Summary
Compostos heteroaryl são moléculas importantes utilizadas na síntese orgânica, química medicinal e biológica. Uma heteroaryação assistida por micro-ondas usando catalisise de paládio fornece um método rápido e eficiente para anexar moieties heteroaryl diretamente aos substratos de cetona.
Abstract
A heteroaryação introduz fragmentos heteroaryl a moléculas orgânicas. Apesar das inúmeras reações disponíveis relatadas para arylation via transição metálica catalisise, a literatura sobre heteroaryização direta é escassa. A presença de heteroátomos como nitrogênio, enxofre e oxigênio muitas vezes faz da heteroaryação um campo de pesquisa desafiador devido ao envenenamento por catalisadores, decomposição do produto e o resto. Este protocolo detalha uma heteroaryação direta altamente eficiente de cetonas irradiação de micro-ondas. Fatores-chave para a heteroaryação bem sucedida incluem o uso de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, base excedente para suprimir reações laterais e a alta temperatura e pressão alcançada em um frasco de reação selado irradiação de micro-ondas. Os compostos de heteroarylação preparados por este método foram totalmente caracterizados pela espectroscopia de ressonância magnética nuclear próton(1H NMR), espectroscopia de ressonância magnética nuclear de carbono(13CNMR) e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS). Essa metodologia tem várias vantagens sobre precedentes de literatura, incluindo amplo escopo de substrato, tempo de reação rápida, procedimento mais verde e simplicidade operacional, eliminando a preparação de intermediários como o éter enol silyl. As possíveis aplicações para este protocolo incluem, mas não se limitam à síntese orientada à diversidade para a descoberta de pequenas moléculas biologicamente ativas, síntese dominó para a preparação de produtos naturais e desenvolvimento de lige para novos sistemas catalíticos metálicos de transição.
Introduction
Micro-ondas interagem com materiais através de condução iônica ou polarização dipolar para proporcionar aquecimento rápido e homogêneo. Reações orgânicas assistidas por micro-ondas ganharam popularidade crescente em laboratórios de pesquisa após o primeiro relatório para síntese orgânica rápida em 19861. Embora a natureza exata do aquecimento do micro-ondas não seja clara e a existência de um efeito micro-ondas "não térmico" ainda está em debate, melhorias significativas nas taxas para reações orgânicas assistidas por micro-ondas foram observadas e relatadas2. Reações lentas que normalmente levam horas ou dias para terminar foram relatadas para serem concluídas em poucos minutos irradiação de micro-ondas3,4,5,6. Reações orgânicas difíceis que requerem alta energia de ativação, como cicclizações e construção de locais com dificuldades stericamente, foram relatadas como bem sucedidas irradiação de micro-ondas com melhores rendimentos de reação e pureza7. Combinada com outras características, como reações sem solventes e reações de dominó, a síntese orgânica assistida por micro-ondas oferece vantagens incomparáveis no design de reações ecológicas.
Ao contrário de seu equivalente de arylation, que tem sido amplamente estudado, a heteroaryação, especialmente no α-C(sp3) dos compostos carbonículos, raramente foi relatada na literatura8,9,10. Os poucos relatos de literatura de α-heteroarylation de compostos carbonítes apresentaram grandes limitações, como uma quantidade stoichiométrica de catalisadores, escopo estreito de substrato e isolamento de intermediários de reação11,12,13. Existem vários desafios para a α-heteroaryação direta das cetonas que permanecem a serem resolvidas para torná-la uma abordagem geral. Primeiro, os heteroátomos tendem a coordenar o catalisador metálico de transição e causar envenenamento catalisador14,15. Em segundo lugar, o α-H no produto de moeração é mais ácido do que aqueles no material inicial. Assim, tende a reagir ainda mais para tornar os produtos de arylação indesejados (bishetero)ou (multihetero).. Em terceiro lugar, os compostos carbonídeos geralmente têm um custo menor do que os compostos heteroaryl, por isso é prático usar compostos carbonídeos em excesso para conduzir a reação à conclusão. No entanto, o excesso de compostos carbonídeos muitas vezes causaria auto-condensação, um problema frequentemente encontrado na transição metal-catalyzed α-heteroarylation de compostos carboníte.
Neste relatório, descrevemos nosso recente estudo sobre a heteroaryação direta α-C(sp3) de cetonas usando um protocolo de reação assistido por micro-ondas. Para enfrentar o primeiro desafio, o envenenamento por catalisador discutido acima, fortemente coordenado e dificultado ligands foram utilizados para minimizar o envenenamento catalisador por heteroátomos. Espera-se também que ligands volumosos diminuíssem as reações laterais, como (bishetero)arylation ou (multihetero)arylation16,17, o segundo desafio mencionado acima. Para minimizar o efeito do terceiro desafio, a formação dos produtos laterais de autocondensação de cetona, mais de 2 equivalentes de base foi empregada para converter cetonas em seus enolados correspondentes. O longo tempo de reação e a alta temperatura de reação, juntamente com os desafios especificamente associados à heteroaryação direta α-C(sp3) das cetonas, tornam-no um candidato adequado para pesquisas de síntese orgânica assistida por micro-ondas.
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Protocol
Cuidado:
- Os frascos de reação de micro-ondas devem ser operados 20 barras para o reator de micro-ondas equipado com um rotor 4 x 24MG5. Se a reação usar solventes muito voláteis, gera gás ou se solventes se decompõem, é necessário calcular a pressão a certas temperaturas de reação para garantir que a pressão total no frasco seja inferior a 20 barras.
- Técnicas padrão em síntese orgânica para porta-luvas, cromatografia flash e ressonância magnética nuclear (NMR) são utilizadas neste protocolo.
- O Equipamento de Proteção Individual adequado (EP) deve ser utilizado durante o experimento. Estes incluem óculos de segurança, um jaleco, luvas de nitrile, calças compridas e sapatos fechados.
- Consulte todas as Folhas de Dados de Segurança (SDS) antes do uso dos produtos químicos neste procedimento, pois alguns dos produtos químicos são perigosos, corrosivos, tóxicos ou inflamáveis.
- Todos os resíduos químicos devem ser descartados adequadamente em recipientes designados.
1. Configuração de reação
- Use as seguintes quantidades de reagentes para a reação de exemplo na Figura 1 - a formação de 1-phenill-2-(pyridin-3-yl)ethanone (composto 1a) de acetofenona e 3-iodopiridina.
- Frascos de reação de micro-ondas secos de forno equipados com barras de agitação durante a noite. Expurgo argônio vigorosamente em tolueno por 30 min para degaseo o solvente antes de usar.
- Preparação de reagentes e suprimentos para uso de porta-luvas
- Junte duas seringas de 100 μL, quatro pequenas espátulas, dois tubos de vidro, duas focas de micro-ondas, duas tampas de micro-ondas, duas barras de micro-ondas, pelo menos quatro pedaços de papel de pesagem pré-dobrado, quatro Kimwipes, quatro elásticos e dois copos de 100 mL junto com todos os reagentes/solventes necessários.
- Coloque os frascos de micro-ondas, focas e tampas em um dos copos de 100 mL, em seguida, cubra o béquer com um Kimwipe e enrole um elástico ao redor do béquer para manter o Kimwipe no lugar.
- Coloque o béquer e o resto dos itens do passo 1.3.1 na caixa de transporte e leve-o para a estação de trabalho do porta-luvas.
- Transporte os reagentes e suprimentos na etapa 1.3 para o porta-luvas.
- Dentro da caixa de luvas purgada, pesar 115 mg de NaOtBu (peso molecular (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 q.) diretamente no frasco de reação do micro-ondas.
- Use um tubo de vidro para adicionar metade do tolueno desgaseado (1 mL) no frasco de reação do micro-ondas.
- Pesa9 mg de XPhos Pd G4 pré-catalisador (MW 860,5, 0,01 mmol, 2 mol%) e adicioná-lo no frasco de micro-ondas. Mergulhe na solução no frasco e redemoinho para garantir a transferência completa do catalisador.
- Use uma seringa de microlitro adequado para adicionar 64,4 μL de acetofenona (MW 120.15, 66,1 mgs, 0,55 mmol, 1,1 eq.) no frasco de micro-ondas.
- Pesar 103 mg de 3 iodopyridina (MW 205.0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) e adicioná-lo no frasco de micro-ondas.
- Adicione a metade restante de tolueno desgaseado para que a mistura de reação total seja de cerca de 3 mL.
NOTA: O volume de solução de reação não deve exceder 3/4 da capacidade total de volume do frasco de reação de micro-ondas. Para os frascos de vidro padrão utilizados neste protocolo, o volume de frasco saque é de 4 mL e o volume de reação recomendado é de 0,3 mL – 3 mL. - Aline o selo e a tampa cuidadosamente e coloque-os no frasco de reação do micro-ondas. A tampa deve estar apertada.
- Tire os produtos químicos, suprimentos e lixo do porta-luvas.
2. Irradiação de micro-ondas
- Leve o frasco de reação montado para o reator de micro-ondas e coloque-o na placa de carboneto de silício (SiC) no rotor. Para frascos de reação múltiplos, espaça-os uniformemente através das quatro placas de carboneto de silício (SiC) no rotor.
- Configuração do parâmetro
NOTA: Os parâmetros mais importantes são o limite de temperatura do sensor IR, potência de micro-ondas e tempo.- Definir o limite de temperatura do sensor infravermelho (IR) para 113 °C.
NOTA: As temperaturas medida por sensores IR tendem a ser mais baixas do que as temperaturas da solução de reação devido a um gradiente de temperatura não evitável entre a amostra e o exterior do vaso. Há uma relação linear entre essas duas temperaturas: IR T (°C) = Reação T (°C)/1.152. Quando a temperatura do sensor IR é de 113 °C, a temperatura real de reação será de 130 °C usando a equação dada acima. - Programe a potência e o tempo do micro-ondas para cada passo:
Passo 1: Rampa de potência = 1300 W, 10 min, Nível do Ventilador = 1, Stirrer = Alto
Passo 2: Poder = 1300 W, 10 min, Nível do Ventilador = 1, Stirrer = Alto
Passo 3: Resfriamento = 60 °C, Nível do Ventilador = 3
NOTA: A potência do micro-ondas será ajustada automaticamente quando a temperatura real de reação atingir a temperatura do alvo.
- Definir o limite de temperatura do sensor infravermelho (IR) para 113 °C.
- Execute a reação irradiação de micro-ondas. Registre o tempo real de reação e temperatura.
3. Isolamento do produto
- Após a reação do micro-ondas o frasco esfriar para a temperatura ambiente, transfira a mistura de reação para um funil separatório usando uma quantidade mínima de acetato etílico (EtOAc).
- Use extração de base ácida para isolar o produto bruto.
- Adicione 2 mL de NH4Cl saturado ao funil separatório.
- Adicione 10 mL de EtOAc ao funil separatório e extraa o produto. Separe a camada orgânica e guarde-a em um béquer limpo e seco. Repita a extração mais duas vezes e combine as camadas orgânicas.
- Seque a camada orgânica combinada com anidro Na2SO4 por 20 min.
- Decante a solução clara em um frasco inferior redondo e evaporar o solvente pela evaporação rotatória pressão reduzida para produzir o produto bruto.
- Registre a forma, a cor e a massa do produto bruto.
- Pegue 1 Spectra NMR de 1H e 13C para o produto bruto confirmar a presença dos picos característicos para o produto esperado.
- Combine o produto bruto da amostra de NMR com o resto do produto bruto para purificação de cromatografia flash abaixo.
- Use cromatografia flash automatizada para purificar o produto final.
- Carga da amostra: Dissolva o produto bruto em 1-2 mL de acetona, seguido pela adição de 1,5 g de gel de sílica para fazer um chorume. Use evaporação rotatória para remover a acetona com muito cuidado para que o produto seja carregado no gel de sílica. Transfira o gel de sílica resultante para um cartucho de carregamento de cromatografia flash vazia.
- Monte o cartucho de carregamento, a coluna pré-aqueada, o rack de tubo de ensaio e as linhas solventes para o sistema automatizado de cromatografia líquida de média pressão média (MPLC).
- Configure o gradiente solvente e outros parâmetros para o sistema MPLC e execute a cromatografia flash.
NOTA: Os gradientes automatizados de solventes de cromatografia flash são sugeridos com base nas características estruturais do produto heteroaryl:
1) Se o produto tiver um ou zero átomos de nitrogênio (N) ou grupos hidroxilos (OH), use etOAc/hexanes (0% a 100% acima de 12 min) com extensão de 100% gradiente EtOAc por 2-6 min.
2) Se o produto tiver dois ou mais átomos de nitrogênio (N) ou grupos hidroxilos (OH), use CH3OH/CH2Cl2 (0% a 30% acima de 12 min) com extensão de 30% ch3OH gradiente para 1-3 min. - Combine as frações MPLC desejadas e evaporar o solvente para coletar o produto puro. Seque o produto purificado alto vácuo por pelo menos 1h para remover solvente residual.
4. Caracterização do produto
- Pesar 5 - 10 mgs do produto purificado final, dissolvê-lo em clorofórmio deuteizado (CDCl3) (ou outro solvente deuterated apropriado), e tomar um espectro NMR 1H.
- Pesar 10 - 30 mgs do produto purificado final, dissolvê-lo em CDCl3 (ou outro solvente deuterated apropriado), e tomar um espectro NMR de 13C.
- Analise o espectro nmr para confirmar a estrutura do produto.
- Recupere a amostra de NMR em um frasco de 1 dram evaporando o solvente.
- Uma vez que o espectro NMR suporte a estrutura correta, envie uma amostra de 1 mg para testes de HRMS para confirmar a fórmula molecular.
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Representative Results
A heteroaryação direta α-C(sp3) das cetonas pode ser realizada usando este protocolo eficiente assistido por micro-ondas. Exemplos selecionados de cetonas heteroaryl sintetizadas neste estudo são mostrados na Figura 1. Especificamente, o composto 1a foi sintetizado e isolado como óleo amarelo-claro (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Seus espectros de NMR de 1H e 13C são mostrados na Figura 2 para confirmar a estrutura e pureza. A presença de um sinal singlet de dois prótons δ 4.26 ppm no espectro 1H confirmou o acoplamento C-C bem sucedido entre a cetona α carbono e o halide heteroaryl. As estruturas de todos os compostos heteroaryl sintetizados foram confirmadas por 1H NMR, 13C NMR e HRMS18.
Para reações orgânicas assistidas por micro-ondas usando solventes não polares ou fracos polares, o maior desafio é elevar a temperatura de reação à faixa desejada. O reator de micro-ondas usado em nosso estudo tem algumas características únicas para alcançar esse propósito. Primeiro, é equipado com quatro placas de carboneto de sílica (SiC)(Figura 3A)que têm excelente capacidade de absorção de micro-ondas que ajudam a conduzir o calor aos frascos de reação19. Em segundo lugar, o aquecimento controlado do micro-ondas em vasos de reação selados (Figura 3B) pode alcançar alta temperatura e alta pressão e, portanto, reduzir drasticamente os tempos de reação. Terceiro, tem dois magnetrons padrão de 850 W que podem fornecer até 1500 W de energia de micro-ondas sobre toda a faixa de potência. A irradiação de micro-ondas é continuamente controlada por software sofisticado e sensores sem fio para alcançar o aquecimento homogêneo. A potência máxima disponível para um experimento depende principalmente do solvente e do número de vasos utilizados.
O solvente mais usado em nossa heteroaryação é o tolueno, um absorvedor de micro-ondas não polarmente fraco. Assim, a energia do micro-ondas em nossos experimentos foi fixada em 1300 W, a maior potência recomendada. As placas de alta potência de micro-ondas e carboneto de sílica (SiC) são extremamente importantes para ajudar o tolueno a alcançar a temperatura de reação desejada. Como visto na Figura 4,o gráfico de progresso da reação, a mistura de reação alcançou a temperatura desejada de 130 °C em menos de 10 min. Isso é importante para reações de heteroaryação eficientes e bem sucedidas, uma vez que a temperatura tem grande impacto nos rendimentos de reação, especialmente quando o tempo de reação é de apenas alguns minutos.
Como mencionado acima, extrema cautela é necessária se o experimento for realizado em solventes voláteis irradiação de micro-ondas. Entre os vários solventes que testamos para a heteroaryação, o tetrahidrofurano (THF) tem um ponto de ebulição de 66 °C e é usado como exemplo de solvente volátil para explicar o cálculo total da pressão. Três componentes precisam ser considerados para o cálculo total da pressão: o vapor solvente, o gás inerte introduzido durante a reação configurada, e qualquer possível gás evoluiu durante a reação. Primeiro, a temperatura de reação atual de 130 °C, o THF terá uma pressão de vapor de 4121,5 mmHg ou 5,49 barra. Isso pode ser estimado a partir da Equação antoine:
log10(P) = A – [B / (T + C)]
onde P é a pressão calculada de vapor em mmHg e T é a temperatura em Celsius (°C). Os coeficientes A, B e C para THF na faixa de temperatura de 121 a 265 °C são 7,42725, 1532,81 e 272.081, respectivamente20.
Em segundo lugar, a pressão do nitrogênio inerte aumentará à medida que a temperatura de reação aumentar. Estima-se que o volume do nitrogênio seja de 1 mL, que é a diferença entre o volume de frasco (4 mL) e o volume de solução de reação (3 mL). Usando a aproximação de que o volume de nitrogênio não muda ao longo da reação, a pressão final de nitrogênio a temperatura de reação pode ser de 1,39 barra usando a equação abaixo:
P1/T1 = P2/T2
onde P1 é 1 atm ou 1,01325 barra, T1 é temperatura ambiente (293 K) e T2 é temperatura de reação em Kelvin (130 °C; 403 K).
Finalmente, não há gás evoluído durante a reação da heteroaryação, de modo que a pressão do produto sobre o gás não é necessária para a consideração total da pressão. Para as reações que evoluem gás (H2,NH3,CO2, etc), a seguinte fórmula pode ser usada para calcular o aumento de pressão causado pelo gás evoluído:
PV = nRT
onde V é o volume acima da solução no frasco de reação, n é a quantidade molar de gás evoluída, R é a constante de gás (8.314 x 10-2 L·bar· K-1·mol-1), e T é a temperatura de reação em Kelvin.
No geral, estima-se que a pressão total em um frasco selado à temperatura de reação quando o SOLVENTE volátil THF é utilizado para esta heteroaryação:
P(total) = Pressão de vapor P (THF) + P(N2) + P (gás evoluído) = 5,49 barra + 1,39 barra + 0 = 6,88 bar
Este número está bem abaixo do limite de pressão do frasco de micro-ondas de 20 barras, portanto, o THF é um solvente seguro para usar na reação direta de heteroaryação relatada.
Além das condições de reação, a purificação também é crucial para a preparação bem sucedida de compostos heteroaryl. A purificação de compostos heteroaryl é muitas vezes trabalhosa e difícil devido aos elétrons do par solitário no heteroátomo e no anel aromático. A recristalização não é ideal para reações em pequena escala, por isso a cromatografia flash é a principal técnica em que confiamos. Lutamos com várias modificações diferentes para melhorar a separação, como adicionar 1% et3N ou tolueno aos solventes. Eventualmente, estabelecemos uma ligeira modificação do sistema de solventes EtOAc/hexanes adicionando tempo adicional ao gradiente EtOAc 100% no final da eluição. Isso nos permitiu isolar os compostos com um nitrogênio muito bem (Figura 5A), pois esses compostos tendem a elutar em torno de 70% - 100% gradiente EtOAc. No entanto, quando este método foi utilizado para compostos com dois ou mais átomos de nitrogênio, levou um adicional de 5 a 10 min para elutar a coluna no gradiente 100% EtOAc para obter o produto. O sistema de solventes CH3OH/CH2Cl2 foi empregado alternativamente para purificar compostos com dois ou mais átomos de nitrogênio para obter uma elusão mais rápida(Figura 5B).
Figura 1: Esquema de reação e exemplos selecionados para a heteroaryação catalisada com pd assistido por micro-ondas de cetonas. As condições de reação são as seguintes, a menos que seja observado em contrário: 1.0 equiv. halide heteroaryl, 1,1 equiv. cetona, 1 mol % XPhos Pd G4 catalisador, 2,4 equiv. tBuONa, tolueno, irradiação de micro-ondas a 130 °C por 10 min.
uma Reação foi realizada condições térmicas tradicionais a 100 °C por 4 h.
b A reação foi realizada em temperatura ambiente por 3 dias.
c Pd2(dba)3 foi usado como catalisador e XPhos foi usado como ligand. O catalisador e a ligand foram pré-misturados em tolueno por 30 min Ar antes da adição do resto dos reagentes. As reações foram realizadas irradiação de micro-ondas a 120 °C por 20 min.
d A reação foi conduzida irradiação de micro-ondas a 130 °C por 20 min devido ao menos reativo secundário α-carbono na ciclohexanona.
e Este número foi modificado de Quillen, A., et al.18. Adaptado com permissão de Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Cetons irradiação de micro-ondas. O Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019). Copyright 2019 American Chemical Society. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.
Figura 2: 1H e 13C NMR Spectra para composto 1a. 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ 8.53 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5,05 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13 C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): δ196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133,6, 130.3, 128,9, 128,5, 123,5, 42,4. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.
Figura 3: Placas de carboneto de silício (SiC) e montagem de frasco de reação de micro-ondas. (A)Quatro placas SiC são colocadas no rotor dentro do reator de micro-ondas. Cada placa pode conter até 24 frascos de reação e até 96 reações podem ser configuradas para cada experimento. (B)Uma visão de close-up do frasco de reação do micro-ondas, selo e tampa. O frasco de micro-ondas e o selo são descartáveis, e a tampa de micro-ondas é feita de cetona de éter de poliether (PEEK) e é reutilizável. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.
Figura 4: Gráfico de progresso de reação representativa: potência do micro-ondas (azul) e temperatura do sensor IR (laranja) versus tempo de reação. A temperatura do sensor IR chegou a 113 °C a 8 min durante a etapa da rampa, indicando que a temperatura da solução de reação chegou a 130 °C. A energia do micro-ondas foi mantida entre 300 W e 500 W durante a etapa de espera. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.
Figura 5: Gráfico representativo de purificação da cromatografia flash. (A) Composto 6 elutado com EtOAc/hexanes (0% a 100% acima de 12 min) com uma extensão de 100% EtOAc para 3 min.(B) Composto 3 elutado com CH3OH/CH2Cl2 (0% a 30% acima de 12 min) com uma extensão de 30% CH3OH por 2 min. Clique aqui para ver uma versão maior.
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Discussion
A metodologia aqui descrita foi desenvolvida para acessar valiosos blocos de construção de síntese – compostos heteroaryl. Em comparação com os relatos de literatura precedente sobre heteroaryação, a escolha deste sistema catalítico atual mostrou várias vantagens significativas. Em primeiro lugar, evita o uso de grupos de proteção, o isolamento de intermediários reativos, a exigência de stoquiometria dos catalisadores e os tempos de reação estendidos11,17. Em segundo lugar, as placas siC oferecem uma grande oportunidade de síntese paralela na descoberta de drogas orientada à diversidade19. Em teoria, até 96 reações em 0,5 – 1 mmol escala podem ser configuradas e realizadas irradiação de micro-ondas. Praticamente, o fator limitante seria o trabalho e a purificação para cada reação. Em terceiro lugar, este método cumpre vários princípios para a química verde, incluindo o projeto para eficiência energética, catalise, prevenção de resíduos químicos, etc21. Assim, é um método mais ecológico para construir entidades moleculares valiosas.
Existem muitos passos envolvidos neste protocolo, e há muitos fatores que podem afetar os resultados de reação (por exemplo, catalisadores, ligands, bases, solventes, temperatura e tempo). Os passos críticos neste protocolo são os seguintes: (1) a escolha da adição catalisadore catalisadora. Nosso ponto de partida para otimizar as condições de reação envolveu a triagem de vários catalisadores. XPhos Pd G4 (estrutura mostrada na Figura 1), um pré-catalisador de paládio com ligantes volumosos, destacou-se como um excelente candidato entre os catalisadores que testamos. Os catalisadores adicionais disponíveis incluíram PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 e Ni (COD)18. Devido à pequena escala da reação, o catalisador pode ser facilmente perdido durante sua adição. Portanto, é importante mergulhar a espátula com o catalisador no solvente para garantir a transferência completa do catalisador. (2) o monitoramento e calibração da temperatura de reação do micro-ondas. A temperatura de reação impacta drasticamente o rendimento e a pureza do produto: rendimentos baixos ou ruins foram observados quando as temperaturas de reação estavam abaixo de 120 °C, enquanto muitos produtos laterais ou decomposição material inicial foram observados quando as temperaturas de reação excediam 140 °C. Durante os experimentos heteroaryl em nosso laboratório, as temperaturas reais de reação foram monitoradas e registradas de perto. Uma vez que a temperatura real de reação é altamente dependente da energia do micro-ondas, recomenda-se calibrar a energia do micro-ondas a cada seis meses.
Para obter informações sobre diferentes métodos de aquecimento, foi realizada uma comparação da heteroaryação entre irradiação de micro-ondas e aquecimento tradicional. As condições tradicionais de aquecimento térmico para a heteroaryação direta para formar composto 1a foi realizada a 100 °C para 4h para dar 82,2 % de rendimento isolado, menor que o rendimento de irradiação do micro-ondas (97,6%, Figura 1)18. Além disso, a pureza geral dos produtos brutos usando aquecimento tradicional foi menor do que as obtidas irradiação de micro-ondas. Isso provavelmente porque o aquecimento longo alta temperatura causou mais condensação ou produtos laterais de polimerização3,22. Assim, o rápido aquecimento e o resfriamento irradiação de micro-ondas ajuda a evitar essas reações laterais e contribui para produtos mais limpos.
Os principais pontos fortes deste protocolo de heteroaryação incluem reações altamente eficientes, amplo escopo de substrato, rendimentos melhorados, pureza e capacidade de síntese paralela. Dependendo do experimento exato, modificações e solução de problemas podem ser necessárias para obter resultados ideais. Por exemplo, as estruturas de substrato variam muito, e isso pode impactar sua reatividade química. Para iodopyridinas, 3-iodopyridina e 4-iodopyridina deram rendimentos muito mais altos do que 2-iodopiridina, provavelmente devido à maior chance de envenenamento por catalisador quando o átomo N está localizado mais perto do local reativo (compostos 1a, 1c v.s. composto 1b, Figura 1)18. Alguns substratos se decompõem em alta temperatura e causam falhas de reação. Para esses compostos, a mistura de reação pode ser agitada à temperatura ambiente em vez de usar irradiação de micro-ondas para facilitar a possível preparação do produto de heteroaryação (por exemplo, composto 5 na Figura 1). Por outro lado, alguns substratos reagem lentamente devido ao impedimento estérico (por exemplo, um carbono secundário em vez de um carbono primário na posição α do substrato de cetona). Maior tempo de reação ou maior temperatura de reação pode ser necessário para obter um rendimento decente em alguns casos (por exemplo, composto 9 na Figura 1).
As bases fortes e nucleofíficas exigidas na heteroaryação relatada impõem algumas limitações a este protocolo. Grupos funcionais que não são compatíveis com as bases fortes não são adequados para essa reação. Por exemplo, as substratas de cetona com grupos ativos de metileno (1-fenil-1,3-butanedione, 1,3-ciclohexaediona, levulina toda etilo, etc.) não deram produtos esperados devido à forte basicidade de NaOtBu23. Para essas reações, o uso de uma base mais fraca pode dar melhores resultados. Para substratos portando grupos eletrofiloscos como grupos cyano ou nitro, nenhuma α-heteroarylation foi observada possivelmente devido às suas interações com as bases fortes e nucleofíficas.
Em conclusão, foi desenvolvida uma heteroaryação direta de cetonas com auxílio a micro-ondas altamente eficiente. Este protocolo permite rápida síntese e modificação estrutural para preparar compostos heteroaryl como candidatos farmacêuticos, coordenando ligantes para catalisese química, ou precursores úteis para química material. Uma abordagem dominó usando a heteroaryação como uma reação fundamental aos compostos de isocoumarina sintetizados está atualmente em estudo em nosso laboratório e será relatada em um futuro próximo. Outras aplicações possíveis para este protocolo incluem, mas não se limitam a síntese orientada à diversidade para a descoberta de pequenas moléculas biologicamente ativas e desenvolvimento de lige para novos sistemas catalíticos metálicos de transição.
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Disclosures
Os autores não têm nada para divulgar.
Acknowledgments
O reconhecimento é feito aos doadores do Fundo de Pesquisa de Petróleo da Sociedade Química Americana para apoiar esta pesquisa (PRF nº 54968-UR1). Este trabalho também contou com o apoio da Fundação Nacional de Ciência (CHE-1760393). Reconhecemos com gratidão o NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, nku-STEM International Research Program e o Departamento de Química e Bioquímica para apoio financeiro e logístico. Agradecemos também ao Laboratório de Espectrometria de Massa da Escola de Ciências Químicas da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign pela obtenção de dados do HRMS.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
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