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Chemistry

Une hétéroarylation directe de cétones assistée par micro-ondes à l’aide d’une catalyse métal de transition

Published: February 16, 2020 doi: 10.3791/60441
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemistry & Biochemistry, Northern Kentucky University

Summary

Les composés hétérolaux sont des molécules importantes utilisées dans la synthèse organique, la chimie médicinale et biologique. Une hétéroarylation assistée par micro-ondes à l’aide de catalyse palladium fournit une méthode rapide et efficace pour attacher les moieties hétéroaryles directement aux substrats de cétone.

Abstract

L’hétéroarylation introduit des fragments d’hétéroaryles dans les molécules organiques. En dépit des nombreuses réactions disponibles rapportées pour l’arylation par catalyse de métal de transition, la littérature sur l’hétéroarylation directe est rare. La présence d’hétérotomes tels que l’azote, le soufre et l’oxygène font souvent de l’hétéroarylation un champ de recherche difficile en raison de l’empoisonnement par catalyseur, de la décomposition des produits et du reste. Ce protocole détaille une hétéroarylation directe très efficace des cétones sous l’irradiation micro-ondes. Les facteurs clés pour l’hétéroarylation réussie incluent l’utilisation de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, la base excédentaire pour supprimer les réactions latérales et la température et la pression élevées obtenues dans une fiole de réaction scellée sous l’irradiation de micro-ondes. Les composés d’hétéroarylation préparés par cette méthode ont été entièrement caractérisés par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de proton(1H NMR), la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de carbone (13C NMR) et la spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS). Cette méthodologie présente plusieurs avantages par rapport aux précédents littéraires, y compris la large portée du substrat, le temps de réaction rapide, la procédure plus verte et la simplicité opérationnelle en éliminant la préparation d’intermédiaires tels que l’éther ensilyl enol. Les applications possibles pour ce protocole comprennent, sans s’y limiter, la synthèse axée sur la diversité pour la découverte de petites molécules biologiquement actives, la synthèse des dominos pour la préparation de produits naturels et le développement de ligands pour de nouveaux systèmes catalytiques métalliques de transition.

Introduction

Les micro-ondes interagissent avec les matériaux par conduction ionique ou polarisation dipolaire pour fournir un chauffage rapide et homogène. Les réactions organiques assistées par micro-ondes ont gagné en popularité dans les laboratoires de recherche après le premier rapport pour la synthèse organique rapide en 19861. Bien que la nature exacte du chauffage par micro-ondes ne soit pas claire et que l’existence d’un effet micro-ondes « non thermique » soit encore en cours de débat, des améliorations tarifaires importantes pour les réactions organiques assistées par micro-ondes ont été observées et signalées2. Des réactions lentes qui prennent normalement des heures ou des jours à finir ont été rapportées pour être accomplies en quelques minutes sous l’irradiation de micro-ondes3,4,5,6. Des réactions organiques difficiles qui nécessitent une énergie d’activation élevée, comme les cyclisations et la construction de sites stéréossément entravés, ont été signalées comme étant efficaces sous l’irradiation des micro-ondes avec des rendements de réaction améliorés et la pureté7. Combinée à d’autres caractéristiques telles que des réactions sans solvants et des réactions domino, la synthèse organique assistée par micro-ondes offre des avantages inégalés dans la conception de réactions écologiques.

Contrairement à son équivalent d’arylation, qui a été largement étudié, l’hétéroarylation, en particulier sur le C(sp3) des composés carbonyles, a été rarement rapportée dans la littérature8,9,10. Les quelques rapports de littérature de l’hétéroarylation de la carbonylation ont eu de grandes limitations telles qu’une quantité stoichiometric des catalyseurs, la portée étroite de substrat, et l’isolement des intermédiaires de réaction11,12,13. Il y a plusieurs défis pour l’hétérolisation directe des cétones qui restent à résoudre afin d’en faire une approche générale. Tout d’abord, les hétérooatomes ont tendance à coordonner à la transition catalyseur métallique et causer l’empoisonnement catalyseur14,15. Deuxièmement, le produit d’arylation de l’i-H dans le mono(hétéro) est plus acide que ceux du matériau de départ. Ainsi, il a tendance à réagir davantage pour faire les produits indésirables (bishetero)arylation ou (multihetero)arylation. Troisièmement, les composés carbonyles ont souvent un coût inférieur à celui des composés hétéroaryl, il est donc pratique d’utiliser des composés carbonyles excédentaires pour conduire la réaction à l’achèvement. Cependant, l’excès de composés carbonyles causerait souvent l’autoconnsation, un problème fréquemment rencontré dans la transition métal-catalysé -hétéroarylation des composés carbonyl.

Dans ce rapport, nous décrivons notre étude récente sur l’hétéroarylation directe de cétones à l’aide d’un protocole de réaction assisté par micro-ondes. Pour relever le premier défi, l’empoisonnement par catalyseur discuté ci-dessus, la coordination fortement et les ligands stérilement entravés ont été utilisés pour réduire au minimum l’empoisonnement de catalyseur par des hétéroatomes. On s’attendait également à ce que les ligands encombrants ralentissent les réactions latérales telles que l’arylation (bishetero) ou (multihetero)arylation 16,17, le deuxième défi mentionné ci-dessus. Pour minimiser l’effet du troisième défi, la formation des produits secondaires côté auto-condensation cétone, plus de 2 équivalents de base a été utilisé pour convertir les cétones à leurs enolates correspondants. Le long temps de réaction et la température de réaction élevée, ainsi que les défis spécifiquement associés à l’hétéroarylation directe des cétones, en font un candidat approprié pour la recherche de synthèse organique assistée par micro-ondes.

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Protocol

Attention:

  • Les flacons de réaction micro-ondes doivent être actionnés sous la barre des 20 pour le réacteur à micro-ondes équipé d’un rotor 4 x 24MG5. Si la réaction utilise des solvants très volatils, génère du gaz, ou si les solvants se décomposent, il est nécessaire de calculer la pression à certaines températures de réaction pour s’assurer que la pression totale dans le flacon est inférieure à 20 barres.
  • Des techniques standard de synthèse organique pour la boîte à gants, la chromatographie flash et la résonance magnétique nucléaire (RMN) sont utilisées dans ce protocole.
  • L’équipement de protection individuelle (EPI) approprié doit être utilisé pendant l’expérience. Il s’agit notamment de lunettes de sécurité, un manteau de laboratoire, gants nitriles, pantalons longs et chaussures à orteils fermés.
  • Consultez toutes les fiches de données sur la sécurité (SDS) avant l’utilisation des produits chimiques dans cette procédure, car certains produits chimiques sont dangereux, corrosifs, toxiques ou inflammables.
  • Tous les déchets chimiques doivent être éliminés correctement dans des conteneurs à déchets désignés.

1. Réaction mise en place

  1. Utilisez les quantités suivantes de réactifs pour la réaction par exemple à la figure 1 - la formation de 1-phényl-2-(pyridin-3-yl)ethanone (composé 1a) de l’acétophenone et de l’iodopyridine 3.
  2. Flacons de réaction au four à micro-ondes secs équipés de barres remuantes pendant la nuit. Purger vigoureusement l’argon en toluène pendant 30 min pour dégazer le solvant avant de l’utiliser.
  3. Préparation des réactifs et des fournitures pour l’utilisation de la boîte à gants
    1. Rassemblez deux seringues de 100 l, quatre petites spatules, deux pipets en verre, deux joints micro-ondes, deux bouchons à micro-ondes, deux barres d’agitation micro-ondes, au moins quatre morceaux de papier de pesage préplié, quatre Kimwipes, quatre élastiques et deux béchers de 100 ml ainsi que tous les réactifs/solvants nécessaires.
    2. Placez les flacons, les joints et les bouchons à micro-ondes dans l’un des béchers de 100 ml, puis recouvrez le bécher d’un Kimwipe et enveloppez un élastique autour du bécher pour maintenir le Kimwipe en place.
    3. Placez le bécher et le reste des articles de l’étape 1.3.1 dans la boîte de transport et prenez-le dans le poste de travail de boîte à gants.
  4. Transportez les réactifs et les fournitures dans l’étape 1.3 dans la boîte à gants.
    1. À l’intérieur de la boîte à gants purgée, peser 115 mg de NaOtBu (poids moléculaire (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) directement dans le flacon de réaction micro-ondes.
    2. Utilisez un tuyau en verre pour ajouter la moitié du toluène dégazé (1 ml) dans le flacon de réaction micro-ondes.
    3. Peser 9 mg de précatalyseur XPhos G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 mol%) et l’ajouter dans la fiole à micro-ondes. Trempez une spatule dans la solution dans le flacon et tourbillonnez pour assurer le transfert complet du catalyseur.
    4. Utilisez une seringue de microlitre appropriée pour ajouter 64,4 l d’acétophenone (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) dans le flacon micro-ondes.
    5. Peser 103 mg de 3-iodopyridine (MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.) et l’ajouter dans le flacon micro-ondes.
    6. Ajouter la moitié restante de toluène dégazé de sorte que le mélange de réaction totale soit d’environ 3 ml.
      REMARQUE : Le volume de la solution de réaction ne doit pas dépasser les 3/4 de la capacité totale de volume du flacon de réaction micro-ondes. Pour les flacons de verre standard utilisés dans ce protocole, le volume de flacon est de 4 ml et le volume de réaction recommandé est de 0,3 mL à 3 ml.
    7. Alignez le joint et le bouchon soigneusement et mettez-les sur le flacon de réaction micro-ondes. Le bouchon doit être serré doigt.
    8. Sortez les produits chimiques, les fournitures et les déchets de la boîte à gants.

2. Irradiation de micro-ondes

  1. Prenez la fiole de réaction assemblée au réacteur à micro-ondes et placez-la sur la plaque de carbure de silicium (SiC) sur le rotor. Pour les flacons de réaction multiples, espacez-les uniformément sur les quatre plaques de carbure de silicium (SiC) du rotor.
  2. Configuration du paramètre
    REMARQUE : Les paramètres les plus importants sont la limite de température du capteur INFRAROUGE, la puissance et le temps des micro-ondes.
    1. Définir la limite de température du capteur infrarouge (IR) à 113 oC.
      REMARQUE : Les températures mesurées par le capteur INFRAROUGE ont tendance à être inférieures aux températures de la solution de réaction en raison d’un gradient de température non évitable entre l’échantillon et l’extérieur du navire. Il existe une relation linéaire entre ces deux températures : IR T (C) et Réaction T (C)/1,152. Lorsque la température du capteur D’IR est de 113 oC, la température de réaction réelle sera de 130 oC en utilisant l’équation ci-dessus.
    2. Programmez la puissance et le temps de micro-ondes pour chaque étape :
      Étape 1 : Rampe de puissance 1300 W, 10 min, Niveau de ventilateur 1, Stirrer et Haute
      Étape 2 : Prise de puissance 1300 W, 10 min, Niveau de ventilateur 1, Stirrer et High
      Étape 3 : Refroidissement à 60 oC, niveau de ventilateur 3
      REMARQUE : La puissance du micro-ondes s’ajuste automatiquement lorsque la température de réaction réelle atteint la température cible.
  3. Exécuter la réaction sous irradiation micro-ondes. Enregistrez le temps de réaction et la température réels.

3. Isolement du produit

  1. Après que le flacon de réaction micro-ondes se refroidisse à la température ambiante, transférer le mélange de réaction dans un entonnoir séparatif à l’aide d’une quantité minimale d’acétate éthylique (EtOAc).
  2. Utilisez l’extraction à base acide pour isoler le produit brut.
    1. Ajouter 2 mL de NH4Cl saturé à l’entonnoir séparatif.
    2. Ajouter 10 mL d’EtOAc à l’entonnoir séparatif et extraire le produit. Séparez la couche organique et conservez-la dans un bécher propre et sec. Répétez l’extraction deux fois de plus et combinez les couches organiques.
    3. Sécher la couche organique combinée avec anhydre Na2SO4 pendant 20 min.
    4. Décant la solution claire dans un flacon de fond rond et évaporer le solvant par évaporation rotative sous une pression réduite pour produire le produit brut.
    5. Enregistrez la forme, la couleur et la masse du produit brut.
  3. Prenez 1H et 13C spectres RMN pour le produit brut pour confirmer la présence des pics caractéristiques pour le produit attendu.
  4. Combinez le produit brut de l’échantillon de RMN avec le reste du produit brut pour la purification de la chromatographie flash ci-dessous.
  5. Utilisez la chromatographie flash automatisée pour purifier le produit final.
    1. Chargement de l’échantillon: Dissoudre le produit brut dans 1-2 ml d’acétone, suivie par l’ajout de 1,5 g de gel de silice pour faire une boue. Utilisez l’évaporation rotative pour enlever l’acétone très soigneusement afin que le produit soit chargé sur le gel de silice. Transférer le gel de silice qui en résulte sur une cartouche de chargement de chromatographie flash vide.
    2. Assembler la cartouche de chargement, la colonne préemballée, le support de tube à essai et les lignes de solvant pour le système automatisé de chromatographie liquide à pression moyenne (MPLC).
    3. Configurez le gradient de solvant et d’autres paramètres pour le système MPLC et exécutez la chromatographie flash.
      REMARQUE : Les gradients automatisés de solvant de chromatographie flash sont suggérés basés sur les caractéristiques structurales du produit hétéroaryl :
      1) Si le produit a un ou zéro atome d’azote (N) ou groupes d’hydroxyle (OH), utilisez EtOAc/hexanes (0% à 100% sur 12 min) avec une extension à 100% gradient EtOAc pendant 2-6 min.
      2) Si le produit a deux atomes d’azote ou plus (N) ou groupes hydroxyles (OH), utilisez CH3OH/CH2Cl2 (0 % à 30 % sur 12 min) avec une extension à 30 % CH3OH gradient pour 1-3 min.
    4. Combinez les fractions MPLC désirées et évaporez le solvant pour recueillir le produit pur. Séchez le produit purifié sous vide élevé pendant au moins 1 h pour enlever le solvant résiduel.

4. Caractérisation du produit

  1. Peser 5 à 10 mg du produit purifié final, le dissoudre dans du chloroforme dilué (CDCl3) (ou tout autre solvant deuterated approprié), et prendre un spectre de 1H RMN.
  2. Peser 10 à 30 mg du produit purifié final, le dissoudre dans le CDCl3 (ou tout autre solvant deuterated approprié), et prendre un spectre de RMN de 13C.
  3. Analyser les spectres RMN pour confirmer la structure du produit.
  4. Récupérez l’échantillon de RMN dans un flacon de 1 dram en évaporant le solvant.
  5. Une fois que les spectres de RMN soutiennent la structure correcte, soumettez un échantillon de 1 mg pour l’essai de HRMS pour confirmer la formule moléculaire.

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Representative Results

L’hétéroarylation directe des cétones à partir de ce protocole efficace assisté par micro-ondes peut être réalisée à l’aide de ce protocole efficace à micro-ondes. Des exemples choisis de cétones hétérotaires synthétisées dans cette étude sont présentés à la figure 1. Plus précisément, le composé 1a a été synthétisé et isolé sous forme d’huile jaune pâle (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Ses spectres NMR 1H et 13C sont représentés à la figure 2 pour confirmer la structure et la pureté. La présence d’un signal de singlet à deux protons de 4,26 ppm dans le spectre de 1H a confirmé le couplage réussi de C-C entre le cétone et l’hélioaryl halide. Les structures de tous les composés hétéroaryaux synthétisés ont été confirmées par 1H NMR, 13C NMR et HRMS18.

Pour les réactions organiques assistées par micro-ondes à l’aide de solvants non polaires ou faiblement polaires, le plus grand défi consiste à élever la température de réaction à la plage désirée. Le réacteur à micro-ondes utilisé dans notre étude a quelques caractéristiques uniques pour atteindre cet objectif. Tout d’abord, il est équipé de quatre plaques de carbure de silice (SiC) (Figure 3A) qui ont une excellente capacité d’absorption des micro-ondes qui aident à conduire la chaleur aux flacons de réaction19. Deuxièmement, le chauffage à micro-ondes contrôlé dans les récipients à réaction scellés (figure 3B) peut atteindre une température élevée et une pression élevée et ainsi réduire considérablement les temps de réaction. Troisièmement, il a deux magnétrons standard de 850 W qui peuvent fournir jusqu’à 1500 W puissance micro-ondes sur toute la gamme de puissance. L’irradiation micro-ondes est contrôlée en permanence par des logiciels sophistiqués et des capteurs sans fil pour atteindre un chauffage homogène. La puissance maximale disponible pour une expérience dépend principalement du solvant et du nombre de navires utilisés.

Le solvant le plus fréquemment utilisé dans notre hétéroarylation est le toluène, un absorbeur de micro-ondes faible non polaire. Ainsi, la puissance micro-ondes dans nos expériences a été fixée à 1300 W, la puissance la plus élevée recommandée. La puissance micro-ondes élevée et les plaques de carbure de silice (SiC) sont extrêmement importantes pour aider à atteindre la température de réaction désirée. Comme on peut le voir dans la figure 4, le graphique de progression de la réaction, le mélange de réaction a atteint la température désirée de 130 oC en moins de 10 min. Ceci est important pour des réactions d’hétéroarylation efficaces et réussies puisque la température a un grand impact sur les rendements de réaction, particulièrement quand le temps de réaction est seulement quelques minutes.

Comme mentionné ci-dessus, une extrême prudence est nécessaire si l’expérience est effectuée dans des solvants volatils sous irradiation micro-ondes. Parmi les nombreux solvants que nous avons testés pour l’hétéroarylation, le tétrahydrofuran (THF) a un point d’ébullition de 66 oC et est utilisé comme exemple d’un solvant volatil pour expliquer le calcul de la pression totale. Trois composants doivent être pris en compte pour le calcul de la pression totale : la vapeur de solvant, le gaz inerte introduit lors de la réaction mise en place, et tout gaz possible a évolué au cours de la réaction. Tout d’abord, sous la température de réaction actuelle de 130 oC, le THF aura une pression de vapeur de 4121,5 mmHg ou 5,49 barres. Ceci peut être estimé à partir de l’équation d’Antoine :

journal10(P) - A -[B / (T et C)]

où le P est la pression de vapeur calculée en mmHg et T est la température en Celsius. Les coefficients A, B et C pour le THF dans la plage de température de 121 à 265 oC sont 7,42725, 1532,81 et 272,081, respectivement20.

Deuxièmement, la pression de l’azote inerte augmentera à mesure que la température de réaction augmentera. Le volume de l’azote est estimé à 1 ml, ce qui est la différence entre le volume de flacon (4 ml) et le volume de la solution de réaction (3 ml). En utilisant l’approximation que le volume d’azote ne change pas tout au long de la réaction, la pression finale de l’azote sous la température de réaction peut être trouvée à 1,39 barre en utilisant l’équation ci-dessous:

P1/T1 - P2/T2

où P1 est de 1 atm ou 1.01325 bar, T1 est température ambiante (293 K) et T2 est la température de réaction à Kelvin (130 oC; 403 K).

Enfin, il n’y a pas de gaz évolué pendant la réaction d’hétérolation, de sorte que la pression du gaz du produit n’est pas nécessaire pour la contrepartie de pression totale. Pour les réactions qui évoluent gaz (H2, NH3, CO2, etc), la formule suivante peut être utilisée pour calculer l’augmentation de pression causée par le gaz évolué:

PV nRT

où V est le volume au-dessus de la solution dans le flacon de réaction, n est la quantité molaire de gaz évolué, R est la constante de gaz (8.314 x 10-2 L K-1mol-1), et T est la température de réaction à Kelvin.

Dans l’ensemble, la pression totale dans une fiole scellée à la température de réaction lorsque le SOLvant volatil THF est utilisé pour cette hétéroarylation est estimée à:

P(total) ' P (pression de vapeur de THF) ' P(N2) 'P (gaz évolué) '5.49 barre '1.39 barre '0 '6.88 bar

Ce nombre est bien en dessous de la limite de pression de flacon de micro-ondes de 20 barres, par conséquent, THF est un solvant sûr à utiliser dans la réaction d’hétéroarylation directe rapportée.

Outre les conditions de réaction, la purification est également cruciale pour la préparation réussie des composés hétéroaryl. La purification des composés hétéroaryaux est souvent laborieuse et difficile en raison de la paire unique d’électrons sur l’hétérotome et l’anneau aromatique. La recrystallisation n’est pas idéale pour les réactions à petite échelle, donc la chromatographie flash est la principale technique sur laquelle nous comptons. Nous avons eu du mal avec plusieurs modifications différentes pour améliorer la séparation, comme l’ajout de 1% Et3N ou toluène aux solvants. Finalement, nous nous sommes installés sur une légère modification du système de solvant EtOAc/hexanes en ajoutant du temps supplémentaire à 100% gradient EtOAc à la fin de l’élution. Cela nous a permis d’isoler les composés avec un azote très bien (Figure 5A) que ces composés ont tendance à s’élicher autour de 70% - 100% gradient EtOAc. Cependant, lorsque cette méthode a été utilisée pour des composés avec deux atomes d’azote ou plus, il a fallu 5 à 10 min supplémentaires pour éliper la colonne au gradient 100% EtOAc pour obtenir le produit. Le système de solvant CH3OH/CH2Cl2 a été utilisé alternativement pour purifier les composés avec deux atomes d’azote ou plus pour obtenir une élution plus rapide (figure 5B).

Figure 1
Figure 1 : Système de réaction et exemples choisis pour l’hétéroarylation des cétones catalysée par la à micro-ondes. Les conditions de réaction sont les suivantes, sauf indication contraire: 1.0 équiv. heteroaryl halogénure, 1.1 équiv. cétone, 1 mol % XPhos G4 catalyseur, 2.4 equiv. tBuONa, toluène, irradiation micro-ondes à 130 oC pendant 10 min.
une Réaction a été menée dans des conditions thermiques traditionnelles à 100 oC pendant 4 h.
b La réaction a été effectuée à température ambiante pendant 3 jours.
c 2(dba)3 a été utilisé comme catalyseur et XPhos a été utilisé comme ligand. Le catalyseur et le ligand ont été prémélangés dans le toluène pendant 30 min sous Ar avant l’ajout du reste des réactifs. Les réactions ont été menées sous irradiation micro-ondes à 120 oC pendant 20 min.
d La réaction a été menée sous irradiation micro-ondes à 130 oC pendant 20 min en raison du carbone secondaire moins réactif dans la cyclohexanone.
e Ce chiffre a été modifié à partir de Quillen, A., et al.18. Adapté avec la permission de Quillen, A., et coll. Palladium-Catalyzed Direct -C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. Le Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019). Copyright 2019 American Chemical Society. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 2
Figure 2 : 1H et 13C NMR Spectra pour le composé 1a. 1 Fois H RMN (CDCl3, 500 MHz, ppm): 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, d, J 5,05 Hz), 8,00 (2H, d, J 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J - 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J - 7,8,4,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13 (en) C RmN (CDCl3, 125MHz, ppm): 196,5, 150,7, 148,4, 137,3, 136,3, 133,6, 130,3, 128,9, 128,5, 123,5, 42,4. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 3
Figure 3 : Plaques de carbure de silicium (SiC) et assemblage de flacons de réaction micro-ondes. (A) Quatre plaques SiC sont placées sur le rotor à l’intérieur du réacteur à micro-ondes. Chaque plaque peut contenir jusqu’à 24 flacons de réaction et jusqu’à 96 réactions peuvent être installées pour chaque expérience. (B) Une vue rapprochée de la fiole, du joint et du capuchon de réaction au micro-ondes. Le flacon et le joint de micro-ondes sont jetables, et le chapeau de micro-ondes est fait de cétone d’éther de polyéther (PEEK) et il est réutilisable. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 4
Figure 4 : Graphique représentatif des progrès de la réaction : puissance micro-ondes (bleu) et température du capteur INFRAROUGE (orange) par rapport au temps de réaction. La température du capteur D’IR a atteint 113 oC à 8 min pendant l’étape de la rampe, ce qui indique que la température de la solution de réaction a atteint 130 oC. La puissance micro-ondes a été maintenue entre 300 W et 500 W pendant l’étape de retenue. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 5
Figure 5 : Parcelle de purification de la chromatographie flash représentative. (A) Composé 6 élifié avec EtOAc/hexanes (0% à 100% sur 12 min) avec une extension de 100% EtOAc pour 3 min. (B) Composé 3 éluté avec CH3OH/CH2Cl2 (0% à 30% sur 12 min) avec une extension de 30% CH3OH pour 2 min. S’il vous plaît cliquez ici pour une version plus grande de cette version de cette plus grande vue de cette version.

   

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Discussion

La méthodologie décrite ci-contre a été développée pour accéder à de précieux éléments constitutifs de synthèse , des composés hétérolaux. Par rapport aux rapports de littérature précédents sur l’hétéroarylation, le choix de ce système catalytique actuel a montré plusieurs avantages significatifs. Tout d’abord, il évite l’utilisation de groupes de protection, l’isolement des intermédiaires réactifs, l’exigence de stoichiométrie des catalyseurs, et les temps de réactionprolongées 11,17. Deuxièmement, les plaques SiC offrent une excellente occasion de synthèse parallèle dans la découverte de médicaments axés sur la diversité19. En théorie, jusqu’à 96 réactions dans une échelle de 0,5 à 1 mmol peuvent être installées et effectuées sous irradiation micro-ondes. Pratiquement, le facteur limitant serait le travail et la purification pour chaque réaction. Troisièmement, cette méthode répond à plusieurs principes pour la chimie verte, y compris la conception de l’efficacité énergétique, catalyse, la prévention des déchets chimiques, etc21. Il s’agit donc d’une méthode plus respectueuse de l’environnement pour construire des entités moléculaires précieuses.

Ce protocole comporte de nombreuses étapes, et de nombreux facteurs peuvent influer sur les résultats de la réaction (p. ex., catalyseurs, ligands, bases, solvants, température et temps). Les étapes critiques de ce protocole sont les suivantes : (1) le choix du catalyseur et de l’ajout de catalyseur. Notre point de départ pour optimiser les conditions de réaction a impliqué le criblage de divers catalyseurs. XPhos G4 (structure montrée à la figure 1),un précatalyseur de palladium avec des ligands encombrants, s’est démarqué comme un excellent candidat parmi les catalyseurs que nous avons testés. Les catalyseurs disponibles supplémentaires inclus PdCl2, Pd(OAc)2,2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 et Ni (COD)18. En raison de la petite échelle de la réaction, le catalyseur peut facilement être perdu lors de son ajout. Par conséquent, il est important de tremper la spatule avec le catalyseur dans le solvant pour assurer le transfert complet du catalyseur. (2) la surveillance et l’étalonnage de la température de réaction au micro-ondes. La température de réaction a un impact spectaculaire sur le rendement et la pureté du produit : des rendements faibles ou faibles ont été observés lorsque les températures de réaction étaient inférieures à 120 oC, tandis qu’un trop grand nombre de produits latéraux ou de décomposition des matériaux de départ ont été observés lorsque les températures de réaction dépassaient 140 oC. Pendant les expériences d’hétéroaryl dans notre laboratoire, les températures réelles de réaction ont été étroitement surveillées et enregistrées. Étant donné que la température réelle de réaction dépend fortement de la puissance du micro-ondes, il est recommandé de calibrer la puissance du micro-ondes tous les six mois.

Afin d’obtenir un aperçu sur différentes méthodes de chauffage, une comparaison de l’hétéroarylation entre l’irradiation de micro-ondes et le chauffage traditionnel a été effectuée. Les conditions de chauffage thermique traditionnelle s’est produite pour que l’hétéroarylation directe se forme le composé 1a a été réalisée à 100 oC pendant 4 h pour donner un rendement isolé de 82,2 %, ce qui était inférieur au rendement d’irradiation micro-ondes (97,6 %, figure 1)18. De plus, la pureté globale des produits bruts utilisant le chauffage traditionnel était inférieure à celle obtenue sous rayonnement micro-ondes. C’est probablement parce que le long chauffage sous haute température a causé plus de condensation ou de produits latéraux de polymérisation3,22. Ainsi, le chauffage et le refroidissement rapides sous irradiation micro-ondes permet d’éviter ces réactions latérales et contribue à des produits plus propres.

Les principaux points forts de ce protocole d’hétérolification comprennent des réactions très efficaces, une large portée de substrat, des rendements améliorés, la pureté et la capacité de synthèse parallèle. Selon l’expérience exacte, des modifications et un dépannage peuvent être nécessaires pour obtenir des résultats optimaux. Par exemple, les structures du substrat varient considérablement, ce qui peut avoir un impact sur leur réactivité chimique. Pour les iodopyridines, 3-iodopyridine et 4-iodopyridine ont donné des rendements beaucoup plus élevés que 2-iodopyridine, probablement en raison du risque accru d’empoisonnement de catalyseur quand l’atome de N est situé plus près du site réactif (composés 1a, 1c v.s. composé 1b, figure 1) 18. Certains substrats se décomposent à haute température et provoquent des défaillances de réaction. Pour ces composés, le mélange de réaction peut être agité à température ambiante au lieu d’utiliser l’irradiation micro-ondes pour faciliter la préparation possible du produit d’hétérolation (p. ex., composé 5 à la figure 1). D’autre part, certains substrats réagissent lentement en raison de l’obstacle stérilisé (par exemple, un carbone secondaire au lieu d’un carbone primaire à la position de la cétone). Un temps de réaction plus long ou une température de réaction plus élevée pourrait être nécessaire pour obtenir un rendement décent dans certains cas (p. ex., composé 9 à la figure 1).

Les bases nucléophiles fortes exigées dans l’hétéroarylation rapportée imposent quelques limitations à ce protocole. Les groupes fonctionnels qui ne sont pas compatibles avec les bases solides ne sont pas adaptés à cette réaction. Par exemple, les substrats de cétone avec des groupes actifs de méthylène (1-phényl-1,3-butanedione, 1,3-cyclohexanedione, lévulinate éthylique, etc.) n’ont pas donné les produits attendus en raison de la base forte de NaOtBu23. Pour ces réactions, l’utilisation d’une base plus faible pourrait donner de meilleurs résultats. Pour les substrats portant des groupes électrophiles tels que les groupes de cyano ou de nitro, aucune hétéroarylation n’a été observée peut-être en raison de leurs interactions avec les bases nucléaires fortes.

En conclusion, un micro-ondes très efficace, palladium-catalyzed direct -hétéroarylation des cétones a été développé. Ce protocole permet une synthèse rapide et une modification de la structure pour préparer des composés hétérolaires en tant que candidats pharmaceutiques, en coordonnant les ligands pour la catalyse chimique, ou des précurseurs utiles pour la chimie des matériaux. Une approche domino utilisant l’hétéroarylation comme réaction clé pour synthétiser les composés isocoumarins est actuellement à l’étude dans notre laboratoire et sera rapportée dans un proche avenir. D’autres applications possibles pour ce protocole incluent, sans s’y limiter, la synthèse axée sur la diversité pour la découverte de petites molécules biologiquement actives et le développement de ligands pour de nouveaux systèmes catalytiques métalliques de transition.

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Disclosures

Les auteurs n’ont rien à révéler.

Acknowledgments

Il est reconnu aux donateurs de l’American Chemical Society Petroleum Research Fund pour appuyer cette recherche (PRF 54968-UR1). Ce travail a également été soutenu par la National Science Foundation (CHE-1760393). Nous remercions le NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, le NKU-STEM International Research Program et le Département de chimie et de biochimie pour leur soutien financier et logistique. Nous remercions également le Laboratoire de spectrométrie de masse de l’École des sciences chimiques de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign d’avoir obtenu des données sur le SGMR.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D) Acros Organics AC209561000 contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system Teledyne Isco automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram) Teledyne Isco 69-3873-235 disposable
CombiFlash prepacked column (4g) Teledyne Isco 69-2203-304 RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro Anton Paar 108041 Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 Anton Paar 79114 for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials Wheaton® glass 224882 disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set Anton Paar 41186 made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap Anton Paar 41188 made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar CTechGlass S00001-0000 Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu Sigma-Aldrich 703788 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer Joel 500 MHz spectrometer
Silica gel Teledyne Isco 605394478 40-60 microns, 60 angstroms
Toluene Sigma-Aldrich 244511 vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst STREM 46-0327 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation

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Chimie Numéro 156 irradiation micro-ondes catalyse métallique de transition synthèse organique hétéroarylation cétone palladium
Une hétéroarylation directe de cétones assistée par micro-ondes à l’aide d’une catalyse métal de transition
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