Summary
Heteroaryl föreningar är viktiga molekyler som används i organisk syntes, läkemedel och biologisk kemi. En mikrovågsassisterad heteroarylation med palladiumkatalys ger en snabb och effektiv metod för att fästa heteroaryl moieties direkt till ketonsubstrat.
Abstract
Heteroarylation introducerar heteroarylfragment till organiska molekyler. Trots de många tillgängliga reaktioner som rapporterats för arylation via övergången metall katalys, är litteraturen om direkt heteroarylation knappa. Förekomsten av heteroatomer som kväve, svavel och syre gör ofta heteroarylation till ett utmanande forskningsområde på grund av katalysatorförgiftning, produktnedbrytning och resten. I detta protokoll beskrivs en mycket effektiv direkt α-C(sp3) heteroarylation av ketoner under mikrovågsbestrålning. Viktiga faktorer för framgångsrik heteroarylation inkluderar användning av XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, överskottsbas för att undertrycka sidoreaktioner och den höga temperatur och det tryck som uppnås i en förseglad reaktionsinjektion under mikrovågsbestrålning. De heteroarylationföreningar som utarbetats av denna metod var helt kännetecknas av protonnukleär magnetisk resonansspektroskopi (1H NMR), kolnukleär magnetisk resonansspektroskopi (13C NMR) och högupplöst masspektrometri (HRMS). Denna metod har flera fördelar jämfört med litteratur prejudikat inklusive breda substrat omfattning, snabb reaktiontid, grönare förfarande och operativ enkelhet genom att eliminera beredningen av intermediärer såsom silyl enol eter. Möjliga tillämpningar för detta protokoll inkluderar, men är inte begränsade till, mångfaldsorienterad syntes för upptäckten av biologiskt aktiva små molekyler, dominosyntes för beredning av naturliga produkter och ligandutveckling för nya övergångsmetallkatalytiska system.
Introduction
Mikrovågor interagerar med material genom jonisk resistiv eller dipolär polarisering för att ge snabb och homogen uppvärmning. Mikrovågsassisterade organiska reaktioner har ökat i popularitet i forskningslaboratorier efter den första rapporten för snabb organisk syntes 19861. Även om den exakta karaktären av mikrovågsuppvärmning är inte klart och förekomsten av en "icke-termisk" mikrovågseffekt är fortfarande under debatt, betydande hastighet förbättringar för mikrovågsugn-assisterad organiska reaktioner har observerats och rapporterats2. Tröga reaktioner som normalt tar timmar eller dagar att avsluta har rapporterats vara avslutade inom några minuter under mikrovågsbestrålning3,4,5,6. Svåra organiska reaktioner som kräver hög aktiveringsenergi såsom cyclizations och konstruktion av sterically hindrade platser rapporterades vara framgångsrika under mikrovågbestrålning med förbättrad reaktionavkastning och renhet7. I kombination med andra funktioner som lösningsmedelsfria reaktioner och dominoreaktioner erbjuder mikrovågsassisterad organisk syntes oöverträffade fördelar i utformningen av miljövänliga reaktioner.
Till skillnad från sin arylation motsvarande, som har studerats i stor utsträckning, heteroarylation, särskilt på α-C (sp3) av karbonyl föreningar, har sällan rapporterats i litteraturen8,9,10. De få litteraturrapporter om α-heteroarylation av karbonylföreningar hade stora begränsningar såsom en stoichiometrisk mängd katalysatorer, smal substrat omfattning, och isolering av reaktion intermediärer11,12,13. Det finns flera utmaningar för direkt α-heteroarylation av ketoner som återstår att lösa för att göra det till en allmän strategi. Först tenderar heteroatomer att samordna till övergången metall katalysator och orsaka katalysatorförgiftning14,15. För det andra är α-H i mono(hetero)arylationsprodukten surare än i utgångsmaterialet. Det tenderar således att reagera ytterligare för att göra oönskade (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation produkter. Tredje, karbonyl föreningar har ofta en lägre kostnad än heteroaryl föreningar, så det är praktiskt att använda överskott kolyl föreningar för att driva reaktionen till färdigställande. Överskott av karbonylföreningar skulle dock ofta orsaka självkondensation, ett ofta stött på problem i övergången metallkatalyserade α-heteroarylation av karbonylföreningar.
I denna rapport beskriver vi vår senaste studie om den direkta α-C(sp3) heteroarylation av ketoner med hjälp av en mikrovågsugn-assisterad reaktion protokoll. För att ta itu med den första utmaningen, katalysatorförgiftning diskuteras ovan, starkt samordnande och sterically hindrade ligands användes för att minimera katalysatorförgiftning av heteroatomer. Skrymmande ligands förväntades också bromsa sidoreaktioner som (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation16,17, den andra utmaningen som nämns ovan. För att minimera effekten av den tredje utmaningen, bildandet av keton självkondensation smedprodukter, mer än 2 motsvarigheter av bas användes för att konvertera ketoner till deras motsvarande enolates. Den långa reaktionstiden och hög reaktionstemperatur, tillsammans med de utmaningar som specifikt förknippas med den direkta α-C(sp3) heteroarylation av ketoner, gör det till en lämplig kandidat för mikrovågsassisterad organisk syntesforskning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Försiktighet:
- Mikrovågsreaktionflaskor bör användas under 20 bar för mikrovågsreaktorn utrustad med en rotor på 4 x 24MG5. Om reaktionen använder mycket flyktiga lösningsmedel, genererar gas, eller om lösningsmedel bryts ned, är det nödvändigt att beräkna trycket vid vissa reaktionstemperaturer för att se till att det totala trycket i injektionsflaskan är mindre än 20 bar.
- Standardtekniker i organisk syntes för handsklåda, blixtkromatografi och kärnmagnetisk resonans (NMR) används i detta protokoll.
- Lämplig personlig skyddsutrustning (PPE) bör användas under försöket. Dessa inkluderar skyddsglasögon, en labbrock, nitrilhandskar, långbyxor och slutna skor.
- Se alla säkerhetsdatablad (SDS) innan kemikalierna används i detta förfarande, eftersom vissa av kemikalierna är farliga, frätande, giftiga eller brandfarliga.
- Allt kemiskt avfall bör kasseras på rätt sätt i avsedda avfallsbehållare.
1.
- Använd följande mängder reagenser för exempelreaktionen i figur 1 - bildandet av 1-fenyler-2-(pyridin-3-yl)etan (förening 1a)från acetophenone och 3-jodpyridin.
- Ugnstorkande mikrovågsreaktionflaskor utrustade med omrörningsstänger över natten. Rensa argon kraftigt i toluen i 30 min för att avgasa lösningsmedlet före användning.
- Beredning av reagenser och förnödenheter för användning av handskbox
- Samla två 100 μL sprutor, fyra små spatlar, två glasrör, två mikrovågstätningar, två mikrovågslock, två mikrovågsugnar omrörningsstänger, minst fyra bitar av förvikta vägningspapper, fyra Kimwipes, fyra gummiband och två 100 ml bägare tillsammans med alla nödvändiga reaktanter/lösningsmedel.
- Lägg mikrovågsflaskor, tätningar och lock i en av de 100 ml bägare, sedan täcka bägaren med en Kimwipe och linda ett gummiband runt bägaren för att hålla Kimwipe på plats.
- Placera bägaren och resten av föremålen från steg 1.3.1 i transportboxen och ta den till handskfackets arbetsstation.
- Transportera reagenser och förnödenheter i steg 1.3 i handskfacket.
- Inuti den rensade handskdosan väger du 115 mg NaOtBu (molekylvikt (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) direkt in i mikrovågsreaktionsflaskan.
- Använd en glasrörför att lägga till hälften av de gaserade toluen (1 ml) i mikrovågsreaktionsflaska.
- Väg 9 mg precatalyst XPhos Pd G4 (MW 860,5, 0,01 mmol, 2 mol%) och tillsätt den i mikrovågsflaskan. Doppa en spatel i lösningen i flaskan och snurra för att säkerställa en fullständig överföring av katalysatorn.
- Använd en lämplig mikroliterspruta för att lägga till 64,4 μl acetophenone (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) i mikrovågsflaskan.
- Väg 103 mg 3-jodpyridin (MW 205.0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) och tillsätt den i mikrovågsflaskan.
- Tillsätt den återstående hälften avgaserade toluen så att den totala reaktionsblandningen är ca 3 ml.
OBS: Reaktionslösningsvolymen får inte överstiga 3/4 av den totala volymkapaciteten hos mikrovågsreaktionsflaskan. För de vanliga glasflaskor som används i detta protokoll är injektionsflaskans volym 4 ml och den rekommenderade reaktionsvolymen är 0,3 ml – 3 ml. - Rada upp tätningen och locket försiktigt och lägg dem på mikrovågsreaktionsflaskan. Locket ska vara fingertätt.
- Ta ut kemikalierna, förnödenheterna och soporna ur handskfacket.
2. Mikrovågsbestrålning
- Ta den monterade reaktionsflaskan till mikrovågsreaktorn och placera den på kiselkarbidplattan (SiC) på rotorn. För flerreaktionsflaskor, utrymme dem jämnt över de fyra kisel karbid (SiC) plattor på rotorn.
- Konfigurera parameter
OBS: De viktigaste parametrarna är IR-sensortemperaturgränsen, mikrovågskraft och tid.- Ställ in temperaturgränsen för Infraröd (IR) till 113 °C.
IR-sensoruppmätta temperaturer tenderar att vara lägre än reaktionslösningstemperaturer på grund av en temperaturgradient som inte kan förebyggas mellan provet och utsidan av fartyget. Det finns ett linjärt samband mellan dessa två temperaturer: IR T (°C) = Reaktion T (°C)/1.152. När IR-sensortemperaturen är 113 °C kommer den faktiska reaktionstemperaturen att vara 130 °C med hjälp av den ekvation som anges ovan. - Programmera mikrovågskraften och tiden för varje steg:
Steg 1: Effektramp = 1300 W, 10 min, Fläktnivå = 1, Rörare = Hög
Steg 2: Strömhåll = 1300 W, 10 min, Fläktnivå = 1, Rörare = Hög
Steg 3: Kylning = 60 °C, fläktnivå = 3
Obs: Mikrovågseffekten justeras automatiskt när den faktiska reaktionstemperaturen når måltemperaturen.
- Ställ in temperaturgränsen för Infraröd (IR) till 113 °C.
- Kör reaktionen under mikrovågsbestrålning. Registrera den faktiska reaktionstiden och temperaturen.
3. Isolering av produkter
- Efter mikrovågsreaktion svalkar injektionsflaskan till omgivningstemperatur, överför reaktionsblandningen till en separatory tratt med en minimal mängd etylacetat (EtOAc).
- Använd syrabasextraktion för att isolera råprodukten.
- Tillsätt 2 ml mättad NH4Cl till separatorytratten.
- Tillsätt 10 ml EtOAc i separatorytratten och extrahera produkten. Separera det organiska lagret och spara det i en ren, torr bägare. Upprepa extraktionen ytterligare två gånger och kombinera de organiska lagren.
- Torka det kombinerade organiska skiktet med vattenfri Na2SO4 i 20 min.
- Dekantera den klara lösningen i en rund bottenkolv och avdunsta lösningsmedlet genom rotatorisk avdunstning under minskat tryck för att ge råprodukten.
- Spela in formen, färgen och massan på råprodukten.
- Ta 1H och 13C NMR-spektra för råprodukten för att bekräfta förekomsten av de karakteristiska topparna för den förväntade produkten.
- Kombinera råprodukten från NMR-provet med resten av råprodukten för blixtkromatografirerening nedan.
- Använd automatiserad blixtkromatografi för att rena slutprodukten.
- Provlastning: Lös upp råprodukten i 1-2 ml aceton, följt av tillsats av 1,5 g kiselgel för att göra en slam. Använd rotatorisk avdunstning för att ta bort aceton mycket noggrant så att produkten laddas på kiselgel. Överför den resulterande kiselgelen till en tom blixtkromatografilastkassett.
- Montera lastpatronen, färdigförpackad kolonn, provrörsställ och lösningsmedelsledningar för det automatiserade medeltrycksvätskekromatografisystemet (MPLC).
- Ställ in lösningsmedelsgradienten och andra parametrar för MPLC-systemet och kör blixtkromatografin.
OBS: Den automatiserade blixtkromatografi lösningsmedel gradienter föreslås baserat på heteroaryl produkten strukturella egenskaper:
1) Om produkten har en eller noll kväveatomer (N) eller hydroxylgrupper (OH), använd EtOAc/hexanes (0% till 100% över 12 min) med en förlängning på 100% EtOAc-lutning i 2-6 min.
2) Om produkten har två eller flera kväveatomer (N) eller hydroxylgrupper (OH), använd CH3OH/CH2Cl2 (0% till 30% över 12 min) med en förlängning vid 30% CH3OH lutning i 1-3 min. - Kombinera önskade MPLC fraktioner och avdunsta lösningsmedlet för att samla den rena produkten. Torka den renade produkten under högt vakuum i minst 1 h för att avlägsna restlösningsmedel.
4. Produktkarakterisering
- Väg 5 - 10 mg av den slutliga renade produkten, lös upp den i utrenomad kloroform (CDCl3) (eller annat lämpligt utsändlösningsmedel) och ta ett 1H NMR-spektrum.
- Väg 10 - 30 mg av den slutliga renade produkten, lös upp den i CDCl3 (eller annat lämpligt utsändlösningsmedel) och ta ett 13C NMR-spektrum.
- Analysera NMR-spektra för att bekräfta produktstrukturen.
- Återvinn NMR-provet i en 1 dram-injektionsflaskor genom att avdunsta lösningsmedlet.
- När NMR-spektra stöder rätt struktur ska du skicka in ett 1 mg-prov för HRMS-testning för att bekräfta den molekylära formeln.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Den direkta heterolationen av ketoner (sp3) kan utföras med hjälp av detta effektiva mikrovågsassisterade protokoll. Utvalda exempel på heteroaryl ketoner syntetiseras i denna studie visas i figur 1. Specifikt, förening 1a var syntetiserad och isolerade som en blekgul olja (0,49 mmol, 192 mg, 98%). Dess 1H och 13C NMR spektra visas i figur 2 för att bekräfta struktur och renhet. Förekomsten av en två-proton singlet signal δ 4,26 ppm i 1H spektrumet bekräftade den framgångsrika C-C koppling mellan keton α kol och heteroaryl halide. Strukturerna för alla syntetiserade heteroaryl föreningar bekräftades av 1H NMR, 13C NMR och HRMS18.
För mikrovågsassisterade organiska reaktioner med icke-polära eller svagt polara lösningsmedel är den största utmaningen att höja reaktionstemperaturen till önskat intervall. Mikrovågsreaktorn som används i vår studie har några unika egenskaper för att uppnå detta syfte. Först är den utrustad med fyra kiselkarbidplattor (SiC)(figur 3A)som har utmärkt mikrovågsabsorptionsförmåga som hjälper till att genomföra värmen till reaktionsflaskorna19. För det andra kan den kontrollerade mikrovågsuppvärmningen i förseglade reaktionskärl (figur 3B) uppnå hög temperatur och högt tryck och därmed dramatiskt minska reaktionstiderna. För det tredje har den två standardmagnetroner på 850 W som kan leverera upp till 1500 W mikrovågskraft över hela effektområdet. Mikrovågsbestrålningen styrs kontinuerligt av sofistikerad programvara och trådlösa sensorer för att uppnå homogen uppvärmning. Den maximala tillgängliga effekten för ett experiment beror huvudsakligen på lösningsmedlet och antalet fartyg som används.
Det vanligaste lösningsmedlet i vår heteroarylation är toluen, en icke-polära svag mikrovågsabsorbator. Således var mikrovågskraften i våra experiment inställd på 1300 W, den högsta rekommenderade makten. De höga mikrovågskraft och kiselkarbidplattor (SiC) är oerhört viktiga för att hjälpa toluen uppnå önskad reaktionstemperatur. Som framgår av figur 4, reaktionen framsteg graf, reaktionsblandningen uppnått önskad temperatur på 130 ° C på mindre än 10 min. Detta är viktigt för effektiva och framgångsrika heteroarylation reaktioner eftersom temperaturen har stor inverkan på reaktionsavkastningen, särskilt när reaktionstiden är bara några minuter.
Som nämnts ovan är extrem försiktighet nödvändig om experimentet utförs i flyktiga lösningsmedel under mikrovågsbestrålning. Bland de flera lösningsmedel vi testade för heteroarylation, tetrahydrofuran (THF) har en kokpunkt på 66 ° C och används som ett exempel på ett flyktigt lösningsmedel för att förklara det totala trycket beräkningen. Tre komponenter måste beaktas för totaltrycksberäkning: lösningsmedelsångan, den inert gas som infördes under reaktionsuppsättningen och eventuell gas som utvecklats under reaktionen. Först, under den nuvarande reaktionstemperaturen på 130 °C, kommer THF att ha ett ångtryck på 4121,5 mmHg eller 5,49 bar. Detta kan uppskattas från Antoine Equation:
log10(P) = A – [B / (T + C)]
där P är det beräknade ångtrycket i mmHg och T är temperaturen i Celsius (°C). Koefficienterna A, B och C för THF i temperaturområdet 121 till 265 °C är 7,42725, 1532,81 respektive 272,081.
För det andra kommer trycket från det inert kvävet att öka i takt med att reaktionstemperaturen ökar. Kvävets volym uppskattas till 1 ml, vilket är skillnaden mellan injektionsflaskans volym (4 ml) och reaktionslösningsvolymen (3 ml). Med hjälp av tillnärmningen att kvävevolymen inte ändras under hela reaktionen kan det slutliga kvävetrycket under reaktionstemperaturen konstateras vara 1,39 bar med hjälp av ekvationen nedan:
P1/T1 = P2/T2
Där P1 är 1 atm eller 1.01325 bar, T1 är rumstemperatur (293 K) och T2 är reaktionstemperaturen i Kelvin (130 °C; 403 K).
Slutligen finns det ingen gas som utvecklats under den heteroriska avtrycket, så produktgastrycket behövs inte för total tryckbedömning. För de reaktioner som utvecklas gas (H2, NH3, CO2,etc), kan följande formel användas för att beräkna tryckökningen som orsakas av den utvecklade gasen:
PV = nRT
där V är volymen ovanför lösningen i reaktionsflaskan, n är molar mängden gas utvecklats, R är gaskonstanten (8,314 x 10-2 L·bar· K-1·mol-1), och T är reaktionstemperaturen i Kelvin.
Sammantaget beräknas det totala trycket i en förseglad injektionsflaskor vid reaktionstemperaturen när det flyktiga lösningsmedelthf används för denna heteroarylation vara:
P(totalt) = P(THF ångtryck) + P(N2) + P(utvecklad gas) = 5,49 bar + 1,39 bar + 0 = 6,88 bar
Detta nummer ligger långt under mikrovågsflaskans tryckgräns på 20 bar, därför är THF ett säkert lösningsmedel att använda i den rapporterade direkta heteroarylationsreaktionen.
Förutom reaktionsförhållandena är reningockså avgörande för framgångsrik beredning av heteroarylföreningar. Rening av heteroaryl föreningar är ofta mödosam och svårt på grund av de ensamma parelektronerna på heteroatom och aromatiska ringen. Recrystallization är inte idealisk för småskaliga reaktioner, så blixtkromatografi är den viktigaste tekniken vi förlitar oss på. Vi kämpade med flera olika ändringar för att förbättra separationen, såsom att lägga till 1% Et3N eller toluen till lösningsmedel. Så småningom vi bosatte sig på en liten ändring av EtOAc / hexanes lösningsmedel systemet genom att lägga till ytterligare tid vid 100% EtOAc lutning i slutet av elution. Detta gjorde det möjligt för oss att isolera föreningarna med ett kväve mycket bra(figur 5A)eftersom dessa föreningar tenderar att åldra runt 70% - 100% EtOAc lutning. Men när denna metod användes för föreningar med två eller flera kväveatomer, det tog ytterligare 5 till 10 min för att elute kolumnen vid 100% EtOAc gradient för att få produkten. CH3OH/CH2Cl 2-lösningsmedelssystemet användes alternativt för att rena föreningar med två eller flera kväveatomer för att få snabbare elution (figur 5B).
Figur 1: Reaktionsschema och utvalda exempel för mikrovågsassisterad pd-katalyserad heteroarylation av ketoner. Reaktionsförhållandena är följande om inget annat anges: 1,0 equiv. heteroaryl-hälleflundra, 1,1 hästsubstansketon, 1 mol % XPhos Pd G4 katalysator, 2,4 equiv. tBuONa, toluen, mikrovågsbestrålning vid 130 °C i 10 min.
en reaktion utfördes under traditionella termiska förhållanden vid 100 °C för 4 h.
b Reaktionen utfördes vid rumstemperatur i 3 dagar.
c Pd2(dba)3 användes som katalysator och XPhos användes som ligand. Katalysatorn och liganden förblandades i toluen i 30 min under Ar innan resten av reagenser tilltogs. Reaktioner utfördes under mikrovågsbestrålning vid 120 °C i 20 min.
d Reaktionen utfördes under mikrovågsbestrålning vid 130 °C i 20 min på grund av den mindre reaktiva sekundära α-kol i cyklohexanon.
e Denna siffra har ändrats från Quillen, A., et al.18. Anpassad med tillstånd från Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C (sp3) Heteroarylation av ketoner under mikrovågsbestrålning. Tidskriften för organisk kemi. 84 (12), 7652-7663 (2019). Upphovsrätt 2019 American Chemical Society. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: 1H och 13C NMR Spectra för förening 1a. 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ 8.53 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.05 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13 C NMR (CDCl3,125MHz, ppm): δ196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133.6, 130.3, 128.9, 128.5, 123.5, 42.4. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: Kiselkarbidplattor (SiC) och mikrovågsreaktionsflaskan. A)Fyra SiC-plattor placeras på rotorn inuti mikrovågsreaktorn. Varje platta kan hålla upp till 24 reaktionsflaskor och upp till 96 reaktioner kan ställas in för varje experiment. (B)Närbild av mikrovågsreaktionsflaskan, tätningen och locket. Mikrovågsflaskan och tätningen är disponibel, och mikrovågslocket är tillverkat av polyetereterketon (PEEK) och det är återanvändbart. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: Representativ reaktionsförloppsdiagram: mikrovågseffekt (blå) och IR-sensortemperatur (orange) kontra reaktionstid. IR-sensortemperaturen nådde 113 °C vid 8 min under rampsteget, vilket indikerar att reaktionslösningstemperaturen nådde 130 °C. Mikrovågskraften hölls på mellan 300 W och 500 W under hållsteget. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Bild 5: Representativ blixtkromatografireningskomplott. (A)Compound 6 eluted med EtOAc / hexanes (0% till 100% över 12 min) med en förlängning av 100% EtOAc för 3 min. (B) Compound 3 eluted med CH3OH / CH2Cl2 (0% till 30% över 12 min) med en förlängning på 30% CH3OH för 2 min. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den metod som beskrivs häri utvecklades för att få tillgång till värdefulla syntesbyggstenar – heteroarylföreningar. Jämfört med prejudikat litteratur rapporter om heteroarylation, valet av detta nuvarande katalytiska system visade flera betydande fördelar. För det första undviker det användningen av skyddsgrupper, isolering av reaktiva intermediärer, stoichiometry krav katalysatorer, och den utökade reaktionstider11,17. För det andra erbjuder SiC plattorna en stor möjlighet till parallell syntes i mångfald-orienterad drog upptäckt19. I teorin kan upp till 96 reaktioner i 0,5 – 1 mmolskala ställas in och utföras under mikrovågsbestrålning. Praktiskt taget skulle den begränsande faktorn vara arbetet upp och rening för varje reaktion. För det tredje uppfyller denna metod flera principer för grön kemi, inklusive design för energieffektivitet, katalys, förebyggande av kemiskt avfall, etc21. Således är det en mer miljövänlig metod för att bygga värdefulla molekylära enheter.
Det finns många steg inblandade i detta protokoll, och det finns många faktorer som kan påverka reaktionsresultaten (t.ex. katalysatorer, ligands, baser, lösningsmedel, temperatur och tid). De kritiska stegen i detta protokoll är följande: (1) valet av katalysator och katalysatortillägg. Vår utgångspunkt för att optimera reaktionsförhållandena innebar screening av olika katalysatorer. XPhos Pd G4 (struktur som visas i figur 1), en palladium pre-katalysator med skrymmande ligands, stod ut som en utmärkt kandidat bland de katalysatorer vi testade. De ytterligare tillgängliga katalysatorerna inkluderade PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 och Ni(COD)18. På grund av reaktionens ringa skala kan katalysatorn lätt gå förlorad under sitt tillägg. Därför är det viktigt att doppa spatel med katalysatorn i lösningsmedlet för att säkerställa fullständig överföring av katalysatorn. (2) Övervakning och kalibrering av mikrovågsreaktionstemperaturen. Reaktionstemperaturen påverkar dramatiskt produktens avkastning och renhet: låg eller dålig avkastning observerades när reaktionstemperaturerna var lägre än 120 °C, medan alltför många sidoprodukter eller startmaterialnedbrytning observerades när reaktionstemperaturerna översteg 140 °C. Under de heteroaryl experiment i vårt labb, var de faktiska reaktiontemperaturer noga övervakas och registreras. Eftersom den faktiska reaktionstemperaturen är starkt beroende av mikrovågseffekten rekommenderas att mikrovågskraften kalibreras var sjätte månad.
För att få insikt om olika uppvärmningsmetoder utfördes en jämförelse av heteroarylationen mellan mikrovågsbestrålning och traditionell uppvärmning. Traditionella termiska uppvärmningsförhållanden för den direkta heteroarylationen för att bilda förening 1a utfördes vid 100 °C för 4 h för att ge 82,2 % isolerad avkastning, vilket var lägre än mikrovågsbestrålningsavkastningen (97,6 %, figur 1)18. Dessutom var den totala renhetsgraden hos råprodukter som använder traditionell uppvärmning lägre än de som erhålls under mikrovågsbestrålning. Detta beror förmodligen på att den långa uppvärmningen under hög temperatur orsakade mer kondens eller polymerisering sidoprodukter3,22. Således hjälper den snabba uppvärmningen och kylningen under mikrovågsbestrålning till att undvika dessa sidoreaktioner och bidrar till renare produkter.
De viktigaste styrkorna i detta heteroarylationprotokoll inkluderar mycket effektiva reaktioner, bred substraträckvidd, förbättrad avkastning, renhet och parallell syntesförmåga. Beroende på det exakta experimentet kan ändringar och felsökning vara nödvändiga för att få optimala resultat. Till exempel varierar substratstrukturerna kraftigt, och detta kan påverka deras kemiska reaktivitet. För jod, 3-jodpyridin och 4-jodpyridin gav mycket högre avkastning än 2-jodpyridin, sannolikt på grund av den ökade risken för katalysatorförgiftning när N atom ligger närmare det reaktiva området (föreningar 1a, 1c v.s. förening 1b, figur 1)18. Vissa substrat bryts ned vid hög temperatur och orsakar reaktionsfel. För dessa föreningar kan reaktionsblandningen röras i rumstemperatur i stället för att använda mikrovågsbestrålning för att underlätta eventuell beredning av heteroarylationsprodukt (t.ex. förening 5 i figur 1). Å andra sidan reagerar vissa substrat trögt på grund av steric hinder (t.ex. ett sekundärt kol i stället för ett primärt kol vid α-positionen för ketonsubstratet). Längre reaktionstid eller högre reaktionstemperatur kan vara nödvändigt för att få en anständig avkastning i vissa fall (t.ex. förening 9 i figur 1).
De starka, nukleofiliska baser som krävs i den rapporterade heterolationen medför vissa begränsningar i detta protokoll. Funktionella grupper som inte är kompatibla med de starka baserna är inte lämpliga för denna reaktion. Till exempel keton substrat med aktiva metylen grupper (1-fenyl-1,3-butanedione, 1,3-cyklohexanedione, ety levulinate, etc.) gav inte förväntade produkter på grund av den starka grunditet NaOtBu23. För dessa reaktioner kan användningen av en svagare bas ge bättre resultat. För substrat som bär elektrofila grupper såsom cyano eller nitro grupper, observerades ingen α-heteroarylation möjligen på grund av deras interaktioner med starka, nukleofila baser.
Sammanfattningsvis utvecklades en mycket effektiv mikrovågsassisterad, palladiumkatalyserad direkt α-heteroarylation av ketoner. Detta protokoll möjliggör snabb syntes och struktur modifiering för att förbereda heteroaryl föreningar som farmaceutiska kandidater, samordna ligands för kemisk katalys, eller användbara prekursorer för materialkemi. En domino metod med hjälp av heteroarylation som en viktig reaktion på syntetisera isocoumarin föreningar är för närvarande under utredning i vårt labb och kommer att rapporteras inom en snar framtid. Andra möjliga tillämpningar för detta protokoll inkluderar, men är inte begränsade till, mångfaldsorienterad syntes för upptäckten av biologiskt aktiva små molekyler och ligandutveckling för nya övergångsmetallkatalytiska system.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har inget att avslöja.
Acknowledgments
Erkännande görs till givarna av American Chemical Society Petroleum Research Fund för stöd till denna forskning (PRF # 54968-UR1). Detta arbete stöddes också av National Science Foundation (CHE-1760393). Vi erkänner tacksamt NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, NKU-STEM International Research Program och Institutionen för kemi och biokemi för ekonomiskt och logistiskt stöd. Vi tackar också School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory vid University of Illinois i Urbana-Champaign för att få HRMS data.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
