Summary
Heteroaryaire verbindingen zijn belangrijke moleculen die worden gebruikt in organische synthese, medicinale en biologische chemie. Een microgolf-ondersteunde heteroarylation met behulp van palladium katalyse biedt een snelle en efficiënte methode om heteroaryl moieties direct aan ketonsubstraten te bevestigen.
Abstract
Heteroarylation introduceert heteroaryaire fragmenten aan organische moleculen. Ondanks de talrijke beschikbare reacties die via overgangsmetaalkatalyse voor arylation worden gemeld, is de literatuur over directe heteroarylation schaars. De aanwezigheid van heteroatomen zoals stikstof, zwavel en zuurstof maken eradeditie vaak tot een uitdagend onderzoeksveld als gevolg van katalysatorvergiftiging, productafbraak en de rest. Dit protocol beschrijft een zeer efficiënte directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen onder microgolfbestraling. Belangrijke factoren voor een succesvolle heteroarylation zijn het gebruik van XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, overtollige basis om bijwerkingen te onderdrukken en de hoge temperatuur en druk bereikt in een verzegelde reactie flacon onder microgolfbestraling. De door deze methode bereide heteroarylation compounds werden volledig gekenmerkt door protonennucleaire magnetische resonantiespectroscopie(1H NMR), koolstofnucleaire magnetische resonantiespectroscopie(13C NMR) en hoge resolutie massaspectrometrie (HRMS). Deze methodologie heeft verschillende voordelen ten opzichte van literatuurprecedenten, waaronder brede substraatscope, snelle reactietijd, groenere procedure en operationele eenvoud door de voorbereiding van tussenproducten zoals silyl enolether te elimineren. Mogelijke toepassingen voor dit protocol zijn, maar zijn niet beperkt tot, diversiteit-georiënteerde synthese voor de ontdekking van biologisch actieve kleine moleculen, domino synthese voor de voorbereiding van natuurlijke producten en ligand ontwikkeling voor nieuwe overgang metaal katalytische systemen.
Introduction
Microgolven interageren met materialen door middel van ionische geleiding of dipolaire polarisatie om snelle en homogene verwarming te bieden. Microgolfondersteunde organische reacties hebben steeds populairder geworden in onderzoekslaboratoria na het eerste rapport voor snelle organische synthese in 19861. Hoewel de exacte aard van microgolfverwarming niet duidelijk is en het bestaan van een "niet-thermisch" microgolfeffect nog steeds ter discussie staat, zijn er aanzienlijke tariefverbeteringen voor microgolfondersteunde organische reacties waargenomen en gerapporteerd2. Trage reacties die normaal gesproken uren of dagen in beslag nemen, zijn gemeld binnen enkele minuten te zijn voltooid onder microgolfbestraling3,4,5,6. Moeilijke organische reacties die hoge activeringsenergie vereisen, zoals cyclizations en de bouw van sterically belemmerde locaties, bleken succesvol te zijn onder microgolfbestraling met verbeterde reactieopbrengsten en zuiverheid7. In combinatie met andere functies, zoals oplosmiddelvrije reacties en dominoreacties, biedt microgolfondersteunde organische synthese ongeëvenaarde voordelen in het ontwerp van milieuvriendelijke reacties.
In tegenstelling tot het arylation-equivalent, dat op grote schaal is bestudeerd, is de heteroaryatie, met name op de α-C(sp3) van carbonylverbindingen, zelden gemeld in de literatuur8,9,10. De weinige literatuurrapporten van α-heteroarylation van carbonylverbindingen hadden grote beperkingen, zoals een stoichiometrische hoeveelheid katalysatoren, smalle substraatscope en isolatie van reactietussenproducten11,12,13. Er zijn verschillende uitdagingen voor de directe α-heteroarylation van ketonen die nog moeten worden opgelost om er een algemene aanpak van te maken. Ten eerste hebben heteroatomen de neiging om te coördineren met de overgang metalen katalysator en katalysator vergiftigingveroorzaken 14,15. Ten tweede is de α-H in het mono(hetero)arylation product zuurder dan die in het uitgangsmateriaal. Zo reageert het meestal verder om de ongewenste (bishetero)arylation of (multihetero)arylation producten te maken. Ten derde, carbonyl verbindingen hebben vaak een lagere kosten dan heterole verbindingen, dus het is praktisch om overtollige carbonyl verbindingen te gebruiken om de reactie te rijden tot voltooiing. Echter, overtollige carbonyl verbindingen zou vaak leiden tot zelfcondensatie, een vaak ondervonden probleem in de overgang metaal-gekatalyseerde α-heteroarylation van carbonyl verbindingen.
In dit rapport beschrijven we onze recente studie over de directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen met behulp van een microgolf-ondersteunde reactieprotocol. Om de eerste uitdaging aan te pakken, werden hierboven besproken katalysatorvergiftiging, sterk coördinerend en sterically belemmerdligands gebruikt om de katalysatorvergiftiging door heteroatomen te minimaliseren. Van omvangrijke liganden werd ook verwacht dat ze de nevenreacties zoals (bishetero)arylation of (multihetero)arylation16,17, de tweede hierboven genoemde uitdaging zouden vertragen. Om het effect van de derde uitdaging, de vorming van de keton zelfcondensatiezijproducten, te minimaliseren, werden meer dan 2 equivalenten van basis gebruikt om ketonen om te zetten in hun overeenkomstige enolates. De lange reactietijd en de hoge reactietemperatuur, samen met de uitdagingen die specifiek verband houden met de directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen, maken het een geschikte kandidaat voor microgolf-ondersteunde organische synthese onderzoek.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Voorzichtigheid:
- Microgolfreactieflesjes moeten worden bediend onder 20 bar voor de magnetronreactor uitgerust met een 4 x 24MG5 rotor. Als de reactie zeer vluchtige oplosmiddelen gebruikt, gas genereert of als oplosmiddelen ontbinden, is het noodzakelijk om de druk bij bepaalde reactietemperaturen te berekenen om ervoor te zorgen dat de totale druk in het flesje minder dan 20 bar bedraagt.
- Standaardtechnieken in organische synthese voor handschoenenkastjes, flashchromatografie en nucleaire magnetische resonantie (NMR) worden in dit protocol gebruikt.
- Tijdens het experiment moeten passende persoonlijke beschermingsmiddelen (BESCHERMINGSMIDDELEN) worden gebruikt. Deze omvatten veiligheidsbril, een lab jas, nitril handschoenen, lange broek en gesloten teen schoenen.
- Raadpleeg alle Veiligheidsinformatiebladen (SDS) voorafgaand aan het gebruik van de chemische stoffen in deze procedure, aangezien sommige van de chemische stoffen gevaarlijk, corrosief, giftig of ontvlambaar zijn.
- Al het chemisch afval moet naar behoren worden verwijderd in aangewezen afvalcontainers.
1.
- Gebruik de volgende hoeveelheden reagentia voor de voorbeeldreactie in figuur 1 - de vorming van 1-fenyl-2-(pyridine-3-yl)ethanon (verbinding 1a) uit acetophenon en 3-jodium.
- Ovendroge magnetronreactieflesjes die 's nachts zijn uitgerust met roerstaafjes. Zuiver argon krachtig in tolueen gedurende 30 minuten om het oplosmiddel vóór gebruik te ontgassen.
- Bereiding van reagentia en benodigdheden voor gebruik handschoenenkastjes
- Verzamel twee 100 μL-spuiten, vier kleine spatels, twee glazen pipen, twee magnetronafdichtingen, twee microgolfdoppen, twee microgolfroerende repen, ten minste vier stukken voorgevouwen weegpapier, vier Kimwipes, vier elastiekjes en twee 100 mL bekers samen met alle nodige reactanten/oplosmiddelen.
- Doe de magnetronflesjes, afdichtingen en doppen in een van de 100 mL bekers, bedek het bekerglas met een Kimwipe en wikkel een elastiekje rond het bekerglas om de Kimwipe op zijn plaats te houden.
- Plaats de beker en de rest van de items uit stap 1.3.1 in de transportdoos en neem het mee naar het dashboardkastje.
- Vervoer de reagentia en benodigdheden in stap 1.3 in het handschoenenkastje.
- Weeg in het gezuiverde handschoenenkastje 115 mg NaOtBu (moleculair gewicht (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) rechtstreeks in de magnetronreactieflacon.
- Gebruik een glazen pipet om de helft van het ontgaste tolueen (1 mL) toe te voegen aan microgolfreactieflacon.
- Weeg 9 mg prekatalysator XPhos Pd G4 (MW 860,5, 0,01 mmol, 2 mol%) en voeg het toe in de magnetron flacon. Dompel een spatel in de oplossing in het flesje en wervel om de volledige overdracht van de katalysator te garanderen.
- Gebruik een geschikte microliterspuit om 64,4 μL acetophenon (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) in de magnetronflacon toe te voegen.
- Weeg 103 mg 3-jodium (MW 205,0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) en voeg deze toe in de magnetronflacon.
- Voeg de resterende helft van ontgasttolueen toe, zodat het totale reactiemengsel ongeveer 3 mL bedraagt.
OPMERKING: Het volume van de reactieoplossing mag niet groter zijn dan 3/4 van de totale volumecapaciteit van de microgolfreactieflacon. Voor de standaard glasflesjes die in dit protocol worden gebruikt, bedraagt het flaconvolume 4 mL en het aanbevolen reactievolume 0,3 mL – 3 mL. - Line-up van de afdichting en de dop zorgvuldig en zet ze op de magnetron reactie flacon. De dop moet vingerstrak zijn.
- Haal de chemicaliën, voorraden en afval uit het handschoenenkastje.
2. Microgolfbestraling
- Breng de geassembleerde reactieflacon naar de magnetronreactor en leg deze op de siliciumcarbideplaat (SiC) plaat op de rotor. Voor meerdere reactieflesjes, ruimte ze gelijkmatig over de vier silicium carbide (SiC) platen op de rotor.
- Parameterset-up
OPMERKING: De belangrijkste parameters zijn de TEMPERATUURlimiet van de IR-sensor, microgolfvermogen en tijd.- Stel de temperatuurlimiet voor de infraroodsensor (IR) in op 113 °C.
OPMERKING: De met ir-sensorgemeten temperaturen zijn meestal lager dan de temperatuur van de reactieoplossing als gevolg van een niet-vermijdbare temperatuurgradiënt tussen het monster en de buitenkant van het vat. Er is een lineair verband tussen deze twee temperaturen: IR T (°C) = Reactie T (°C)/1.152. Wanneer de TEMPERATUUR van de IR-sensor 113 °C is, zal de werkelijke reactietemperatuur 130 °C zijn met behulp van de hierboven vermelde vergelijking. - Programmeer de magnetron kracht en tijd voor elke stap:
Stap 1: Power ramp = 1300 W, 10 min, Fan Level = 1, Stirrer = Hoog
Stap 2: Power hold = 1300 W, 10 min, Fan Level = 1, Stirrer = Hoog
Stap 3: Koeling = 60 °C, fanniveau = 3
LET OP: Het microgolfvermogen past zich automatisch aan wanneer de werkelijke reactietemperatuur de doeltemperatuur bereikt.
- Stel de temperatuurlimiet voor de infraroodsensor (IR) in op 113 °C.
- Voer de reactie uit onder microgolfbestraling. Noteer de werkelijke reactietijd en temperatuur.
3. Productisolatie
- Nadat de microgolfreactiefles afkoelt tot omgevingstemperatuur, brengt u het reactiemengsel over in een separatorytrechter met behulp van een minimale hoeveelheid ethylacetaat (EtOAc).
- Gebruik zuurbasisextractie om het ruwe product te isoleren.
- Voeg 2 mL verzadigde NH4Cl toe aan de separatory trechter.
- Voeg 10 mL EtOAc toe aan de separatory trechter en haal het product eruit. Scheid de organische laag en bewaar deze in een schoon, droog bekerglas. Herhaal de extractie nog twee keer en combineer de organische lagen.
- Droog de gecombineerde organische laag met een hydrous Na2SO4 gedurende 20 min.
- Decanteer de heldere oplossing in een ronde bodemkolf en verdamp het oplosmiddel door roterende verdamping onder verminderde druk om het ruwe product op te leveren.
- Noteer de vorm, kleur en massa van het ruwe product.
- Neem 1H- en 13C NMR-spectra voor het ruwe product om de aanwezigheid van de karakteristieke pieken voor het verwachte product te bevestigen.
- Combineer het ruwe product uit het NMR-monster met de rest van het ruwe product voor flashchromatografiezuivering hieronder.
- Gebruik geautomatiseerde flashchromatografie om het eindproduct te zuiveren.
- Monsterbelasting: Los het ruwe product op in 1-2 mL aceton, gevolgd door de toevoeging van 1,5 g silicagel om een drijfmest te maken. Gebruik roterende verdamping om aceton zeer zorgvuldig te verwijderen, zodat het product op de silicagel wordt geladen. Breng de resulterende silicagel over op een lege flashchromatografielaadcartridge.
- Monteer de laadcartridge, de voorverpakte kolom, het reageerbuisrek en de oplosmiddellijnen voor het geautomatiseerde medium pressure liquid chromatografie (MPLC)-systeem.
- Stel het oplosmiddelverloop en andere parameters voor het MPLC-systeem in en voer de flashchromatografie uit.
OPMERKING: De geautomatiseerde flashchromatografie oplosmiddel gradiënten worden voorgesteld op basis van de heteroaryl product structurele kenmerken:
1) Als het product een of nul stikstofatomen (N) of hydroxylgroepen (OH) heeft, gebruik dan EtOAc/hexaan (0% tot 100% meer dan 12 min) met een verlenging op 100% EtOAc-gradiënt gedurende 2-6 min.
2) Als het product twee of meer stikstofatomen (N) of hydroxylgroepen (OH) heeft, gebruik dan CH3OH/CH2Cl2 (0% tot 30% meer dan 12 min) met een verlenging bij 30% CH3OH-gradiënt gedurende 1-3 min. - Combineer de gewenste MPLC-fracties en verdamp het oplosmiddel om het zuivere product te verzamelen. Droog het gezuiverde product minstens 1 uur onder hoog vacuüm om het resterende oplosmiddel te verwijderen.
4. Productkarakterisering
- Weeg 5 - 10 mg van het uiteindelijke gezuiverde product, los het op in gedeuterated chloroform (CDCl3)(of ander geschikt deuterated oplosmiddel) en neem een 1H NMR-spectrum.
- Weeg 10 - 30 mg van het uiteindelijke gezuiverde product, los het op in CDCl3 (of ander geschikt ongedeuterated oplosmiddel) en neem een 13C NMR-spectrum.
- Analyseer de NMR-spectra om de productstructuur te bevestigen.
- Herstel het NMR-monster in een flacon van 1 dram door het oplosmiddel te verdampen.
- Zodra de NMR spectra de juiste structuur ondersteunen, dient u een monster van 1 mg in voor HRMS-tests om de moleculaire formule te bevestigen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
De directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen kan worden uitgevoerd met behulp van dit efficiënte microgolf-ondersteunde protocol. Geselecteerde voorbeelden van heteroaryl ketonen die in deze studie zijn gesynthetiseerd, worden weergegeven in figuur 1. In het bijzonder werd samengestelde 1a gesynthetiseerd en geïsoleerd als een lichtgele olie (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). De 1H- en 13C NMR-spectra zijn weergegeven in figuur 2 om de structuur en zuiverheid te bevestigen. De aanwezigheid van een tweeproton enkelsignaal van 4,26 ppm in het 1H-spectrum bevestigde de succesvolle C-C-koppeling tussen de keton α-koolstof en de heterovormige halide. De structuren van alle gesynthetiseerde heteroverbindingen werden bevestigd door 1H NMR, 13C NMR en HRMS18.
Voor microgolfondersteunde organische reacties met niet-polaire of zwak polaire oplosmiddelen is de grootste uitdaging om de reactietemperatuur te verhogen tot het gewenste bereik. De magnetron reactor gebruikt in onze studie heeft een paar unieke kenmerken om dit doel te bereiken. Ten eerste is het uitgerust met vier silicacarbide (SiC) platen (figuur 3A) die een uitstekende microgolfabsorptie vermogen die helpen om de warmte te leiden naar reactie flesjes19hebben . Ten tweede kan de gecontroleerde microgolfverwarming in verzegelde reactievaten(figuur 3B)hoge temperatuur en hoge druk bereiken en zo de reactietijden drastisch verkorten. Ten derde heeft het twee standaard magnetrons van 850 W die tot 1500 W microgolfvermogen kunnen leveren over het volledige vermogensbereik. De microgolfbestraling wordt continu aangestuurd door geavanceerde software en draadloze sensoren om homogene verwarming te bereiken. Het maximaal beschikbare vermogen voor een experiment is voornamelijk afhankelijk van het oplosmiddel en het aantal gebruikte vaten.
Het meest gebruikte oplosmiddel in onze heteroarylation is tolueen, een niet-polaire zwakke microgolfabsorber. Zo werd de microgolfkracht in onze experimenten ingesteld op 1300 W, het hoogste aanbevolen vermogen. De hoge microgolfkracht en silicacarbide (SiC) platen zijn uiterst belangrijk om tolueen te helpen de gewenste reactietemperatuur te bereiken. Zoals te zien is in figuur 4, de grafiek van de reactievoortgang, bereikte het reactiemengsel de gewenste temperatuur van 130 °C in minder dan 10 min. Dit is belangrijk voor efficiënte en succesvolle heteroarylation reacties, omdat de temperatuur heeft grote invloed op de reactie opbrengsten, vooral wanneer de reactietijd is slechts een paar minuten.
Zoals hierboven vermeld, is extreme voorzichtigheid geboden als het experiment wordt uitgevoerd in vluchtige oplosmiddelen onder microgolfbestraling. Van de verschillende oplosmiddelen die we op de heteroaryatie hebben getest, heeft tetrahydrofuran (THF) een kookpunt van 66 °C en wordt het gebruikt als voorbeeld van een vluchtig oplosmiddel om de totale drukberekening te verklaren. Drie componenten moeten in aanmerking worden genomen voor de berekening van de totale druk: de oplosmiddeldamp, het inerte gas dat tijdens de reactie is ingesteld en mogelijk gas dat tijdens de reactie is ontstaan. Ten eerste zal THF onder de huidige reactietemperatuur van 130 °C een dampdruk van 4121,5 mmHg of 5,49 barhebben. Dit kan worden geschat op basis van de Antoine-vergelijking:
log10(P) = A – [B / (T + C)]
waarbij P de berekende dampdruk in mmHg en T is, is de temperatuur in Celsius (°C). De coëfficiënten A, B en C voor THF in het temperatuurbereik van respectievelijk 121 tot 265 °C zijn respectievelijk 7.42725, 1532,81 en 272.081.
Ten tweede zal de druk van de inerte stikstof toenemen naarmate de reactietemperatuur stijgt. Het volume van de stikstof wordt geschat op 1 mL, wat het verschil is tussen het flaconvolume (4 mL) en het volume van de reactieoplossing (3 mL). Met behulp van de benadering dat het stikstofvolume niet verandert gedurende de reactie, kan de uiteindelijke stikstofdruk onder de reactietemperatuur 1,39 bar blijken te zijn met behulp van onderstaande vergelijking:
P1/T1 = P2/T2
wanneer P1 1 atm of 1.01325 bar is, t1 is kamertemperatuur (293 K) en T2 is reactietemperatuur in Kelvin (130 °C; 403 K).
Ten slotte is er geen gas geëvolueerd tijdens de heteroarylation reactie, dus product gasdruk is niet nodig voor de totale druk overweging. Voor de reacties die gas ontwikkelen (H2, NH3, CO2, enz.), kan de volgende formule worden gebruikt om de drukstijging veroorzaakt door het geëvolueerde gas te berekenen:
PV = nRT
wanneer V het volume boven de oplossing in de reactieflacon is, n de molaire hoeveelheid gas is geëvolueerd, is R de gasconstante (8.314 x 10-2 L·bar· K-1·mol-1), en T is de reactietemperatuur in Kelvin.
Over het algemeen wordt de totale druk in een verzegelde flacon bij de reactietemperatuur wanneer het vluchtige oplosmiddel THF voor deze heteroarylation wordt gebruikt geschat:
P(totaal) = P(THF dampdruk) + P(N2)+ P(geëvolueerd gas) = 5,49 bar + 1,39 bar + 0 = 6,88 bar
Dit aantal is ver onder de microgolf flacon druk limiet van 20 bar, daarom THF is een veilig oplosmiddel te gebruiken in de gerapporteerde directe heteroarylation reactie.
Naast de reactieomstandigheden is de zuivering ook cruciaal voor de succesvolle voorbereiding van heteroverbindingen. De zuivering van heterole verbindingen is vaak moeizaam en moeilijk als gevolg van de eenzame paar elektronen op het heteroatoom en de aromatische ring. Herkristallisatie is niet ideaal voor kleinschalige reacties, dus flashchromatografie is de belangrijkste techniek waarop we vertrouwen. We worstelden met verschillende wijzigingen om de scheiding te verbeteren, zoals het toevoegen van 1% Et3N of tolueen aan de oplosmiddelen. Uiteindelijk hebben we afgerekend op een lichte wijziging van het EtOAc/hexanes oplosmiddelsysteem door extra tijd toe te voegen bij 100% EtOAc-gradiënt aan het einde van de elutie. Hierdoor konden we de verbindingen met één stikstof zeer goed isoleren(figuur 5A)omdat deze verbindingen de neiging hebben om rond de 70% - 100% EtOC-gradiënt uit te wissen. Echter, toen deze methode werd gebruikt voor verbindingen met twee of meer stikstofatomen, duurde het een extra 5 tot 10 min om de kolom uit te vinden op de 100% EtOAc gradiënt om het product te verkrijgen. Het CH3OH/CH2Cl2 oplosmiddelsysteem werd als alternatief gebruikt om verbindingen met twee of meer stikstofatomen te zuiveren om sneller te ontsnappen (figuur 5B).
Figuur 1: Reactieschema en geselecteerde voorbeelden voor de met microgolf ondersteunde Pd-gekatalyseerde heteroarylation van ketonen. De reactievoorwaarden zijn als volgt, tenzij anders vermeld: 1.0 equiv. heteroaryle halide, 1.1 equiv. keton, 1 mol % XPhos Pd G4 katalysator, 2.4 equiv. tBuONa, tolueen, microgolfbestraling bij 130 °C gedurende 10 min.
een reactie werd uitgevoerd onder traditionele thermische omstandigheden bij 100 °C gedurende 4 uur.
b Reactie werd uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen.
c Pd2(dba)3 werd gebruikt als katalysator en XPhos werd gebruikt als ligand. De katalysator en ligand werden voorgemengd in tolueen voor 30 min onder Ar voor de toevoeging van de rest van de reagentia. De reacties werden uitgevoerd onder microgolfbestraling bij 120 °C gedurende 20 min.
d De reactie werd uitgevoerd onder microgolfbestraling bij 130 °C gedurende 20 min vanwege de minder reactieve secundaire α-koolstof in cyclohexanone.
e Dit cijfer is gewijzigd van Quillen, A., et al.18. Aangepast met toestemming van Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation van Ketonen onder MicrogolfBestraling. Het Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019). Copyright 2019 American Chemical Society. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 2: 1H en 13C NMR Spectra voor samengestelde 1a. 1. H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,05 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13. C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): δ196,5, 150,7, 148,4, 137.3, 136,3, 133,6, 130,3, 128,9, 128,5, 123,5, 42,4. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 3: Siliciumcarbide (SiC) platen en microgolfreactie flacon assemblage. (A) Er worden vier SiC-platen op de rotor in de magnetronreactor geplaatst. Elke plaat kan maximaal 24 reactieflesjes bevatten en voor elk experiment kunnen maximaal 96 reacties worden ingesteld. (B) Een close-up van de magnetron reactie flacon, afdichting en dop. De magnetron flacon en afdichting zijn wegwerp, en de magnetron dop is gemaakt van polyether ether keton (PEEK) en het is herbruikbaar. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 4: Representatieve reactievoortgangsgrafiek: microgolfkracht (blauw) en IR-sensortemperatuur (oranje) versus reactietijd. De TEMPERATUUR van de IR-sensor bereikte tijdens de hellingsstap 113 °C op 8 min, wat aangeeft dat de temperatuur van de reactieoplossing 130 °C bereikte. De microgolfmacht werd gehouden op tussen 300 W en 500 W tijdens de greepstap. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 5: Representatieve flashchromatografie zuiveringsplot. (A) Compound 6 eluted met EtOAc/hexanes (0% tot 100% over 12 min) met een verlenging van 100% EtOAc voor 3 min. (B) Compound 3 eluted met CH3OH/CH2Cl2 (0% tot 30% over 12 min) met een verlenging van 30% CH3OH voor 2 min. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
De hierbeschreven methodologie is ontwikkeld om toegang te krijgen tot waardevolle synthesebouwstenen – heterole verbindingen. Vergeleken met precedentliteratuurrapporten over heteroaryatie, toonde de keuze van dit huidige katalytische systeem verschillende belangrijke voordelen. Ten eerste vermijdt het het gebruik van beschermende groepen, de isolatie van reactieve tussenproducten, het stoichiometry-vereiste van katalysatoren en de verlengde reactietijden11,17. Ten tweede, de SiC platen bieden een geweldige kans voor parallelle synthese in diversiteit-georiënteerde drug ontdekking19. In theorie kunnen tot 96 reacties in 0,5 – 1 mmolschaal worden ingesteld en uitgevoerd onder microgolfbestraling. Praktisch, zou de beperkende factor het werk omhoog en de zuivering voor elke reactie zijn. Ten derde voldoet deze methode aan verschillende principes voor groene chemie, waaronder ontwerp voor energie-efficiëntie, katalyse, preventie van chemisch afval,enz. Zo is het een milieuvriendelijkere methode om waardevolle moleculaire entiteiten te bouwen.
Er zijn veel stappen betrokken bij dit protocol, en er zijn veel factoren die de reactieresultaten kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld katalysatoren, liganden, bases, oplosmiddelen, temperatuur en tijd). De kritieke stappen in dit protocol zijn als volgt: (1) de keuze van katalysator en katalysator toevoeging. Ons uitgangspunt om de reactieomstandigheden te optimaliseren betrof het screenen van verschillende katalysatoren. XPhos Pd G4 (structuur weergegeven in figuur 1), een palladium pre-katalysator met omvangrijke liganden, viel op als een uitstekende kandidaat onder de katalysatoren die we hebben getest. De extra beschikbare katalysatoren omvatten PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 en Ni(COD)18. Door de kleine schaal van de reactie kan de katalysator gemakkelijk verloren gaan tijdens de toevoeging. Daarom is het belangrijk om de spatel met de katalysator in het oplosmiddel te dompelen om de volledige overdracht van de katalysator te garanderen. (2) het monitoren en kalibreren van de microgolfreactietemperatuur. De reactietemperatuur heeft een dramatische invloed op de productopbrengst en -zuiverheid: lage of slechte opbrengsten werden waargenomen wanneer de reactietemperaturen onder de 120 °C lagen, terwijl te veel zijproducten of uitgangsmateriaalafbraak werden waargenomen toen de reactietemperaturen hoger waren dan 140 °C. Tijdens de heteroaryale experimenten in ons lab werden de werkelijke reactietemperaturen nauwlettend in de gaten gehouden en geregistreerd. Aangezien de werkelijke reactietemperatuur sterk afhankelijk is van de microgolfkracht, wordt aanbevolen om de microgolfkracht om de zes maanden te kalibreren.
Om inzicht te krijgen in verschillende verwarmingsmethoden werd een vergelijking gemaakt van de heteroarylation tussen microgolfbestraling en traditionele verwarming. De traditionele thermische verwarmingsomstandigheden voor de directe heteraat om samengestelde 1a te vormen, werden uitgevoerd bij 100 °C gedurende 4 uur om een geïsoleerde opbrengst van 82,2 % te geven, die lager was dan de microgolfstralingsopbrengst (97,6%, figuur 1)18. Bovendien was de algehele zuiverheid van de ruwe producten met traditionele verwarming lager dan die verkregen onder microgolfbestraling. Dit komt waarschijnlijk omdat de lange verwarming bij hoge temperatuur meer condensatie of polymerisatie zijproducten3,22veroorzaakte. Zo helpt de snelle verwarming en koeling onder microgolfbestraling om deze zijreacties te voorkomen en draagt het bij aan schonere producten.
De belangrijkste sterke punten van dit heteroarylation protocol zijn zeer efficiënte reacties, brede substraat scope, verbeterde opbrengsten, zuiverheid en parallelle synthese vermogen. Afhankelijk van het exacte experiment kunnen wijzigingen en probleemoplossing nodig zijn om optimale resultaten te verkrijgen. Bijvoorbeeld, de substraat structuren variëren sterk, en dit kan invloed hebben op hun chemische reactiviteit. Voor iodopyridines gaven 3-jodium en 4-jodium veel hogere opbrengsten dan 2-jodium, waarschijnlijk als gevolg van de toegenomen kans op katalysatorvergiftiging wanneer het N-atoom zich dichter bij de reactieve site bevindt (verbindingen 1a, 1c v.s. samengestelde 1b, figuur 1)18. Sommige substraten ontleden bij hoge temperatuur en veroorzaken reactiestoringen. Voor deze verbindingen kan het reactiemengsel bij kamertemperatuur worden geroerd in plaats van microgolfbestraling te gebruiken om de mogelijke bereiding van het heteroatenproduct te vergemakkelijken (bijvoorbeeld samengestelde 5 in figuur 1). Aan de andere kant reageren sommige substraten traag als gevolg van steric hinder (bijvoorbeeld een secundaire koolstof in plaats van een primaire koolstof op de α-positie van het ketonsubstraat). Een langere reactietijd of een hogere reactietemperatuur kan nodig zijn om in sommige gevallen een fatsoenlijke opbrengst te verkrijgen (bijvoorbeeld samengestelde 9 in figuur 1).
De sterke, nucleofiele basen die nodig zijn in de gerapporteerde heteroarylation leggen een aantal beperkingen op aan dit protocol. Functionele groepen die niet compatibel zijn met de sterke basissen zijn niet geschikt voor deze reactie. Ketonsubstraten met actieve methyleengroepen (1-fenyl-1,3-butanedion, 1,3-cyclohexanedion, ethyllevulinaat, enz.) leverden bijvoorbeeld geen verwachte producten op vanwege de sterke basis van NaOtBu23. Voor deze reacties kan het gebruik van een zwakkere basis betere resultaten opleveren. Voor substraten met elektrofiele groepen zoals cyano- of nitrogroepen werd geen α-heteroarylation waargenomen, mogelijk vanwege hun interacties met de sterke, nucleofiele basen.
Tot slot werd een zeer efficiënte microgolf-ondersteunde, palladium-gekatalyseerde directe α-heteroarylation van ketonen ontwikkeld. Dit protocol maakt snelle synthese en structuurmodificatie mogelijk om heterole verbindingen als farmaceutische kandidaten voor te bereiden, liganden te coördineren voor chemische katalyse of nuttige precursoren voor materiaalchemie. Een domino-benadering met behulp van heteroarylation als een belangrijke reactie op het synthetiseren van isocoumarine verbindingen is momenteel in studie in ons lab en zal worden gemeld in de nabije toekomst. Andere mogelijke toepassingen voor dit protocol zijn, maar zijn niet beperkt tot, diversiteit-georiënteerde synthese voor de ontdekking van biologisch actieve kleine moleculen en ligand ontwikkeling voor nieuwe overgang metaal katalytische systemen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Erkenning wordt gedaan aan de donoren van de American Chemical Society Petroleum Research Fund voor de ondersteuning van dit onderzoek (PRF # 54968-UR1). Dit werk werd ook ondersteund door de National Science Foundation (CHE-1760393). We erkennen dankbaar het NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, NKU-STEM International Research Program en de afdeling Chemie en Biochemie voor financiële en logistieke ondersteuning. We danken ook de School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory aan de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign voor het verkrijgen van HRMS-gegevens.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
