을 베어링하는 기판의 경우, α-헤테오로아질화가 강한 핵성 염기와의 상호 작용으로 인해 관찰되지 않았습니다.
결론적으로, 매우 효율적인 전자 레인지 지원, 팔라듐 촉매 케톤의 직접 α-heteroarylation이 개발되었습니다. 이 프로토콜은 신속한 합성 및 구조 수정을 통해 헤테로아릴 화합물을 제약 후보로 준비하고 화학 적 촉매를 위한 리간드를 조정하거나 재료 화학을 위한 유용한 전구체를 제조할 수 있습니다. 이소소마린 화합물을 합성하는 주요 반응으로 헤테오로아릴화를 사용하는 도미노 접근법은 현재 우리 실험실에서 연구 중이며 가까운 장래에 보고될 것입니다. 이 프로토콜에 대한 다른 가능한 응용 분야는 새로운 전이 금속 촉매 시스템에 대한 생물학적 활성 소분자 및 리간드 개발의 발견을 위한 다양성 지향 합성을 포함하지만 이에 제한되지 는 않는다.
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Disclosures
저자는 공개 할 것이 없다.
Acknowledgments
인정은이 연구의 지원을 위한 미국 화학 사회 석유 연구 기금의 기증자에게 이루어집니다 (PRF # 54968-UR1). 이 작품은 또한 국립 과학 재단에 의해 지원되었다 (CHE-1760393). 우리는 과학과 수학의 통합을위한 NKU 센터, NKU-STEM 국제 연구 프로그램 및 금융 및 물류 지원을위한 화학 및 생화학학과를 감사드립니다. 우리는 또한 HRMS 데이터를 얻기위한 어바나 샴페인일리노이 대학의 화학 과학 질량 분석 연구소의 학교에 감사드립니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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