Summary
Los compuestos heteroariloson son moléculas importantes utilizadas en la síntesis orgánica, química medicinal y biológica. Una heterolación asistida por microondas mediante catálisis de paladio proporciona un método rápido y eficiente para unir mitades heteroarilo directamente a los sustratos de cetona.
Abstract
Heteroarilación introduce fragmentos heteroarilos en moléculas orgánicas. A pesar de las numerosas reacciones disponibles reportadas para la arylación a través de la catálisis de metal de transición, la literatura sobre heteroarylación directa es escasa. La presencia de heteroátomos como nitrógeno, azufre y oxígeno a menudo hacen de la heteroarylación un campo de investigación desafiante debido a la intoxicación por catalizadores, la descomposición del producto y el resto. Este protocolo detalla una heterocilación directa de cetonas bajo irradiación por microondas altamente eficiente. Los factores clave para la heteroarylación exitosa incluyen el uso de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, el exceso de base para suprimir las reacciones secundarias y la alta temperatura y presión alcanzadas en un vial de reacción sellado bajo irradiación de microondas. Los compuestos de heteroariación preparados por este método se caracterizaron plenamente por espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones (1H NMR), espectroscopia de resonancia magnética nuclear de carbono (13C NMR) y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS). Esta metodología tiene varias ventajas sobre los precedentes de la literatura, incluyendo amplio alcance del sustrato, tiempo de reacción rápida, procedimiento más verde y simplicidad operativa al eliminar la preparación de intermedios como el éter de silyl enol. Las posibles aplicaciones para este protocolo incluyen, pero no se limitan a, síntesis orientada a la diversidad para el descubrimiento de moléculas pequeñas biológicamente activas, síntesis de dominó para la preparación de productos naturales y desarrollo de ligandos para nuevos sistemas catalíticos metálicos de transición.
Introduction
Las microondas interactúan con los materiales a través de la conducción iónica o la polarización dipolar para proporcionar un calentamiento rápido y homogéneo. Las reacciones orgánicas asistidas por microondas han ganado cada vez más popularidad en los laboratorios de investigación después del primer informe de síntesis orgánica rápida en 19861. Aunque la naturaleza exacta de la calefacción por microondas no está clara y la existencia de un efecto de microondas "no térmico" todavía está en debate, se han observado mejoras significativas de la tasa para las reacciones orgánicas asistidas por microondas y se han notificado2. Se han notificado reacciones lentas que normalmente tardan horas o días en terminar y se han completado en cuestión de minutos bajo la irradiación de microondas3,4,5,6. Se informó que las reacciones orgánicas difíciles que requieren una alta energía de activación, como las ciclaciones y la construcción de sitios con obstáculos esterilizados, tuvieron éxito bajo irradiación de microondas con mejores rendimientos de reacción y pureza7. En combinación con otras características como las reacciones sin disolventes y las reacciones dominó, la síntesis orgánica asistida por microondas ofrece ventajas sin igual en el diseño de reacciones ecológicas.
A diferencia de su equivalente de arylación, que ha sido ampliamente estudiado, la heteroarylación, especialmente en el c(sp3) de compuestos de carbonilo, rara vez se ha reportado en la literatura8,9,10. Los pocos informes bibliográficos de la heteroarylación de compuestos carbonilo tenían grandes limitaciones, como una cantidad estequiométrica de catalizadores, un estrecho alcance del sustrato y el aislamiento de los intermedios de reacción11,12,13. Hay varios desafíos para la heteroarylación directa de cetonas que quedan por resolver para que sea un enfoque general. En primer lugar, las heteroátomos tienden a coordinarse con el catalizador metálico de transición y causar una intoxicación por catalizador14,15. En segundo lugar, el valor de la a-H en el producto mono(hetero)arylation es más ácido que los del material de partida. Por lo tanto, tiende a reaccionar más para hacer los productos no deseados (bishetero)arylation o (multihetero)arylation. En tercer lugar, los compuestos de carbonilo a menudo tienen un costo menor que los compuestos heteroarilo, por lo que es práctico utilizar compuestos de carbonilo excesivo para impulsar la reacción a la finalización. Sin embargo, el exceso de compuestos carbonilo a menudo causaría autocondensación, un problema frecuentemente encontrado en la heteroarylación de metales de transición de los compuestos carbonilo.
En este informe, describimos nuestro estudio reciente sobre la heterociario directa de cetonas de la c(c) utilizando un protocolo de reacción asistida por microondas. Para hacer frente al primer desafío, se utilizó la intoxicación por catalizadores mencionado anteriormente, la coordinación fuerte y los ligandos obstaculizados esterilizamente para minimizar la intoxicación por catalizador es por heteroátomos. También se esperaba que los ligandos voluminosos ralentizaran las reacciones secundarias tales como (bishetero)arylation o (multihetero)arylation16,17, el segundo desafío mencionado anteriormente. Para minimizar el efecto del tercer desafío, la formación de los productos secundarios de la autocondensación de cetona, se emplearon más de 2 equivalentes de base para convertir cetonas a sus correspondientes enolados. El largo tiempo de reacción y la alta temperatura de reacción, junto con los desafíos específicamente asociados con la heterociario directa de cetonas, lo convierten en un candidato adecuado para la investigación de síntesis orgánica asistida por microondas.
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Protocol
Precaución:
- Los viales de reacción de microondas deben funcionar por debajo de 20 bar para el reactor de microondas equipado con un rotor de 4 x 24MG5. Si la reacción utiliza disolventes muy volátiles, genera gas, o si los disolventes se descomponen, es necesario calcular la presión a ciertas temperaturas de reacción para asegurarse de que la presión total en el vial sea inferior a 20 bar.
- En este protocolo se utilizan técnicas estándar en síntesis orgánica para guanteras, cromatografía flash y resonancia magnética nuclear (NMR).
- Durante el experimento se debe utilizar el Equipo de Protección Personal (EPP) adecuado. Estos incluyen gafas de seguridad, un abrigo de laboratorio, guantes de nitrilo, pantalones largos y zapatos de punta cerrada.
- Consulte todas las fichas de datos de seguridad (SDS) antes del uso de los productos químicos en este procedimiento, ya que algunos de los productos químicos son peligrosos, corrosivos, tóxicos o inflamables.
- Todos los residuos químicos deben eliminarse correctamente en los contenedores de residuos designados.
1. Reacción configurada
- Utilice las siguientes cantidades de reactivos para la reacción de ejemplo en la Figura 1 - la formación de 1-fenil-2-(piridin-3-yl)etanona (compuesto 1a) de acetofenoona y 3-iodopiridina.
- Viales de reacción de microondas secos al horno equipados con barras de agitación durante la noche. Purgue el argón vigorosamente en tolueno durante 30 minutos para desgasificar el disolvente antes de su uso.
- Preparación de reactivos y suministros para el uso de la guantera
- Reúna dos jeringas de 100 l, cuatro espátulas pequeñas, dos pipetas de vidrio, dos sellos de microondas, dos tapas de microondas, dos barras de agitación de microondas, al menos cuatro piezas de papel de pesaje preplegado, cuatro Kimwipes, cuatro bandas de goma y dos vasos de 100 ml junto con todos los reactivos/disolventes necesarios.
- Coloque los viales de microondas, sellos y tapas en uno de los vasos de 100 ml, luego cubra el vaso de precipitados con un Kimwipe y envuelva una banda de goma alrededor del vaso de precipitados para mantener el Kimwipe en su lugar.
- Coloque el vaso de precipitados y el resto de los elementos del paso 1.3.1 en la caja de transporte y llévelo a la estación de trabajo de la guantera.
- Transporte los reactivos y suministros del paso 1.3 a la guantera.
- Dentro de la guantera purgada, pese 115 mg de NaOtBu (peso molecular (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) directamente en el vial de reacción de microondas.
- Utilice un pipeta de vidrio para añadir la mitad del tolueno desgasifado (1 ml) en el vial de reacción al microondas.
- Pesar 9 mg de precatalizador XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 mol%) y añadirlo al vial de microondas. Sumerja una espátula en la solución del vial y gire para asegurar la transferencia completa del catalizador.
- Utilice una jeringa de microlitro adecuada para añadir 64,4 ml de acetofenoona (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) al vial de microondas.
- Pesar 103 mg de 3-iodopiridina (MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.) y añadirlo en el vial de microondas.
- Añadir la mitad restante de tolueno desgasifito para que la mezcla de reacción total sea de aproximadamente 3 ml.
NOTA: El volumen de la solución de reacción no debe superar 3/4 de la capacidad de volumen total del vial de reacción de microondas. Para los viales de vidrio estándar utilizados en este protocolo, el volumen del vial es de 4 ml y el volumen de reacción recomendado es de 0,3 ml – 3 ml. - Alinee el sello y la tapa cuidadosamente y colóquelos en el vial de reacción de microondas. La tapa debe estar apretada con los dedos.
- Saca los productos químicos, los suministros y la basura de la guantera.
2. Irradiación de microondas
- Lleve el vial de reacción montado al reactor de microondas y colóquelo en la placa de carburo de silicio (SiC) del rotor. Para múltiples viales de reacción, espacíelos uniformemente a través de las cuatro placas de carburo de silicio (SiC) en el rotor.
- Configuración de parámetros
NOTA: Los parámetros más importantes son el límite de temperatura del sensor IR, la potencia del microondas y el tiempo.- Ajuste el límite de temperatura del sensor infrarrojo (IR) a 113 oC.
NOTA: Las temperaturas medidas por sensores IR tienden a ser inferiores a las temperaturas de la solución de reacción debido a un gradiente de temperatura no prevenible entre la muestra y el exterior del recipiente. Existe una relación lineal entre estas dos temperaturas: IR T (C) - Reacción T (C)/1.152. Cuando la temperatura del sensor IR es de 113 oC, la temperatura de reacción real será de 130 oC utilizando la ecuación indicada anteriormente. - Programe la potencia y el tiempo de microondas para cada paso:
Paso 1: Rampa de alimentación de 1300 W, 10 min, Nivel de ventilador 1, Stirrer - Alto
Paso 2: Retención de potencia á 1300 W, 10 min, Nivel de ventilador 1, Stirrer - Alto
Paso 3: Refrigeración a 60 oC, nivel de ventilador a 3
NOTA: La potencia del microondas se ajustará automáticamente cuando la temperatura de reacción real alcance la temperatura objetivo.
- Ajuste el límite de temperatura del sensor infrarrojo (IR) a 113 oC.
- Ejecuta la reacción bajo irradiación de microondas. Registre el tiempo de reacción y la temperatura reales.
3. Aislamiento del producto
- Después de que el vial de reacción de microondas se enfríe a temperatura ambiente, transfiera la mezcla de reacción a un embudo separador utilizando una cantidad mínima de acetato de etilo (EtOAc).
- Utilice la extracción de base ácida para aislar el producto crudo.
- Añadir 2 ml de NH4Cl saturado al embudo separador.
- Agregue 10 ml de EtOAc al embudo separador y extraiga el producto. Separa la capa orgánica y guárdala en un vaso limpio y seco. Repita la extracción dos veces más y combine las capas orgánicas.
- Secar la capa orgánica combinada con Anhidro Na2SO4 durante 20 min.
- Decantar la solución transparente en un matraz de fondo redondo y evaporar el disolvente por evaporación rotatoria bajo presión reducida para producir el producto crudo.
- Registre la forma, el color y la masa del producto crudo.
- Tome espectrosde RMN de 1 H y 13C para el producto crudo para confirmar la presencia de los picos característicos para el producto esperado.
- Combine el producto crudo de la muestra de RMN con el resto del producto crudo para la purificación de cromatografía flash a continuación.
- Utilice la cromatografía flash automatizada para purificar el producto final.
- Carga de la muestra: Disolver el producto crudo en 1-2 ml de acetona, seguido de la adición de 1,5 g de gel de sílice para hacer una suspensión. Utilice la evaporación rotatoria para eliminar la acetona con mucho cuidado para que el producto se cargue en el gel de sílice. Transfiera el gel de sílice resultante a un cartucho de carga de cromatografía flash vacío.
- Montar el cartucho de carga, columna preempaquetada, bastidor de tubo de ensayo y líneas de disolvente para el sistema automatizado de cromatografía líquida de presión media (MPLC).
- Configure el gradiente de disolvente y otros parámetros para el sistema MPLC y ejecute la cromatografía flash.
NOTA: Los gradientes de disolvente de cromatografía flash automatizados se sugieren en función de las características estructurales del producto heteroarilo:
1) Si el producto tiene uno o cero átomos de nitrógeno (N) o grupos hidroxilo (OH), utilice EtOAc/hexanes (0% a 100% durante 12 min) con una extensión al 100% de gradiente EtOAc durante 2-6 min.
2) Si el producto tiene dos o más átomos de nitrógeno (N) o grupos hidroxilo (OH), utilice CH3OH/CH2Cl2 (0% a 30% durante 12 min) con una extensión al 30% CH3gradiente OH durante 1-3 min. - Combine las fracciones MPLC deseadas y evapore el disolvente para recoger el producto puro. Seque el producto purificado bajo alto vacío durante al menos 1 h para eliminar el disolvente residual.
4. Caracterización del producto
- Pesar 5 - 10 mg del producto purificado final, disolverlo en cloroformo deuterated (CDCl3) (u otro disolvente deuterated apropiado), y tomar un espectro de RMN de 1H.
- Pesar 10 - 30 mg del producto purificado final, disolverlo en CDCl3 (u otro disolvente deuterado apropiado) y tomar un espectro de RMN de 13C.
- Analice los espectros de RMN para confirmar la estructura del producto.
- Recupere la muestra de RMN en un vial de 1 dram evaporando el disolvente.
- Una vez que los espectros de RMN apoyen la estructura correcta, envíe una muestra de 1 mg para las pruebas de HRMS para confirmar la fórmula molecular.
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Representative Results
La heterocilación directa de cetonas de la c(c(sp3) se puede realizar utilizando este protocolo eficiente asistido por microondas. En la Figura 1se muestran ejemplos seleccionados de cetonas heteroarilos sintetizadas en este estudio. Específicamente, el compuesto 1a fue sintetizado y aislado como un aceite de color amarillo pálido (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Sus espectros de RMN de 1H y 13C se muestran en la Figura 2 para confirmar la estructura y pureza. La presencia de una señal singlet de dos protones a 4,26 ppm en el espectro de 1H confirmó el acoplamiento C-C exitoso entre el carbono cetónico y el halogenuro heteroarilo. Las estructuras de todos los compuestos heteroarilos sintetizados fueron confirmadas por 1H NMR, 13C NMR y HRMS18.
Para reacciones orgánicas asistidas por microondas utilizando disolventes no polares o débilmente polares, el mayor desafío es elevar la temperatura de reacción al rango deseado. El reactor de microondas utilizado en nuestro estudio tiene algunas características únicas para lograr este propósito. En primer lugar, está equipado con cuatro placas de metalábico de sílice (SiC)(Figura 3A) que tienen una excelente capacidad de absorción de microondas que ayudan a conducir el calor a los viales de reacción19. En segundo lugar, el calentamiento controlado por microondas en recipientes de reacción sellados(Figura 3B)puede alcanzar altas temperaturas y altas presiones y, por lo tanto, reducir drásticamente los tiempos de reacción. En tercer lugar, tiene dos magnetrones estándar de 850 W que pueden entregar hasta 1500 W de potencia de microondas en todo el rango de potencia. La irradiación por microondas se controla continuamente mediante sofisticados software y sensores inalámbricos para lograr un calentamiento homogéneo. La potencia máxima disponible para un experimento depende principalmente del disolvente y el número de recipientes utilizados.
El disolvente más utilizado en nuestra heteroarylación es el tolueno, un absorbedor de microondas débil no polar. Por lo tanto, la potencia de microondas en nuestros experimentos se estableció en 1300 W, la potencia recomendada más alta. Las placas de alta potencia de microondas y carburo de sílice (SiC) son extremadamente importantes para ayudar al tolueno a alcanzar la temperatura de reacción deseada. Como se ve en la Figura 4, el gráfico de progreso de la reacción, la mezcla de reacción alcanzó la temperatura deseada de 130 oC en menos de 10 min. Esto es importante para reacciones de heteroarylación eficientes y exitosas ya que la temperatura tiene un gran impacto en los rendimientos de reacción, especialmente cuando el tiempo de reacción es de sólo unos pocos minutos.
Como se mencionó anteriormente, es necesaria extrema precaución si el experimento se realiza en disolventes volátiles bajo irradiación de microondas. Entre los varios disolventes que probamos para la heteroarylación, el tetrahidrofurano (THF) tiene un punto de ebullición de 66 oC y se utiliza como ejemplo de un disolvente volátil para explicar el cálculo de la presión total. Hay que tener en cuenta tres componentes para el cálculo de la presión total: el vapor de disolvente, el gas inerte introducido durante la configuración de la reacción y cualquier posible gas evolucionado durante la reacción. En primer lugar, bajo la temperatura de reacción actual de 130 oC, THF tendrá una presión de vapor de 4121,5 mmHg o 5,49 bar. Esto se puede estimar a partir de la ecuación de Antoine:
Registro10(P) a A – [B / (T + C)]
donde P es la presión de vapor calculada en mmHg y T es la temperatura en Celsius (C). Los coeficientes A, B y C para THF en el rango de temperatura de 121 a 265 oC son 7.42725, 1532.81 y 272.081, respectivamente20.
En segundo lugar, la presión del nitrógeno inerte aumentará a medida que aumente la temperatura de reacción. El volumen del nitrógeno se estima en 1 ml, que es la diferencia entre el volumen del vial (4 ml) y el volumen de la solución de reacción (3 ml). Utilizando la aproximación de que el volumen de nitrógeno no cambia a lo largo de la reacción, la presión de nitrógeno final bajo la temperatura de reacción se puede encontrar en 1,39 bar utilizando la ecuación siguiente:
P1/T1 á P2/T2
donde P1 es 1 atm o 1.01325 bar, T1 es temperatura ambiente (293 K) y T2 es temperatura de reacción en Kelvin (130 oC; 403 K).
Por último, no hay gas evolucionado durante la reacción de heteroarylación, por lo que la presión del gas del producto no es necesaria para la consideración de la presión total. Para aquellas reacciones que evolucionan el gas (H2,NH3,CO2,etc),se puede utilizar la siguiente fórmula para calcular el aumento de presión causado por el gas evolucionado:
PV nRT
donde V es el volumen por encima de la solución en el vial de reacción, n es la cantidad molar de gas evolucionada, R es la constante de gas (8.314 x 10-2 L-bar K-1-mol-1), y T es la temperatura de reacción en Kelvin.
En general, se estima que la presión total en un vial sellado a la temperatura de reacción cuando se utiliza el disolvente volátil THF para esta heteroarylación es:
P(total) á P(presión de vapor THF) + P(N2) + P(gas evolucionado) a 5,49 bar + 1,39 bar + 0 a 6,88 bar
Este número está muy por debajo del límite de presión del vial de microondas de 20 bar, por lo tanto, THF es un disolvente seguro para usar en la reacción de heteroarylación directa reportada.
Además de las condiciones de reacción, la purificación también es crucial para la preparación exitosa de compuestos heteroarilos. La purificación de compuestos heteroarilos es a menudo laboriosa y difícil debido a los electrones de par solitario en la heteroatom y el anillo aromático. La recristalización no es ideal para reacciones a pequeña escala, por lo que la cromatografía flash es la técnica principal en la que confiamos. Luchamos con varias modificaciones diferentes para mejorar la separación, como añadir 1% Et3N o tolueno a los disolventes. Eventualmente nos instalamos en una ligera modificación del sistema solvente EtOAc/hexanes añadiendo tiempo adicional al gradiente 100% EtOAc al final de la elución. Esto nos permitió aislar los compuestos con un nitrógeno muy bien(Figura 5A)ya que estos compuestos tienden a eluir alrededor de 70% - 100% Gradiente EtOAc. Sin embargo, cuando este método se utilizó para compuestos con dos o más átomos de nitrógeno, tomó un adicional de 5 a 10 minutos para eluir la columna en el gradiente 100% EtOAc para obtener el producto. El sistema de disolvente CH3OH/CH2Cl2 se empleó alternativamente para purificar compuestos con dos o más átomos de nitrógeno para obtener una elución más rápida(Figura 5B).
Figura 1: Esquema de reacción y ejemplos seleccionados para la heterocilación de cetonas cataladas por Pd asistida por microondas. Las condiciones de reacción son las siguientes a menos que se indique lo contrario: 1,0 equiv. halogenuro heteroarilo, 1,1 equiv. cetona, 1 mol % XPhos Pd G4 catalizador, 2.4 equiv. tBuONa, tolueno, irradiación de microondas a 130 oC durante 10 min.
a Reaction se llevó a cabo en condiciones térmicas tradicionales a 100 oC durante 4 h.
b La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 días.
c Pd2(dba)3 se utilizó como catalizador y XPhos se utilizó como ligando. El catalizador y el ligando fueron premezclados en tolueno durante 30 minutos bajo Ar antes de la adición del resto de los reactivos. Las reacciones se llevaron a cabo bajo irradiación de microondas a 120 oC durante 20 min.
d La reacción se llevó a cabo bajo irradiación de microondas a 130 oC durante 20 minutos debido al carbono secundario menos reactivo en ciclohexanona.
e Esta cifra ha sido modificada de Quillen, A., et al.18. Palladium-Catalyzed Direct á-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation (Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation) (Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation). El Journal of Organic Chemistry (Revista de Química Orgánica). 84 (12), 7652-7663 (2019). Copyright 2019 American Chemical Society. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: 1Espectros de RMN H y 13C para compuesto 1a. 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, d, J a 5,05 Hz), 8,00 (2H, d, J a 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J a 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J a 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J a 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J a 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13 NMR C (CDCl3, 125MHz, ppm): 196,5, 150,7, 148,4, 137,3, 136,3, 133,6, 130,3, 128,9, 128,5, 123,5, 42,4. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Placas de carburo de silicio (SiC) y montaje del vial de reacción de microondas. (A) Se colocan cuatro placas SiC en el rotor dentro del reactor de microondas. Cada placa puede contener hasta 24 viales de reacción y se pueden configurar hasta 96 reacciones para cada experimento. (B) Una vista de cerca del vial de reacción de microondas, el sello y la tapa. El vial y el sello de microondas son desechables, y la tapa de microondas está hecha de cetona de éter de poliéter (PEEK) y es reutilizable. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Gráfico representativo del progreso de la reacción: potencia de microondas (azul) y temperatura del sensor IR (naranja) frente al tiempo de reacción. La temperatura del sensor IR alcanzó los 113 oC a 8 minutos durante el paso de rampa, lo que indica que la temperatura de la solución de reacción alcanzó los 130 oC. La potencia del microondas se mantuvo entre 300 W y 500 W durante el paso de retención. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Gráfica representativa de purificación de cromatografía flash. (A) Compuesto 6 eluida con EtOAc/hexanes (0% a 100% durante 12 min) con una extensión de 100% EtOAc para 3 min. (B) Compuesto 3 eluted con CH3OH/CH2Cl2 (0% a 30% sobre 12 min) con una extensión de 30% CH3OH para 2 min.
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Discussion
La metodología descrita en este documento fue desarrollada para acceder a valiosos bloques de síntesis – compuestos heteroarilo. En comparación con los informes bibliográficos precedentes sobre heteroarylación, la elección de este sistema catalítico actual mostró varias ventajas significativas. En primer lugar, evita el uso de grupos protectores, el aislamiento de los intermediarios reactivos, el requisito de estequiometría de catalizadores y los tiempos de reacción extendidos11,17. En segundo lugar, las placas SiC ofrecen una gran oportunidad para la síntesis paralela en el descubrimiento de fármacos orientado a la diversidad19. En teoría, se pueden configurar y realizar hasta 96 reacciones en escala de 0,5 – 1 mmol bajo irradiación de microondas. Prácticamente, el factor limitante sería el trabajo y la purificación para cada reacción. En tercer lugar, este método cumple varios principios para la química verde, incluyendo el diseño para la eficiencia energética, catálisis, prevención de residuos químicos, etc21. Por lo tanto, es un método más respetuoso con el medio ambiente para construir entidades moleculares valiosas.
Hay muchos pasos involucrados en este protocolo, y hay muchos factores que pueden afectar los resultados de la reacción (por ejemplo, catalizadores, ligandos, bases, disolventes, temperatura y tiempo). Los pasos críticos en este protocolo son los siguientes: (1) la elección de la adición del catalizador y del catalizador. Nuestro punto de partida para optimizar las condiciones de reacción implicó el cribado de varios catalizadores. XPhos Pd G4 (estructura mostrada en la Figura 1),un precatalizador de paladio con ligandos voluminosos, se destacó como un excelente candidato entre los catalizadores que probamos. Los catalizadores adicionales disponibles incluyen PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 y Ni(COD)18. Debido a la pequeña escala de la reacción, el catalizador se puede perder fácilmente durante su adición. Por lo tanto, es importante sumergir la espátula con el catalizador en el disolvente para asegurar la transferencia completa del catalizador. (2) la monitorización y calibración de la temperatura de reacción del microondas. La temperatura de reacción afecta dramáticamente el rendimiento y la pureza del producto: se observaron rendimientos bajos o deficientes cuando las temperaturas de reacción estaban por debajo de 120 oC, mientras que se observaron demasiados productos secundarios o descomposición inicial del material cuando las temperaturas de reacción superaron los 140 oC. Durante los experimentos heteroarilos en nuestro laboratorio, las temperaturas de reacción reales fueron monitoreadas y registradas de cerca. Dado que la temperatura de reacción real depende en gran medida de la potencia del microondas, se recomienda calibrar la potencia del microondas cada seis meses.
Con el fin de obtener información sobre los diferentes métodos de calentamiento, se realizó una comparación de la heteroarylación entre la irradiación por microondas y la calefacción tradicional. Las condiciones tradicionales de calentamiento térmico para la heteroarylación directa para formar compuesto 1a se realizaron a 100 oC durante 4 h para dar un 82,2 % de rendimiento aislado, que fue inferior al rendimiento de irradiación por microondas (97,6%, Figura 1)18. Además, la pureza general de los productos crudos que utilizan calefacción tradicional era inferior a la obtenida bajo irradiación por microondas. Esto se debe probablemente a que el calentamiento prolongado a alta temperatura causó más condensación o productos secundarios de polimerización3,22. Por lo tanto, el rápido calentamiento y enfriamiento bajo irradiación de microondas ayuda a evitar estas reacciones laterales y contribuye a productos más limpios.
Las principales fortalezas de este protocolo de heteroarylación incluyen reacciones altamente eficientes, amplio alcance del sustrato, rendimientos mejorados, pureza y capacidad de síntesis paralela. Dependiendo del experimento exacto, las modificaciones y la solución de problemas podrían ser necesarias para obtener resultados óptimos. Por ejemplo, las estructuras del sustrato varían mucho, y esto puede afectar su reactividad química. Para los iodopiridinas, 3-iodopiridina y 4-iodopiridina dieron rendimientos mucho más altos que 2-iodopiridina, probablemente debido a la mayor probabilidad de intoxicación por catalizador cuando el átomo N se encuentra más cerca del sitio reactivo (compuestos 1a, 1c v.s. compuesto 1b, Figura 1)18. Algunos sustratos se descomponen a alta temperatura y causan fallas de reacción. Para estos compuestos, la mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente en lugar de utilizar irradiación por microondas para facilitar la posible preparación del producto de heteroarylación (por ejemplo, el compuesto 5 en la Figura 1). Por otro lado, algunos sustratos reaccionan lentamente debido a un obstáculo esterico (por ejemplo, un carbono secundario en lugar de un carbono primario en la posición de la cetona). Puede ser necesario un tiempo de reacción más largo o una temperatura de reacción más alta para obtener un rendimiento decente en algunos casos (por ejemplo, el compuesto 9 en la Figura 1).
Las sólidas bases nucleófilas requeridas en la heteroarylación reportada imponen algunas limitaciones a este protocolo. Los grupos funcionales que no son compatibles con las bases fuertes no son adecuados para esta reacción. Por ejemplo, los sustratos de cetona con grupos activos de metileno (1-fenil-1,3-butanediona, 1,3-ciclohexanediona, levulinato etílico, etc.) no daban productos esperados debido a la fuerte base de NaOtBu23. Para estas reacciones, el uso de una base más débil podría dar mejores resultados. Para los sustratos que soportan grupos electrofílicos tales como grupos de ciano o nitro, no se observó posiblemente ninguna heteroarylación de la heterocilación debido a sus interacciones con las bases fuertes y nucleófilas.
En conclusión, se desarrolló una heteroarylación directa de cetonas asistida por microondas altamente eficiente y catalizada por paladio. Este protocolo permite una rápida síntesis y modificación de la estructura para preparar compuestos heteroarilos como candidatos farmacéuticos, coordinando ligandos para la catálisis química o precursores útiles para la química de materiales. Un enfoque dominó utilizando heteroarylation como una reacción clave para sintetizar compuestos de isocoumarina está actualmente en estudio en nuestro laboratorio y se notificará en un futuro próximo. Otras posibles aplicaciones para este protocolo incluyen, pero no se limitan a, síntesis orientada a la diversidad para el descubrimiento de moléculas pequeñas biológicamente activas y el desarrollo de ligandos para nuevos sistemas catalíticos de metales de transición.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Se hace un reconocimiento a los donantes del Fondo de Investigación del Petróleo de la Sociedad Química Estadounidense para apoyar esta investigación (PRF-54968-UR1). Este trabajo también fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias (CHE-1760393). Agradecemos el Centro NKU para la Integración de Ciencias y Matemáticas, el Programa Internacional de Investigación NKU-STEM y el Departamento de Química y Bioquímica por su apoyo financiero y logístico. También agradecemos al Laboratorio de Espectrometría Masiva de la Escuela de Ciencias Químicas de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign por obtener datos de HRMS.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
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