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Chemistry

Eine Mikrowellen-unterstützte direkte Heteroarylation von Ketonen mit Übergangsmetallkatalyse

Published: February 16, 2020 doi: 10.3791/60441
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemistry & Biochemistry, Northern Kentucky University

Summary

Heteroaryl-Verbindungen sind wichtige Moleküle, die in der organischen Synthese, medizinischen und biologischen Chemie verwendet werden. Eine mikrowellengestützte Heteroarylation mit Palladiumkatalyse bietet eine schnelle und effiziente Methode, heteroaryl Moieties direkt an Ketonsubstraten anzubringen.

Abstract

Heteroarylation führt heteroaryle Fragmente in organische Moleküle ein. Trotz der zahlreichen verfügbaren Reaktionen, die über die Übergangsmetallkatalyse zur Arylation berichtet wurden, ist die Literatur über die direkte Heteroarylation rar. Das Vorhandensein von Heteroatomen wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff macht Heteroarylation aufgrund von Katalysatorvergiftungen, Produktzersetzung und dem Rest oft zu einem herausfordernden Forschungsfeld. Dieses Protokoll beschreibt eine hocheffiziente direkte Heteroarylation von Ketonen unter Mikrowellenbestrahlung. Schlüsselfaktoren für eine erfolgreiche Heteroarylation sind die Verwendung von XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, überschüssige Basis zur Unterdrückung von Seitenreaktionen und die hohe Temperatur und der hohe Druck, die in einer versiegelten Reaktionsflasche unter Mikrowellenbestrahlung erreicht werden. Die mit diesem Verfahren hergestellten Heteroarylationsverbindungen waren vollständig durch Protonen-Kernspinresonanzspektroskopie (1H NMR), Kohlenstoff-Kernspinresonanzspektroskopie (13C NMR) und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) gekennzeichnet. Diese Methode hat mehrere Vorteile gegenüber Literaturpräzedenzfällen, einschließlich breiter Substratumfang, schnelle Reaktionszeit, grüneres Verfahren und operative Einfachheit durch die Beseitigung der Herstellung von Zwischenprodukten wie Silylenolether. Mögliche Anwendungen für dieses Protokoll sind unter anderem die diversitätsorientierte Synthese zur Entdeckung biologisch aktiver Kleinmoleküle, die Dominosynthese zur Herstellung natürlicher Produkte und die Ligandenentwicklung für neue Übergangsmetallkatalysatorsysteme.

Introduction

Mikrowellen interagieren mit Materialien durch ionische Leitung oder dipolare Polarisation, um eine schnelle und homogene Erwärmung zu ermöglichen. Mikrowellenunterstützte organische Reaktionen haben in Forschungslaboratorien nach dem ersten Bericht über die schnelle organische Synthese 1986 an Popularität gewonnen1. Obwohl die genaue Art der Mikrowellenheizung nicht klar ist und das Vorhandensein eines "nichtthermalen" Mikrowelleneffekts noch diskutiert wird, wurden signifikante Ratenverbesserungen für Mikrowellen-unterstützte organische Reaktionen beobachtet und berichtet2. Sluggish Reaktionen, die normalerweise Stunden oder Tage dauern, um zu beenden, wurden berichtet, innerhalb von Minuten unter Mikrowellenbestrahlung3,4,5,6abgeschlossen werden. Schwierige organische Reaktionen, die eine hohe Aktivierungsenergie erfordern, wie Zimperisierungen und der Bau von sterisch behinderten Stellen, wurden berichtet, dass sie unter Mikrowellenbestrahlung mit verbesserter Reaktionsausbeute und Reinheit7erfolgreich waren. In Kombination mit anderen Merkmalen wie lösungsmittelfreien Reaktionen und Dominoreaktionen bietet die Mikrowellen-gestützte organische Synthese unvergleichliche Vorteile bei der Gestaltung umweltfreundlicher Reaktionen.

Im Gegensatz zu seinem Arylationsäquivalent, das weithin untersucht wurde, wurde die Heteroarylation, insbesondere auf dem '-C(sp3) von Carbonylverbindungen, selten in der Literatur berichtet8,9,10. Die wenigen Literaturberichte über die Heteroarylation von Carbonylverbindungen wiesen große Einschränkungen auf, wie z. B. eine stoichiometrische Menge an Katalysatoren, einen engen Substratumfang und die Isolierung der Reaktionszwischenprodukte11,12,13. Es gibt mehrere Herausforderungen für die direkte A-Heteroarylation von Ketonen, die noch gelöst werden müssen, um es zu einem allgemeinen Ansatz zu machen. Zunächst neigen Heteroatome dazu, sich mit dem Übergangsmetallkatalysator zu koordinieren und eine Katalysatorvergiftung zu verursachen14,15. Zweitens ist das A-H im Mono(Hetero-)Arylationsprodukt saurer als das im Ausgangsmaterial. Daher neigt sie dazu, weiter zu reagieren, um die unerwünschten (Bishetero)arylation oder (multihetero)arylation Produkte zu machen. Drittens haben Carbonylverbindungen oft niedrigere Kosten als heteroaryl Verbindungen, so dass es praktisch ist, überschüssige Carbonylverbindungen zu verwenden, um die Reaktion bis zur Vollendung anzutreiben. Überschüssige Carbonylverbindungen würden jedoch häufig zu Selbstkondensation führen, ein häufig auftretendes Problem bei der Übergangmetallkatalystik von Carbonylverbindungen.

In diesem Bericht beschreiben wir unsere jüngste Studie zur direkten Heteroarylation von Ketonen mit Hilfe eines Mikrowellen-unterstützten Reaktionsprotokolls. Um der ersten Herausforderung zu begegnen, wurden die oben diskutierten Katalysatorvergiftungen, stark koordinierende und sterisch behinderte Liganden eingesetzt, um die Katalysatorvergiftung durch Heteroatome zu minimieren. Auch sperrige Liganden sollten die Obenauftreten verlangsamen, wie z. B. (Bishetero-)Arylation oder (Multihetero-)Arylation16,17, die zweite oben erwähnte Herausforderung. Um die Wirkung der dritten Herausforderung, der Bildung der Keton-Selbstkondensations-Seitenprodukte, zu minimieren, wurden mehr als 2 Äquivalente der Basis verwendet, um Ketone in ihre entsprechenden Enolate umzuwandeln. Die lange Reaktionszeit und die hohe Reaktionstemperatur, zusammen mit den Herausforderungen, die speziell mit der direkten Heteroarylation von Ketonen verbunden sind, machen sie zu einem geeigneten Kandidaten für die Mikrowellen-gestützte organische Syntheseforschung.

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Protocol

Vorsicht:

  • Mikrowellen-Reaktionsfläschchen sollten unter 20 bar für den Mikrowellenreaktor betrieben werden, der mit einem 4 x 24MG5 Rotor ausgestattet ist. Wenn die Reaktion sehr flüchtige Lösungsmittel verwendet, Gas erzeugt oder sich Lösungsmittel zersetzen, ist es notwendig, den Druck bei bestimmten Reaktionstemperaturen zu berechnen, um sicherzustellen, dass der Gesamtdruck in der Durchstechflasche weniger als 20 bar beträgt.
  • In diesem Protokoll werden Standardtechniken in der organischen Synthese für Handschuhkasten, Blitzchromatographie und Kernspinresonanz (NMR) verwendet.
  • Während des Experiments sollte eine geeignete persönliche Schutzausrüstung (PSA) verwendet werden. Dazu gehören eine Schutzbrille, ein Labormantel, Nitrilhandschuhe, lange Hosen und geschlossene Schuhe.
  • Konsultieren Sie alle Sicherheitsdatenblätter (SDS) vor der Verwendung der Chemikalien in diesem Verfahren, da einige der Chemikalien gefährlich, korrosiv, giftig oder entzündlich sind.
  • Alle chemischen Abfälle sollten ordnungsgemäß in ausgewiesenen Abfallbehältern entsorgt werden.

1. Reaktion eingerichtet

  1. Verwenden Sie die folgenden Mengen an Reagenzien für die Beispielreaktion in Abbildung 1 - die Bildung von 1-Phenyl-2-(Pyridin-3-yl)Ethanon (Verbindung 1a) aus Acetophenon und 3-Iodopyridin.
  2. Ofentrockene Mikrowellen-Reaktionsfläschchen mit Rührstäben über Nacht ausgestattet. Argon vor der Anwendung kräftig in Toluin einfälten, um das Lösungsmittel zu entgasen.
  3. Herstellung von Reagenzien und Zubehör für den Einsatz von Handschuhboxen
    1. Sammeln Sie zwei 100-L-Spritzen, vier kleine Spachtel, zwei Glaspipeten, zwei Mikrowellendichtungen, zwei Mikrowellenkappen, zwei Mikrowellenrührstäbe, mindestens vier Teile vorgefaltetes Wägepapier, vier Kimwipes, vier Gummibänder und zwei 100 ml Becher sowie alle notwendigen Reaktanten/Lösungsmittel.
    2. Legen Sie die Mikrowellenfläschchen, Dichtungen und Kappen in einen der 100 ml Becher, dann bedecken Sie den Becher mit einem Kimwipe und wickeln Sie ein Gummiband um den Becher, um den Kimwipe an Ort und Stelle zu halten.
    3. Legen Sie den Becher und den Rest der Gegenstände ab Schritt 1.3.1 in die Transportbox und bringen Sie es in den Handschuhkastenarbeitsplatz.
  4. Transportieren Sie die Reagenzien und Vorräte in Schritt 1.3 in den Handschuhkasten.
    1. Im gesäuberten Handschuhkasten 115 mg NaOtBu (Molekulargewicht (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) direkt in die Mikrowellenreaktionsdurchfläschchen wiegen.
    2. Verwenden Sie eine Glaspipette, um die Hälfte des entgasten Toluins (1 ml) in eine Mikrowellenreaktionsdurchstechs zu geben.
    3. Wiegen Sie 9 mg Vorkatalysator XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 mol%) und fügen Sie es in die Mikrowellen-Fläschigkeit. Tauchen Sie einen Spachtel in die Lösung in die Durchstechflasche und wirbeln Sie, um die vollständige Übertragung des Katalysators zu gewährleisten.
    4. Verwenden Sie eine geeignete Mikroliterspritze, um 64,4 l Acetophenon (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) in die Mikrowellenflasche zu geben.
    5. Wiegen Sie 103 mg 3-Iodopyridin (MW 205,0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) und fügen Sie es in die Mikrowellenflasche.
    6. Fügen Sie die restliche Hälfte des entgasten Toluens hinzu, so dass die Gesamtreaktionsmischung etwa 3 ml beträgt.
      HINWEIS: Das Volumen der Reaktionslösung sollte 3/4 der Gesamtvolumenkapazität der Mikrowellenreaktionsdurchstechs nicht überschreiten. Bei den in diesem Protokoll verwendeten Standard-Glasfläschchen beträgt das Durchstechflaschenvolumen 4 ml und das empfohlene Reaktionsvolumen 0,3 ml – 3 ml.
    7. Richten Sie die Dichtung und die Kappe sorgfältig aus und legen Sie sie auf die Mikrowellen-Reaktionsflasche. Die Kappe sollte fingerdicht sein.
    8. Nehmen Sie die Chemikalien, Vorräte und Denkaus aus dem Handschuhkasten.

2. Mikrowellenbestrahlung

  1. Nehmen Sie die montierte Reaktionsflasche zum Mikrowellenreaktor und legen Sie sie auf die Siliziumkarbidplatte (SiC) am Rotor. Für mehrere Reaktionsfläschchen, Abstand gleichmäßig über die vier Siliziumkarbid (SiC) Platten auf dem Rotor.
  2. Parametereinrichtung
    HINWEIS: Die wichtigsten Parameter sind die Temperaturgrenze des IR-Sensors, die Leistung der Mikrowelle und die Zeit.
    1. Stellen Sie die Temperaturgrenze des Infrarotsensors (IR) auf 113 °C ein.
      HINWEIS: IR-Sensorgemessene Temperaturen sind aufgrund eines nicht vermeidbaren Temperaturgradienten zwischen der Probe und der Außenseite des Behälters tendenziell niedriger als die Temperaturen der Reaktionslösung. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen diesen beiden Temperaturen: IR T (°C) = Reaktion T (°C)/1.152. Wenn die IR-Sensortemperatur 113 °C beträgt, beträgt die tatsächliche Reaktionstemperatur 130 °C unter Verwendung der oben angegebenen Gleichung.
    2. Programmieren Sie die Mikrowellenleistung und -zeit für jeden Schritt:
      Schritt 1: Leistungsrampe = 1300 W, 10 min, Lüfterpegel = 1, Rührer = Hoch
      Schritt 2: Krafthaltekraft = 1300 W, 10 min, Lüfterpegel = 1, Rührer = Hoch
      Schritt 3: Kühlung = 60 °C, Lüfterpegel = 3
      HINWEIS: Die Mikrowellenleistung wird automatisch angepasst, wenn die tatsächliche Reaktionstemperatur die Zieltemperatur erreicht.
  3. Führen Sie die Reaktion unter Mikrowellenbestrahlung aus. Zeichnen Sie die tatsächliche Reaktionszeit und Temperatur auf.

3. Produktisolierung

  1. Nachdem die Mikrowellenreaktionsdurchstecher auf Umgebungstemperatur abgekühlt ist, übertragen Sie das Reaktionsgemisch mit einer minimalen Menge Ethylacetat (EtOAc) in einen Trenntrichter.
  2. Verwenden Sie die Säure-Basen-Extraktion, um das Rohprodukt zu isolieren.
    1. Fügen Sie dem Trenntrichter 2 ml gesättigten NH4Cl hinzu.
    2. Fügen Sie dem Trenntrichter 10 ml EtOAc hinzu und extrahieren Sie das Produkt. Trennen Sie die organische Schicht und speichern Sie sie in einem sauberen, trockenen Becher. Wiederholen Sie die Extraktion zwei weitere Male, und kombinieren Sie die organischen Schichten.
    3. Trocknen Sie die kombinierte organische Schicht mit wasserfreien Na2SO4 für 20 min.
    4. Dekantieren Sie die klare Lösung in einen runden Bodenkolben und verdampfen Sie das Lösungsmittel durch rotatorische Verdampfung unter reduziertem Druck, um das Rohprodukt zu liefern.
    5. Zeichnen Sie form, farbe und masse des Rohprodukts auf.
  3. Nehmen Sie 1H und 13C NMR-Spektren für das Rohprodukt, um das Vorhandensein der charakteristischen Spitzen für das erwartete Produkt zu bestätigen.
  4. Kombinieren Sie das Rohprodukt aus der NMR-Probe mit dem Rest des Rohprodukts für die Blitzchromatographie-Reinigung unten.
  5. Verwenden Sie die automatische Flash-Chromatographie, um das Endprodukt zu reinigen.
    1. Probenbelastung: Lösen Sie das Rohprodukt in 1-2 ml Aceton, gefolgt von der Zugabe von 1,5 g Kieselgel, um eine Gülle herzustellen. Verwenden Sie die rotatorische Verdunstung, um Aceton sehr sorgfältig zu entfernen, so dass das Produkt auf das Kieselgel geladen wird. Übertragen Sie das resultierende Kieselgel auf eine leere Flash-Chromatographie-Ladepatrone.
    2. Montieren Sie die Ladepatrone, die vorverpackte Säule, das Reagenzrohrrack und die Lösemittelleitungen für das automatisierte Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie(MPLC)-System.
    3. Richten Sie den Lösungsmittelgradienten und andere Parameter für das MPLC-System ein und führen Sie die Blitzchromatographie aus.
      HINWEIS: Die automatisierten Blitzchromatographie LösungsmittelGradienten werden basierend auf den heteroären Produktstrukturmerkmalen vorgeschlagen:
      1) Wenn das Produkt ein oder null Stickstoffatome (N) oder Hydroxylgruppen (OH) hat, verwenden Sie EtOAc/Hexane (0% bis 100% über 12 min) mit einer Verlängerung bei 100% EtOAc Gradient für 2-6 min.
      2) Wenn das Produkt zwei oder mehr Stickstoffatome (N) oder Hydroxylgruppen (OH) aufweist, verwenden Sie CH3OH/CH2Cl2 (0% bis 30% über 12 min) mit einer Verlängerung bei 30% CH3OH Gradient für 1-3 min.
    4. Kombinieren Sie die gewünschten MPLC-Fraktionen und verdampfen Sie das Lösungsmittel, um das reine Produkt zu sammeln. Trocknen Sie das gereinigte Produkt unter Hochvakuum mindestens 1 h, um Restlösungsmittel zu entfernen.

4. Produktcharakterisierung

  1. Wiegen Sie 5 - 10 mg des endgültigen gereinigten Produkts, lösen Sie es in deuteriertem Chloroform (CDCl3) (oder einem anderen geeigneten deuterierten Lösungsmittel) auf und nehmen Sie ein 1H NMR-Spektrum.
  2. 10 - 30 mg des endgültigen gereinigten Produkts wiegen, in CDCl3 (oder einem anderen geeigneten deuterierten Lösungsmittel) auflösen und ein 13C NMR-Spektrum einnehmen.
  3. Analysieren Sie die NMR-Spektren, um die Produktstruktur zu bestätigen.
  4. Stellen Sie die NMR-Probe in einer 1-Dram-Durchstechflasche wieder her, indem Sie das Lösungsmittel verdampfen.
  5. Sobald die NMR-Spektren die richtige Struktur unterstützen, reichen Sie eine 1 mg-Probe für HRMS-Tests ein, um die molekulare Formel zu bestätigen.

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Representative Results

Die direkte Heteroarylation von Ketonen kann mit diesem effizienten Mikrowellen-unterstützten Protokoll durchgeführt werden. Ausgewählte Beispiele für heteroaryle Ketone, die in dieser Studie synthetisiert werden, sind in Abbildung 1dargestellt. Insbesondere wurde die Verbindung 1a synthetisiert und als hellgelbes Öl isoliert (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Seine 1H und 13C NMR Spektren sind in Abbildung 2 dargestellt, um die Struktur und Reinheit zu bestätigen. Das Vorhandensein eines Zwei-Proton-Singlet-Signals von 4,26 ppm im 1H-Spektrum bestätigte die erfolgreiche C-C-Kopplung zwischen dem Keton-Kohlenstoff und dem Heteroarylhalogenid. Die Strukturen aller synthetisierten heteroarylen Verbindungen wurden durch 1H NMR, 13C NMR und HRMS18bestätigt.

Bei mikrowellengestützten organischen Reaktionen mit unpolaren oder schwach polaren Lösungsmitteln besteht die größte Herausforderung darin, die Reaktionstemperatur auf den gewünschten Bereich zu erhöhen. Der in unserer Studie verwendete Mikrowellenreaktor hat einige einzigartige Eigenschaften, um diesen Zweck zu erreichen. Erstens ist es mit vier Kieselsäure-Karbid -Platten (SiC)(Abbildung 3A)ausgestattet, die eine ausgezeichnete Mikrowellenabsorptionsfähigkeit aufweisen, die helfen, die Wärme zu Reaktionsfläschchen19zu leiten. Zweitens kann die kontrollierte Mikrowellenheizung in versiegelten Reaktionsgefäßen(Abbildung 3B) hohe Temperaturen und hohen Druck erreichen und damit die Reaktionszeiten drastisch reduzieren. Drittens verfügt es über zwei Standardmagnetrons von 850 W, die bis zu 1500 W Mikrowellenleistung über den gesamten Leistungsbereich liefern können. Die Mikrowellenbestrahlung wird kontinuierlich durch ausgeklügelte Software und drahtlose Sensoren gesteuert, um eine homogene Erwärmung zu erzielen. Die maximal verfügbare Leistung für ein Experiment hängt hauptsächlich vom Lösungsmittel und der Anzahl der verwendeten Gefäße ab.

Das am häufigsten verwendete Lösungsmittel in unserer Heteroarylation ist Toluol, ein unpolarer schwacher Mikrowellenabsorber. So wurde die Mikrowellenleistung in unseren Experimenten auf 1300 W eingestellt, die höchste empfohlene Leistung. Die hohe Mikrowellenleistung und Die SiC-Platten (SiC) sind äußerst wichtig, um die gewünschte Reaktionstemperatur zu erreichen. Wie in Abbildung 4, dem Reaktionsfortschrittsdiagramm, zu sehen ist, erreichte das Reaktionsgemisch die gewünschte Temperatur von 130 °C in weniger als 10 min. Dies ist wichtig für effiziente und erfolgreiche Heteroarylationsreaktionen, da die Temperatur einen großen Einfluss auf die Reaktionsausbeute hat, insbesondere wenn die Reaktionszeit nur wenige Minuten beträgt.

Wie oben erwähnt, ist äußerste Vorsicht geboten, wenn das Experiment in flüchtigen Lösungsmitteln unter Mikrowellenbestrahlung durchgeführt wird. Unter den verschiedenen Lösungsmitteln, die wir für die Heteroarylation getestet haben, hat Tetrahydrofuran (THF) einen Siedepunkt von 66 °C und wird als Beispiel für ein flüchtiges Lösungsmittel verwendet, um die Gesamtdruckberechnung zu erklären. Bei der Gesamtdruckberechnung sind drei Komponenten zu berücksichtigen: der Lösungsmitteldampf, das während der Reaktion eingeleitete Inertgas und jedes mögliche Gas, das sich während der Reaktion entwickelt. Erstens wird THF bei der aktuellen Reaktionstemperatur von 130 °C einen Dampfdruck von 4121,5 mmHg oder 5,49 baraufweisen. Dies kann anhand der Antoine-Gleichung geschätzt werden:

log10(P) = A – [B / (T + C)]

wobei P der berechnete Dampfdruck in mmHg und T die Temperatur in Celsius (°C) ist. Die Koeffizienten A, B und C für THF im Temperaturbereich von 121 bis 265 °C sind 7.42725, 1532.81 und 272.081 bzw.20.

Zweitens wird der Druck des inerten Stickstoffs mit steigender Reaktionstemperatur zunehmen. Das Volumen des Stickstoffs wird auf 1 ml geschätzt, was der Differenz zwischen dem Durchstechflasche (4 ml) und dem Reaktionslösungsvolumen (3 ml) entspricht. Bei Verwendung der Annäherung, dass sich das Stickstoffvolumen während der Gesamten der Reaktion nicht ändert, kann der endgültige Stickstoffdruck unter der Reaktionstemperatur anhand der folgenden Gleichung 1,39 bar betragen:

P1/T1 = P2/T2

wobei P1 atm oder 1.01325 bar, T1 Raumtemperatur (293 K) undT2 Die Reaktionstemperatur in Kelvin (130 °C; 403 K) ist.

Schließlich gibt es kein Gas, das während der Heteroarylationsreaktion entwickelt wird, so dass der Produktgasdruck nicht für die Gesamtdruckbetrachtung benötigt wird. Für die Reaktionen, die Gas entwickeln (H2, NH3, CO2, etc),kann die folgende Formel verwendet werden, um die durch das entwickelte Gas verursachte Druckerhöhung zu berechnen:

PV = nRT

wobei V das Volumen über der Lösung in der Reaktionsdurchstecher ist, n die molare Gasmenge entwickelt ist, R die Gaskonstante ist (8,314 x 10-2 L-bar K-1-mol-1), und T ist die Reaktionstemperatur in Kelvin.

Insgesamt wird der Gesamtdruck in einer versiegelten Durchstechflasche bei der Reaktionstemperatur geschätzt, wenn das flüchtige Lösungsmittel THF für diese Heteroarylation verwendet wird:

P(total) = P(THF Dampfdruck) + P(N2) + P(entwickeltes Gas) = 5,49 bar + 1,39 bar + 0 = 6,88 bar

Diese Zahl liegt deutlich unter der Mikrowellen-Durchstechflasche von 20 bar, daher ist THF ein sicheres Lösungsmittel, das in der gemeldeten direkten Heteroarylationsreaktion verwendet werden kann.

Neben den Reaktionsbedingungen ist die Reinigung auch entscheidend für die erfolgreiche Herstellung von heteroären Verbindungen. Die Reinigung von heteroarylen Verbindungen ist oft mühsam und schwierig aufgrund der einsamen Paarelektronen auf dem Heteroatom und dem aromatischen Ring. Die Rekristallisation ist nicht ideal für kleine Reaktionen, daher ist die Flash-Chromatographie die Haupttechnik, auf die wir uns verlassen. Wir hatten mit verschiedenen Modifikationen zu kämpfen, um die Trennung zu verbessern, wie z. B. die Zugabe von 1% Et3N oder Toluin zu den Lösungsmitteln. Schließlich haben wir uns auf eine leichte Modifikation des EtOAc/Hexane Lösungsmittelsystems festgelegt, indem wir zusätzliche Zeit bei 100% EtOAc Gradienten am Ende der Elution hinzugefügt haben. Dies ermöglichte es uns, die Verbindungen mit einem Stickstoff sehr gut zu isolieren (Abbildung 5A), da diese Verbindungen dazu neigen, um 70% - 100% EtOAc Gradient zu elute. Wenn jedoch diese Methode für Verbindungen mit zwei oder mehr Stickstoffatomen verwendet wurde, dauerte es zusätzlich 5 bis 10 min, um die Säule bei einem 100% EtOAc Gradienten zu lösen, um das Produkt zu erhalten. Das Lösemittelsystem CH3OH/CH2Cl2 wurde alternativ eingesetzt, um Verbindungen mit zwei oder mehr Stickstoffatomen zu reinigen, um eine schnellere Elution zu erhalten (Abbildung 5B).

Figure 1
Abbildung 1: Reaktionsschema und ausgewählte Beispiele für die mikrowellengestützte Pd-katalysierte Heteroarylation von Ketonen. Die Reaktionsbedingungen sind wie folgt, sofern nicht anders angegeben: 1,0 Äquiv. Heteroarylhalogenid, 1,1 Äquiv. Keton, 1 mol % XPhos Pd G4-Katalysator, 2,4 äquiv. tBuONa, Tolumol, Mikrowellenbestrahlung bei 130 °C für 10 min.
eine Reaktion wurde unter traditionellen thermischen Bedingungen bei 100 °C für 4 h durchgeführt.
b Die Reaktion wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur durchgeführt.
c Pd2(dba)3 wurde als Katalysator und XPhos als Liganden verwendet. Der Katalysator und der Ligand wurden 30 min unter Ar vorgemischt, bevor die restlichen Reagenzien zusetzen. Die Reaktionen wurden unter Mikrowellenbestrahlung bei 120 °C für 20 min durchgeführt.
d Die Reaktion erfolgte unter Mikrowellenbestrahlung bei 130 °C für 20 min aufgrund des weniger reaktiven sekundären Kohlenstoffs in Cyclohexanon.
e Diese Zahl wurde von Quillen, A., et al.18geändert. Angepasst mit Genehmigung von Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct -C(sp3) Heteroarylation von Ketonen unter Mikrowellenbestrahlung. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019). Copyright 2019 American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 2
Abbildung 2: 1H und 13C NMR Spectra für Verbindung 1a. 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,05 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,85 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8,6 Hz), 4,26 (2H, s). 13 C NMR (CDCl3, 125MHz, ppm): 196,5, 150,7, 148,4, 137,3, 136,3, 133,6, 130,3, 128,9, 128,5, 123,5, 42,4. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 3
Abbildung 3: Siliziumkarbidplatten (SiC) und Mikrowellen-Reaktionsfläschigkeit. (A) Vier SiC-Platten werden auf dem Rotor im Mikrowellenreaktor platziert. Jede Platte kann bis zu 24 Reaktionsfläschchen aufnehmen und bis zu 96 Reaktionen können für jedes Experiment eingerichtet werden. (B) Eine Nahaufnahme der Mikrowellenreaktionsdurchstechs, Dichtung und Kappe. Die Mikrowellen-Durchstechflasche und Die Dichtung sind Einweg, und die Mikrowellenkappe besteht aus Polyether-Keton (PEEK) und ist wiederverwendbar. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 4
Abbildung 4: Repräsentatives Reaktionsfortschrittsdiagramm: Mikrowellenleistung (blau) und IR-Sensortemperatur (orange) im Vergleich zur Reaktionszeit. Die IR-Sensortemperatur erreichte während des Rampenschritts 113 °C bei 8 min, was auf eine Reaktionslösungstemperatur von 130 °C hindeutet. Die Mikrowellenleistung wurde während des Halteschritts zwischen 300 W und 500 W gehalten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 5
Abbildung 5: Repräsentative Blitzchromatographie-Reinigungsdiagramm. (A) Compound 6 elutiert mit EtOAc/Hexanen (0% bis 100% über 12 min) mit einer Verlängerung von 100% EtOAc für 3 min. (B) Compound 3 eluted mit CH3OH/CH2Cl2 (0% bis 30% über 12 min) mit einer Verlängerung von 30% CH3OH für 2 min. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

   

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Discussion

Die hier beschriebene Methode wurde entwickelt, um auf wertvolle Synthesebausteine zuzugreifen – heteroaryle Verbindungen. Im Vergleich zu Präzedenzliteraturberichten über Heteroarylation zeigte die Wahl dieses aktuellen katalytischen Systems mehrere signifikante Vorteile. Erstens vermeidet es die Verwendung von Schutzgruppen, die Isolierung von reaktiven Zwischenprodukten, die Stoizimetrieanforderung von Katalysatoren und die verlängerten Reaktionszeiten11,17. Zweitens bieten die SiC-Platten eine große Chance für die parallele Synthese in der diversitätsorientierten Arzneimittelentdeckung19. Theoretisch können bis zu 96 Reaktionen im 0,5- bis 1-mmol-Skala unter Mikrowellenbestrahlung eingestellt und durchgeführt werden. Praktisch wäre der begrenzende Faktor die Aufarbeitung und Reinigung für jede Reaktion. Drittens erfüllt diese Methode mehrere Prinzipien für die grüne Chemie, einschließlich Design für Energieeffizienz, Katalyse, Vermeidung chemischer Abfälleusw. 21. Daher ist es eine umweltfreundlichere Methode, um wertvolle molekulare Einheiten zu bauen.

Es gibt viele Schritte in diesem Protokoll beteiligt, und es gibt viele Faktoren, die die Reaktionsergebnisse beeinflussen können (z. B. Katalysatoren, Liganden, Basen, Lösungsmittel, Temperatur und Zeit). Die entscheidenden Schritte in diesem Protokoll sind wie folgt: (1) die Wahl des Katalysators und der Katalysatoraddition. Unser Ausgangspunkt zur Optimierung der Reaktionsbedingungen war das Screening verschiedener Katalysatoren. XPhos Pd G4 (Struktur in Abbildung 1), ein Palladium-Vorkatalysator mit sperrigen Liganden, zeichnete sich als hervorragender Kandidat unter den von uns getesteten Katalysatoren aus. Die zusätzlich verfügbaren Katalysatoren waren PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe[C5H4PtBu2]2 und Ni(COD)18. Durch den geringen Umfang der Reaktion kann der Katalysator bei seiner Zugabe leicht verloren gehen. Daher ist es wichtig, den Spachtel mit dem Katalysator in das Lösungsmittel zu tauchen, um den vollständigen Transfer des Katalysators zu gewährleisten. (2) die Überwachung und Kalibrierung der Mikrowellenreaktionstemperatur. Die Reaktionstemperatur wirkt sich dramatisch auf die Produktausbeute und Reinheit aus: Bei einer Temperatur von unter 120 °C wurden niedrige oder schlechte Erträge beobachtet, während bei einer Reaktionstemperatur von über 140 °C zu viele Nebenprodukte oder Die-Ausgangsmaterial-Zersetzung beobachtet wurde. Während der heteroarylen Experimente in unserem Labor wurden die tatsächlichen Reaktionstemperaturen genau überwacht und aufgezeichnet. Da die tatsächliche Reaktionstemperatur stark von der Mikrowellenleistung abhängt, wird empfohlen, die Mikrowellenleistung alle sechs Monate zu kalibrieren.

Um Einblicke in verschiedene Heizmethoden zu gewinnen, wurde ein Vergleich der Heteroarylation zwischen Mikrowellenbestrahlung und traditioneller Erwärmung durchgeführt. Herkömmliche thermische Heizbedingungen für die direkte Heteroarylation zur Verbindung 1a wurden bei 100 °C für 4 h durchgeführt, um eine isolierte Ausbeute von 82,2 % zu erzielen, die niedriger war als die Mikrowellen-Bestrahlungsausbeute (97,6%, Abbildung 1)18. Darüber hinaus war die Gesamtreinheit der Rohprodukte, die traditionelle Heizung verwenden, niedriger als die, die bei Mikrowellenbestrahlung erhalten wurden. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass die lange Erwärmung bei hohen Temperaturen mehr Kondensations- oder Polymerisationsseitenprodukte3,22verursacht hat. So hilft das schnelle Erhitzen und Kühlen unter Mikrowellenbestrahlung, diese Seitenreaktionen zu vermeiden und trägt zu saubereren Produkten bei.

Die Hauptstärken dieses Heteroarylationsprotokolls sind hocheffiziente Reaktionen, breiter Substratumfang, verbesserte Ausbeute, Reinheit und parallele Synthesefähigkeit. Je nach Dem genauen Experiment können Änderungen und Fehlerbehebung erforderlich sein, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Beispielsweise variieren die Substratstrukturen stark, was sich auf ihre chemische Reaktivität auswirken kann. Bei Iodopyridinen ergaben 3-Iodopyridin und 4-Iodopyridin viel höhere Erträge als 2-Iodopyridin, wahrscheinlich aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Katalysatorvergiftung, wenn sich das N-Atom näher an der reaktiven Stelle befindet (Verbindungen 1a, 1c v.s. Verbindung 1b, Abbildung 1)18. Einige Substrate zersetzen sich bei hohen Temperaturen und verursachen Reaktionsfehler. Bei diesen Verbindungen kann das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt werden, anstatt eine Mikrowellenbestrahlung zu verwenden, um die mögliche Herstellung von Heteroarylationsprodukten zu erleichtern (z. B. Verbindung 5 in Abbildung 1). Andererseits reagieren einige Substrate aufgrund sterischer Hindernisse (z.B. ein Sekundärkohlenstoff anstelle eines Primärkohlenstoffs an der Position des Ketonsubstrats) träge. Eine längere Reaktionszeit oder eine höhere Reaktionstemperatur kann erforderlich sein, um in einigen Fällen eine anständige Ausbeute zu erzielen (z. B. Verbindung 9 in Abbildung 1).

Die starken, nucleophilen Basen, die in der gemeldeten Heteroarylation erforderlich sind, setzen diesem Protokoll einige Einschränkungen auf. Funktionelle Gruppen, die nicht mit den starken Basen kompatibel sind, sind für diese Reaktion nicht geeignet. Beispielsweise gaben Ketonsubstrate mit aktiven Methylengruppen (1-Phenyl-1,3-Butandion, 1,3-Cyclohexanedion, Ethyllevulat usw.) aufgrund der starken Grundität von NaOtBu23keine erwarteten Produkte. Bei diesen Reaktionen könnte die Verwendung einer schwächeren Basis zu besseren Ergebnissen führen. Bei Substraten, die elektrophile Gruppen wie Cyano- oder Nitrogruppen tragen, wurde möglicherweise aufgrund ihrer Wechselwirkungen mit den starken, nucleophilen Basen keine Heteroarylation beobachtet.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine hocheffiziente Mikrowellen-unterstützte, palladiumkatalysierte direkte, heteroarylation von Ketonen entwickelt wurde. Dieses Protokoll ermöglicht eine schnelle Synthese und Strukturänderung, um heteroaryl Verbindungen als pharmazeutische Kandidaten vorzubereiten, Liganden für chemische Katalyse oder nützliche Vorläufer stoffe für die Materialchemie zu koordinieren. Ein Domino-Ansatz mit Heteroarylation als Schlüsselreaktion auf synthetismische Isocoumarin-Verbindungen wird derzeit in unserem Labor untersucht und wird in naher Zukunft berichtet werden. Weitere mögliche Anwendungen für dieses Protokoll sind unter anderem die diversitätsorientierte Synthese zur Entdeckung biologisch aktiver Kleinmoleküle und die Ligandenentwicklung für neue Übergangsmetallkatalysatoren.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Acknowledgments

Die Unterstützung dieser Forschung erfolgt an die Spender des American Chemical Society Petroleum Research Fund (PRF 54968-UR1). Diese Arbeit wurde auch von der National Science Foundation (CHE-1760393) unterstützt. Wir danken dem NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, dem NKU-STEM International Research Program und dem Department of Chemistry and Biochemistry für finanzielle und logistische Unterstützung. Wir danken auch dem School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory an der University of Illinois at Urbana-Champaign für die Beschaffung von HRMS-Daten.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D) Acros Organics AC209561000 contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system Teledyne Isco automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram) Teledyne Isco 69-3873-235 disposable
CombiFlash prepacked column (4g) Teledyne Isco 69-2203-304 RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro Anton Paar 108041 Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 Anton Paar 79114 for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials Wheaton® glass 224882 disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set Anton Paar 41186 made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap Anton Paar 41188 made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar CTechGlass S00001-0000 Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu Sigma-Aldrich 703788 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer Joel 500 MHz spectrometer
Silica gel Teledyne Isco 605394478 40-60 microns, 60 angstroms
Toluene Sigma-Aldrich 244511 vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst STREM 46-0327 stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. substrates for heteroarylation

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Chemie Ausgabe 156 Mikrowellenbestrahlung Übergangsmetallkatalyse organische Synthese Heteroarylation Keton Palladium
Eine Mikrowellen-unterstützte direkte Heteroarylation von Ketonen mit Übergangsmetallkatalyse
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