Summary
תרכובות הטרוקסיל הן מולקולות חשובות הנוצלו בסינתזה אורגנית, כימיה מרפא וביולוגית. מיקרוגל בסיוע הטרוקיציה באמצעות פלדיום זרז מספק שיטה מהירה ויעילה לצרף הטרוקסיל moieties ישירות כדי מצעים קטון.
Abstract
הטרוהלציה מציג שברי הטרוקסיל למולקולות אורגניות. למרות התגובות הרבות הזמינות שדווחו לקילציה באמצעות הזרז מתכות מעבר, הספרות על הטרוזילציה ישירה היא נדירה. נוכחותם של הטרואטומים כגון חנקן, גופרית וחמצן לעתים קרובות להפוך הטרוקטלציה שדה מחקר מאתגר בשל הרעלת זרז, פירוק המוצר והשאר. פרוטוקול זה מפרט את הטרוקטלציה של הקטונים הישירים במיקרוגל. גורמי מפתח להטרוקיציה מוצלחת כוללים את השימוש ב-XPhos Palladacycle קל האלוף 4 זרז, בסיס עודף כדי לדכא תופעות לוואי ואת הטמפרטורה הגבוהה והלחץ שהושגו במבחנה תגובה אטומה תחת הקרנה מיקרוגל. תרכובות הטרוהלציה שהוכנו על ידי שיטה זו האופיינים במלואו על ידי ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית גרעינית (1H nmr), ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית גרעינית (13C nmr) ו ברזולוציה גבוהה ספקטרומטר מסה (hrms). למתודולוגיה זו יש מספר יתרונות על פני תקדימים מספרות, כולל היקף מצע רחב, זמן תגובה מהיר, הליך ירוק יותר ופשטות תפעולית על-ידי ביטול הכנת הintermediates כגון האתר silyl אנול. יישומים אפשריים עבור פרוטוקול זה כוללים, אך אינם מוגבלים, גיוון מונחה סינתזה לגילוי של מולקולות ביולוגית פעילים קטנים, סינתזה הדומינו להכנת מוצרים טבעיים, ליגנד פיתוח עבור מערכות מתכת קטליטי מעבר חדש.
Introduction
מיקרוגלים מתקשרים עם חומרים באמצעות הולכה יונית או דיפולריזציה על מנת לספק חימום מהיר והומוגנית. מיקרוגל בסיוע אורגני תגובות זכו הפופולריות הגוברת במעבדות מחקר לאחר הדוח הראשון עבור סינתזה אורגנית מהירה 19861. למרות שהטבע המדויק של החימום במיקרוגל אינו ברור וקיומו של אפקט מיקרוגל "לא-תרמי" עדיין מתנהל בדיון, שיפורים משמעותיים בקצב של תגובות אורגניות במיקרוגל נצפו ודיווחו על2. תגובות איטיות כי בדרך כלל לקחת שעות או ימים לסיים דווחו להסתיים בתוך דקות תחתהקרנהמיקרוגל 3,4,5,6. תגובות אורגניות קשות הדורשות אנרגיה הפעלה גבוהה כגון מחזוריות ובניית אתרים מעכבת באופן שולי דווחו להצליח תחת הקרנה מיקרוגל עם תשואות תגובה משופרת וטוהר7. בשילוב עם תכונות אחרות כגון תגובות ממס חינם ותגובות הדומינו, סינתזה אורגנית בסיוע מיקרוגל מציע יתרונות ללא תחרות בעיצוב של תגובות ידידותיות לסביבה.
שלא כמו המקבילה שלה, אשר נחקרו באופן נרחב, הטרוללציה, במיוחד על α-C (sp3) של תרכובות קרבונל, דווח לעתים נדירות בספרות8,9,10. דוחות הספרות המעטים של α-הטרוללציה של תרכובות קרבוניל היו מגבלות גדולות כגון כמות סטויכמטרי של זרזים, היקף מצע צר, ובידוד של התגובה intermediates11,12,13. ישנם מספר אתגרים לגבי הטרוקיציה הישירה של הקטונים שנותרו להיפתר על מנת להפוך אותה לגישה כללית. ראשון, הטרוטומים נוטים לתאם זרז מעבר מתכת ולגרום הרעלת זרז14,15. שנית, ה-α-H במוצר ההטרוסקסואל (מונו) הוא חומצי יותר מאלה שבחומר ההתחלתי. לפיכך, הוא נוטה להגיב עוד יותר כדי להפוך את המוצרים הבלתי רצויים (bisheארטרו) או (הטרוסקסואל) מוצרים. שלישית, תרכובות קרבונקסיל לעיתים קרובות יש עלות נמוכה יותר מאשר הטרולקסיל תרכובות, כך שימושי להשתמש תרכובות פחמן עודף כדי לכונן את התגובה להשלמת. עם זאת, תרכובות קרבונל פחמן עודף לעתים קרובות לגרום לעיבוי עצמי, בעיה נתקל לעתים קרובות במעבר מתכת-לזרז α-הטרולציה של תרכובות קרבונקסיל.
בדו ח זה אנו מתארים את המחקר האחרון שלנו על הטרוקטלציה של הקטונים הישירים בעזרת מיקרוגל בעזרת פרוטוקול תגובה. כדי להתמודד עם האתגר הראשון, הרעלת זרז שנדונו לעיל, מאוד תיאום ומפריע באופן שולי ליגנדס היו מנוצלים כדי למזער את הרעלת הזרז על ידי הטרוטומים. ליגפות היו צפויות גם להאט את התגובות הצדדיות כגון הקייון (ביוארטרו) או הקיקיציה16,17, האתגר השני שהוזכר לעיל. כדי למזער את ההשפעה של האתגר השלישי, היווצרות של קטון לעיבוי מוצרי צד, יותר 2 המקבילה של הבסיס היה מועסק כדי להמיר קטונים המתאימים שלהם. זמן תגובה ארוך וטמפרטורה תגובה גבוהה, יחד עם האתגרים הקשורים במיוחד עם הטרולציה ישירה-C (sp3) של ketones, להפוך אותו מועמד מתאים למחקר בסיוע אורגני מיקרוגל סינתזה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
זהירות
- מבחנות תגובת מיקרוגל צריך להיות מופעל תחת 20 בר עבור הכור מיקרוגל מצויד ברוטור 4 x 24MG5. אם התגובה משתמשת ממיסים נדיפים מאוד, יוצר גז, או אם ממיסים לפרק, יש צורך לחשב את הלחץ בטמפרטורות תגובה מסוימות כדי לוודא את הלחץ הכולל במבחנה הוא פחות מ 20 בר.
- טכניקות סטנדרטיות בסינתזה אורגנית עבור תיבת כפפה, כרומטוגרפיה פלאש ותהודה מגנטית גרעינית (NMR) מנוצלים בפרוטוקול זה.
- יש להשתמש בציוד המגן האישי (PPE) המתאים במהלך הניסוי. אלה כוללים משקפי בטיחות, מעיל מעבדה, כפפות מניטריל, מכנסיים ארוכים ונעלי הבוהן סגור.
- התייעץ עם כל הנתונים בטיחות גיליונות (SDS) לפני השימוש של כימיקלים בהליך זה, כמו כמה כימיקלים הם מסוכנים, מאכל, רעיל או דליק.
- כל פסולת כימית צריך להיות מושלך כראוי במכולות פסולת מיועדים.
1. התגובה הוגדרה
- השתמש בכמויות הבאות של ריאגנטים עבור התגובה לדוגמה באיור 1 -היווצרות של 1-פניקסיל-2-(pyridin-3-yl) ethanone (מתחם 1a) מתוך מacetophenone ו 3-שפתי-שיורידיין.
- מבחנות ייבוש מיקרוגל מצויד במוטות ערבוב לילה. לטהר ארגון נמרצות לתוך טולואן עבור 30 דקות כדי דגה את הממס לפני השימוש.
- הכנת ריאגנטים ואספקה עבור השימוש תיבת כפפה
- לאסוף 2 100 μL מזרקים, ארבעה מלקחיים קטנים, שתי חתיכות זכוכית, שני חותמות מיקרוגל, שתי כובעי מיקרוגל, שני ברים ערבוב מיקרוגל, לפחות ארבע פיסות נייר מקופל מראש, ארבע מגבונים, ארבע להקות גומי, ו 2 100 mL כוסות יחד עם כל המגיבים הדרושים/ממיסים.
- לשים את בקבוקים מיקרוגל, חותמות, וכובעים באחד 100 mL, לאחר מכן לכסות את הגביע עם Kimwipe ולעטוף להקת גומי סביב הגביע כדי לשמור על Kimwipe במקום.
- מניחים את הגביע ואת שאר הפריטים משלב 1.3.1 לתוך תיבת התחבורה ולקחת אותו לתחנת הכפפות תיבת.
- להעביר את הריאגנטים ואספקה בשלב 1.3 לתוך תיבת הכפפות.
- בתוך תיבת הכפפות מטוהר, שוקל 115 מ"ג של נאוtBu (משקל מולקולרי (MW) 96.1, 1.2 mmol, 2.4 eq.) ישירות לתוך בקבוקון תגובת המיקרוגל.
- השתמש מחית זכוכית כדי להוסיף מחצית טולואן (1 mL) לתוך בקבוקון תגובת מיקרוגל.
- שוקל 9 מ ג של precatalyst XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 מול%) ולהוסיף אותו לתוך בקבוקון המיקרוגל. טובלים מרית לתוך התמיסה במבחנה ומערבולת כדי להבטיח את ההעברה המלאה של הזרז.
- השתמש במזרק מיקרוליטר מתאים כדי להוסיף 64.4 μL של מרחלול (MW 120.15, 66.1 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq.) לתוך בקבוקון המיקרוגל.
- שוקלים 103 מ"ג של 3-שיני-שועל (MW 205.0, 0.5 mmol 1.0 eq.) ולהוסיף אותו לתוך בקבוקון המיקרוגל.
- מוסיפים את החצי הנותר של טולאופן כך שתערובת התגובה הכוללת היא כ-3 מ ל.
הערה: נפח פתרון התגובה לא יעלה על 3/4 של קיבולת הנפח הכולל של המבחנה תגובת המיקרוגל. עבור בקבוקון זכוכית רגיל המשמש בפרוטוקול זה, נפח המבחנה היא 4 מ ל ונפח התגובה המומלץ הוא 0.3 mL – 3 מ ל. - השורה את החותם ואת הכובע בזהירות ולשים אותם על המבחנה תגובת המיקרוגל. . הכובע צריך להיות צמוד לאצבעות
- קח את הכימיקלים, האספקה. והזבל מארגז הכפפות
2. הקרנה מיקרוגל
- קח את בקבוקון התגובה התאספו לכור מיקרוגל ומניחים אותו על הלוחית סיליקון קרביד (SiC) על הרוטור. עבור מבחנות תגובה מרובים, מרחב אותם באופן שווה על פני ארבעת הסיליקון קרביד (SiC) צלחות על הרוטור.
- הגדרת פרמטרים
הערה: הפרמטרים החשובים ביותר הם מגבלת טמפרטורה חיישן IR, מיקרוגל כוח וזמן.- הגדר את טמפרטורת החיישן אינפרה-אדום (IR) ל-113 ° c.
הערה: הטמפרטורות שנמדדו באינפרא-אדום נוטות להיות נמוכות יותר מטמפרטורות של פתרון התגובה עקב הדרגתי של טמפרטורה שאינה ניתנת למניעה בין הדגימה לבין החלק החיצוני של כלי הקיבול. יש קשר ליניארי בין שתי הטמפרטורות האלה: IR T (° צ') = תגובה T (° צ')/1.152. כאשר טמפרטורת החיישן של IR היא 113 ° c, טמפרטורת התגובה בפועל תהיה 130 ° c באמצעות המשוואה שניתנה לעיל. - תכנת את הכוח והזמן של המיקרוגל עבור כל שלב:
שלב 1: השיפוע כוח = 1300 W, 10 דקות, מאוורר רמה = 1, שטירר = גבוה
שלב 2: כוח להחזיק = 1300 W, 10 דקות, מאוורר רמה = 1, שטירר = גבוה
שלב 3: קירור = 60 ° c, מאוורר Level = 3
הערה: כוח המיקרוגל יתאים באופן אוטומטי כאשר טמפרטורת התגובה בפועל תגיע לטמפרטורת היעד.
- הגדר את טמפרטורת החיישן אינפרה-אדום (IR) ל-113 ° c.
- תריץ את התגובה. תחת הקרנה מיקרוגל הקלט את זמן התגובה בפועל ואת הטמפרטורה.
3. בידוד מוצר
- לאחר בקבוקון תגובת המיקרוגל מתקרר לטמפרטורת הסביבה, להעביר את תערובת התגובה לתוך משפך מופרדים באמצעות כמות מינימלית של אצטט אתיל (אטואק).
- להשתמש בחילוץ בסיס חומצה כדי לבודד את המוצר גולמי.
- הוסף 2 מ ל של NH4לקלרנית רווי למשפך הבדלני.
- הוסיפו 10 מ ל של אטואק למשפך הבדלנות ולחלץ את המוצר. הפרידו את השכבה האורגנית ושמרו אותה בגביע יבש ונקי. חזרו על החילוץ עוד פעמיים, ושלבו את הרבדים האורגניים.
- מייבשים את השכבה האורגנית המשולבת עם Na2SO4 עבור 20 דקות.
- Decant את הפתרון הברור לתוך הבקבוקון התחתון עגול להתנדף את הממס על ידי התאיידות מופחתת תחת לחץ מופחת כדי להניב את המוצר הגולמי.
- הקלט את הצורה, הצבע והמסה של המוצר הגולמי.
- קח 1H ו 13ג nmr ספקטרום עבור המוצר הגולמי כדי לאשר את נוכחותו של הפסגות אופייני עבור המוצר הצפוי.
- לשלב את המוצר גולמי מן המדגם NMR עם שאר המוצר גולמי עבור כרומטוגרפיה הבזק טיהור למטה.
- השתמש כרומטוגרפיה פלאש אוטומטי כדי לטהר את המוצר הסופי.
- טעינה לדוגמה: לפזר את המוצר הגולמי ב 1-2 מ ל של אצטון, ואחריו תוספת של 1.5 g של סיליקה ג'ל כדי להפוך לגימה. השתמשו באידוי להסרת אצטון בזהירות רבה, כך המוצר נטען על סיליקה ג'ל. העבר את ג'ל הסיליקה המתקבל אל כרומטוגרפיה ריקה של מחסנית הטעינה.
- הכנס את מחסנית הטעינה, העמודה שארוזה מראש, מתלה לבדיקת השפופרת וקווי הממס עבור מערכת הלחץ האוטומטי של כרומטוגרפיה בינונית (MPLC).
- הגדר את מעבר הצבע של הממס ופרמטרים אחרים עבור מערכת MPLC והפעל את כרומטוגרפיה של flash.
הערה: מעברי הצבע האוטומטיים של פלאש כרומטוגרפיה מוצעים על בסיס תכונות מבניות של המוצר הטרוקסיל:
1) אם המוצר כולל אחד או אפס אטומי חנקן (N) או קבוצות הידרוקסיל (OH), השתמש ב-אטואק/hexanes (0% עד 100% למעלה מ -12 דקות) עם סיומת של 100% מעבר הצבע של מילוי הדרגתי עבור 2-6 דקות.
2) אם המוצר יש שני או יותר אטומי חנקן (N) או קבוצות הידרוקסיל (הו), להשתמש בעכבר3או/ch2Cl2 (0% כדי 30% מעל 12 דקות) עם סיומת 30% CH3או הדרגתי עבור 1-3 דקות. - לשלב את השברים MPLC הרצוי לאדות את הממס כדי לאסוף את המוצר הטהור. יבש את המוצר מטוהר תחת ואקום גבוהה עבור לפחות 1 h כדי להסיר שיורית הממס.
4. אפיון מוצר
- שוקלים 5-10 מ"ג של המוצר האחרון מטוהרים, לפזר אותו בכלורופורם (CDCl3) (או ממיס מתאימה אחרת), ולקחת קשת 1H nmr.
- שוקלים 10-30 מ"ג של המוצר האחרון מטוהר, לפזר אותו CDCl3 (או הממס המתאים אחרים הממיסים), ולקחת ספקטרום 13C nmr.
- לנתח את ספקטרום NMR כדי לאשר את מבנה המוצר.
- לשחזר את דגימת NMR במבחנה 1 דראם ידי להתאדות את הממס.
- לאחר ספקטרה NMR לתמוך את המבנה הנכון, להגיש דגם 1 מ"ג עבור בדיקות HRMS כדי לאשר את הנוסחה המולקולרית.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
ניתן לבצע באמצעות פרוטוקול יעיל זה באמצעות מיקרוגל, הטרוקטלציה של כונס-C (sp3). דוגמאות נבחרות של הטרוארקסיל קטונים מסונתז במחקר זה מוצגים באיור 1. במיוחד, מתחם 1a היה מסונתז ומבודד כמו שמן צהוב בהיר (0.49 mmol, 192 mg, 98%). שלה 1H ו 13C nmr ספקטרה מוצגים באיור 2 כדי לאשר את המבנה ואת הטוהר. הנוכחות של שני-פרוטון סינגנתן האות δ 4.26 ppm ב 1H הספקטרום אישר את הצימוד C-c מוצלחת בין פחמן α לבין ההטרוארקסיל הליד. המבנים של כל תרכובות הטרורקסיל מסונתז אושרו על ידי 1H nmr, 13ג NMR ו hrms18.
עבור תגובות אורגניות באמצעות מיקרוגל באמצעות ממיסים הקוטב לא קוטבי או חלש, האתגר הגדול ביותר הוא להעלות את טמפרטורת התגובה לטווח הרצוי. הכור למיקרוגל המשמש במחקר שלנו יש כמה תכונות ייחודיות כדי להשיג מטרה זו. הראשון, הוא מצויד ארבעה סיליקה קרביד (SiC) צלחות (איור 3A) אשר יש יכולת ספיגת מיקרוגל מעולה שמסייעים לבצע את החום בבקבוקונים התגובה19. שנית, החימום מיקרוגל מבוקרת בכלי תגובה אטומה (איור 3ב) יכול להשיג טמפרטורה גבוהה ולחץ גבוה ובכך להפחית באופן דרמטי את זמני התגובה. שלישית, יש לו שני מגנטונים סטנדרטיים של 850 W שיכולים לספק עד 1500 W מיקרוגל כוח על טווח הכוח המלא. הקרנה מיקרוגל נשלטת באופן רציף על ידי תוכנה מתוחכמת חיישנים אלחוטיים כדי להשיג חימום הומוגנית. הכוח המקסימלי הזמין לניסוי תלוי בעיקר בממס ובמספר כלי הקיבול המשמשים.
הממס הנפוץ ביותר ב הטרוהלציה שלנו הוא toluene, מיקרוגל חלש הקוטב המיקרוגל. לפיכך, כוח המיקרוגל בניסויים שלנו הוגדר ל 1300 W, הכוח המומלץ ביותר. הכוח מיקרוגל גבוה, סיליקה קרביד (SiC) צלחות חשובות מאוד כדי לסייע טולואן להשיג את טמפרטורת התגובה הרצויה. כפי שנראה באיור 4, גרף התקדמות התגובה, תערובת התגובה השיגה את הטמפרטורה הרצויה של 130 ° c בתוך פחות מ 10 דקות. זה חשוב עבור תגובות הטרוקיציה יעילה ומוצלחת מאז הטמפרטורה יש השפעה רבה על תשואות התגובה, במיוחד כאשר זמן התגובה הוא רק כמה דקות.
כפי שהוזכר לעיל, יש צורך בזהירות קיצונית אם הניסוי מבוצע ממיסים נדיפים תחת הקרנה מיקרוגל. בין ממיסים מספר בדקנו את הטרוללציה, טטרהיהידרופוראן (THF) יש נקודת רתיחה של 66 ° c ומשמש כדוגמה של הממס נדיפים כדי להסביר את חישוב הלחץ הכולל. שלושה רכיבים צריכים להיחשב עבור חישוב הלחץ הכולל: אדי ממס, הגז האדיש הציג במהלך התגובה להגדיר, וכל גז אפשרי התפתח במהלך התגובה. ראשית, תחת טמפרטורת התגובה הנוכחית של 130 ° c, THF יהיה לחץ אדים של 4121.5 mmHg או 5.49 בר. ניתן להעריך זאת ממשוואה של אנטואן:
log10(P) = A – [B/(T + C)]
כאשר P הוא לחץ אדי מחושב ב-mmHg ו-T הוא הטמפרטורה צלזיוס (° c). המקדמים A, B ו-C עבור THF בטווח הטמפרטורות של 121 עד 265 ° c הם 7.42725, 1532.81 ו-272.081, בהתאמה20.
שנית, הלחץ של החנקן האינרטי יגדל כאשר טמפרטורת התגובה עולה. נפח החנקן מוערך להיות 1 mL, אשר הוא ההבדל בין נפח המבחנה (4 mL) ואת נפח פתרון התגובה (3 מ ל). באמצעות הקירוב כי נפח החנקן אינו משתנה לאורך כל התגובה, לחץ החנקן הסופי תחת טמפרטורת התגובה ניתן למצוא 1.39 bar באמצעות המשוואה להלן:
P1/1 = p2/t2
כאשר P1 הוא 1 כספומט או 1.01325 Bar, t1 הוא טמפרטורת החדר (293 K) ו-T2 היא טמפרטורת התגובה קלווין (130 ° צ'; 403 K).
לבסוף, אין גז התפתח במהלך תגובת הטרוהלציה, כך לחץ גז המוצר אינו נדרש עבור שיקול הלחץ הכולל. עבור אותם התגובות כי מתפתח גז (H2, NH3, CO2, וכו '), הנוסחה הבאה ניתן להשתמש כדי לחשב את העלייה בלחץ שנגרם על ידי הגז התפתחו:
PV = nRT
כאשר V הוא אמצעי האחסון מעל הפתרון במבחנה התגובה, n הוא כמות טוחנת של גז התפתח, R הוא קבוע הגז (8.314 x 10-2 L · bar · K-1· מול1), ו T היא טמפרטורת התגובה קלווין.
בסך הכל, הלחץ הכולל במבחנה אטומה בטמפרטורת התגובה כאשר THF ממיסים נדיפים מנוצל עבור הטרוללציה זה מוערך להיות:
P (סה כ) = P (לחץ אדים THF) + P (N2) + p (התפתח גז) = 5.49 בר + 1.39 בר + 0 = 6.88 בר
מספר זה הוא היטב מתחת למגבלת הלחץ בקבוקון מיקרוגל של 20 בר, ולכן, THF הוא ממיס בטוח לשימוש בתגובת הטרוקיציה ישירה דיווח.
מלבד תנאי התגובה, טיהור הוא גם חיוני להכנה מוצלחת של תרכובות הטרוקסיל. טיהור של תרכובות הטרוקסיל הוא לעתים קרובות מפרך וקשה בשל אלקטרונים זוג בודד על הטרואטום ואת הטבעת הארומטית. הפונקציה אינה אידיאלית עבור תגובות בקנה מידה קטן, כך כרומטוגרפיה פלאש היא הטכניקה העיקרית שאנו סומכים. אנחנו נאבקו עם מספר שינויים שונים כדי לשפר את ההפרדה, כגון הוספת 1% Et3N או טולואן לממיסים. בסופו של דבר התמקמנו על שינוי קל של מערכת המיסים של אטואק/הקסנס על-ידי הוספת זמן נוסף ב-100% הדרגתי בסוף הדרך. זה איפשר לנו לבודד את התרכובות עם חנקן אחד טוב מאוד (איור 5א) כמו תרכובות אלה נוטים להיות מסביב 70%-100% הדרגתי. עם זאת, כאשר שיטה זו היתה מנוצל עבור תרכובות עם שניים או יותר אטומי חנקן, זה לקח תוספת של 5 כדי 10 דקות כדי elute את העמודה ב 100% אטואק הדרגתי כדי להשיג את המוצר. CH3או/CH2Cl מערכת הממיסים הועסק לחילופין כדי לטהר תרכובות עם שני אטומי חנקן או יותר כדי לקבל הימנעות מהירה יותר (איור 5ב).
איור 1: מערכת התגובה והדוגמאות שנבחרו להטרוקיציה של הקטונים בעזרת מיקרוגל . תנאי התגובה הם כדלקמן אלא אם נכתב אחרת: 1.0 equiv. הטרוקסיל הליד, 1.1 equiv. ketone, 1 מול% XPhos Pd G4 catalyst, 2.4 equiv. tbuona, toluene, הקרנה מיקרוגל ב 130 ° c עבור 10 דקות.
התגובה נערכה בתנאים תרמיים מסורתיים ב 100 ° c עבור 4 שעות.
b התגובה נערכה בטמפרטורת החדר במשך שלושה ימים.
c Pd2(dba)3 שימש הזרז ו xphos שימש ליגו. הזרז ו ליגו היו מראש טולואן עבור 30 דקות תחת Ar לפני התוספת של שאר הריאגנטים. התגובות נערכו תחת הקרנה מיקרוגל ב 120 ° c עבור 20 דקות.
תגובת d הייתה תחת הקרנה מיקרוגל ב 130 ° c עבור 20 דקות בשל פחות הα משני תגובתי-פחמן בציקלוקסאנ1.
הדמות הזאת השתנתה מקיסן, א., ואח '18. מותאם בהיתר מקאלן, א., ואח ' פלדיום-מזרז ישיר α-C (sp3) הטרוזילציה של קטונים תחת הקרנה מיקרוגל. כתב העת לכימיה אורגנית. 84 (12), 7652-7663 (2019). זכויות יוצרים 2019 האגודה האמריקנית לכימיה. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: 1H ו -13C nmr ספקטרום עבור מתחם 1a. מיכל בן H NMR (CDCl3, 500 מגה-הרץ, ppm): δ 8.53 (1h, s), 8.49 (1h, d, J = 5.05 Hz), 8.00 (2h, d, j = 7.6 Hz), 7.58 (1h, d, j = 6.85 hz), 7.56 (1h, t, j = 7.8 הרץ), 7.46 (2h, t, j = 7.8 hz), 7.24 (1h, Dd, j = 12.5, 4.6 Hz), 4.26 (2h, s). מיכל בן 13 C NMR (CDCl3, 125 מגה-הרץ, ppm): δ 196.5, 150.7, 148.4, 137.3, 136.3, 133.6, 130.3, 128.9, 128.5, 123.5, 42.4. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3: הסיליקון קרביד (SiC) צלחות ותגובת מיקרוגל ההרכבה במבחנה. (א) ארבעה לוחות SiC מונחים על הרוטור בתוך כור המיקרוגל. כל צלחת יכול להכיל עד 24 מבחנות התגובה עד 96 תגובות ניתן להגדיר עבור כל ניסוי. (ב) השקפה של תקריב של בקבוקון תגובת המיקרוגל, חותם וכובע. בקבוקון מיקרוגל וחותם הם חד פעמיות, ואת כובע מיקרוגל עשוי פוליאטר אתר קטון (להציץ) והוא ניתן לשימוש חוזר. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 4: התקדמות התגובה הייצוגית גרף: כוח מיקרוגל (כחול) והטמפרטורה חיישן IR (כתום) לעומת זמן התגובה. טמפרטורת החיישן של IR הגיעה ל-113 ° c ב -8 דקות במהלך שלב השיפוע, המציינת שטמפרטורת פתרון התגובה הגיעה ל-130 ° c. כוח המיקרוגל הוחזק בין 300 W ל-500 W במהלך השלב החזק. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 5: כרומטוגרפיה מייצגת את העלילה לטיהור. (א) מתחם 6 השתמט מהאטואק/הקסנס (0% עד 100% מעל 12 דקות) עם הארכה של 100% אטואק עבור 3 דקות. (ב) מתחם 3 שאלוטד עם ch3או/CH2Cl2 (0% עד 30% מעל 12 דקות) עם סיומת של 30% CH3או עבור 2 דקות. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגירסה גדולה יותר של איור זה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
המתודולוגיה המתוארת במסמך זה פותחה כדי לגשת בלוקים יקרי ערך בניין הסינתזה – הטרוקסיל תרכובות. בהשוואה לדיווחים בספרות תקדים על הטרוהלציה, הבחירה של מערכת הקטליטי הנוכחית הראתה כמה יתרונות משמעותיים. ראשית, הוא מונע את השימוש בהגנה על קבוצות, הבידוד של intermediates תגובתי, הדרישה סטואיצ'ימטריה של הזרזים, ואת התגובה המורחבת כפול11,17. שנית, לוחיות הסיק מציעות הזדמנות גדולה לסינתזה מקבילה בגילוי סמים מונחה-מגוון19. בתאוריה, עד 96 תגובות ב0.5 – ניתן להגדיר בקנה מידה 1 mmol ולבצע באמצעות הקרנה מיקרוגל. למעשה, הגורם המגביל יהיה העבודה למעלה ולטיהור עבור כל תגובה. שלישית, שיטה זו ממלאת מספר עקרונות לכימיה ירוקה כולל עיצוב לנצילות אנרגיה, זרז, מניעת פסולת כימית, וכו '21. לכן, זוהי שיטה ידידותית יותר לסביבה לבנות ישויות מולקולריות ערך.
ישנם שלבים רבים המעורבים בפרוטוקול זה, ויש גורמים רבים שיכולים להשפיע על תוצאות התגובה (למשל, מזרזים, ליגונים, בסיסים, ממיסים, טמפרטורה וזמן). השלבים הקריטיים בפרוטוקול זה הם כדלקמן: (1) הבחירה של זרז ותוספת זרז. נקודת המוצא שלנו לייעל את תנאי התגובה היה מעורב הקרנת של זרזים שונים. XPhos Pd G4 (מבנה המוצג באיור 1), מקדם זרז של פלדיום עם ליגניות מגושם, בלט כמועמד מצוין בין הזרזים שבדקנו. זרזים זמינים נוספים כללו PdCl2, Pd (oac)2, pd2(dba)3, (Sipr) משטרת (allyl) Cl, Fe [C5H4PtBu2]2 ו-Ni (בקלה)18. בשל קנה המידה הקטן של התגובה, הזרז יכול בקלות לאיבוד במהלך התוספת שלה. לכן, חשוב לטבול את המרית עם הזרז לתוך הממס כדי להבטיח העברה מלאה של הזרז. (2) הניטור והכיול של טמפרטורת תגובת המיקרוגל. טמפרטורת התגובה משפיעה באופן דרמטי על התפוקה והטוהר של המוצר: תשואות נמוכות או עניות נצפו כאשר טמפרטורת התגובה הייתה מתחת 120 ° c, בעוד מוצרי צד רבים מדי או הפעלת התפרקות חומר נצפתה כאשר טמפרטורת התגובה חורגת מ-140 ° c. במהלך ניסויי הטרוקסיל במעבדה שלנו, טמפרטורת התגובה בפועל הייתה מבוקרת ונרשמה בקפדנות. כיוון שטמפרטורת התגובה בפועל תלויה מאוד בכוח המיקרוגל, מומלץ לכייל את כוח המיקרוגל כל שישה חודשים.
כדי לקבל תובנה על שיטות חימום שונות, השוואה בין הטרוהלציה בין הקרנה מיקרוגל לבין חימום מסורתי בוצע. תנאי חימום תרמי מסורתיים עבור הטרוקיציה ישירה לטופס 1a בוצעה ב 100 ° c עבור 4 h כדי לתת 82.2% תשואה מבודדת, אשר היה נמוך יותר מאשר יבול ההקרנה מיקרוגל (97.6%, איור 1)18. בנוסף, הטוהר הכללי של המוצרים הגולמיים באמצעות חימום מסורתי היה נמוך יותר מאלה שהושגו בהקרנה במיקרוגל. זה כנראה בגלל החימום הארוך מתחת לטמפרטורה גבוהה הגורמת לעיבוי או מוצרים לוואי פולימוניזציה3,22. כך, הסקה מהירה וקירור תחת הקרנה מיקרוגל מסייע להימנע אלה תופעות לוואי תורם למוצרים נקיים.
העוצמות העיקריות של פרוטוקול הטרוהלציה כוללות תגובות יעילות ביותר, טווח מצע רחב, תפוקה משופרת, טוהר ויכולת סינתזה מקבילה. בהתאם לניסוי המדויק, ייתכן ששינויים ופתרון בעיות יהיו נחוצים להשגת תוצאות אופטימליות. לדוגמה, מבני המצע משתנים מאוד, והדבר עלול להשפיע על הפעילות הכימית שלהם. עבור שפתי-היתר, 3-שפתי-העין ו 4-שפתי-שיודין נתן תשואות גבוהות הרבה יותר מאשר 2-שיני-שפתי, כנראה בשל הסיכוי המוגבר של הרעלת זרז כאשר N אטום ממוקם קרוב יותר לאתר תגובתי (תרכובות 1a, 1a v.s. מתחם 1a, איור 1)18. כמה מצעים מאחדים בטמפרטורה גבוהה וגורמים לכשלים בתגובה. עבור תרכובות אלה, תערובת התגובה יכולה להיות מעורבב בטמפרטורת החדר במקום באמצעות הקרנה מיקרוגל כדי להקל על הכנת המוצר הטרוקילציה (למשל, מתחם 5 באיור 1). מצד שני, כמה מצעים מגיבים בביישנות עקב הפרעה אפקט סטרי (למשל, פחמן משני במקום פחמן ראשוני במיקום α של המצע קטון). זמן תגובה ארוך יותר או טמפרטורת תגובה גבוהה יותר עשוי להיות נחוץ כדי לקבל תשואה סבירה במקרים מסוימים (למשל, מתחם 9 באיור 1).
בסיסים החזקים והנופילים הנדרשים בהטרוקיציה המדווחת מטילה מגבלות על פרוטוקול זה. קבוצות פונקציונליות שאינן תואמות את הבסיסים החזקים אינם מתאימים לתגובה זו. לדוגמה, קטון מצעים עם קבוצות מתילן active (1-פניקסיל-1, 3-butanedione, 1, 3-ציקלוהקאנאדי1, אתיל לויינטה, וכו ') לא נתן מוצרים צפויים בשל העיר בסיסה חזקה של נאוtBu23. עבור תגובות אלה, השימוש בבסיס חלש יותר עשוי לתת תוצאות משופרות. לגבי מצעים בעלי השפעה על קבוצות אלקטרופיאליות כגון cyano או קבוצות ניטרו, לא נצפתה הטרוציציה כנראה עקב האינטראקציות שלהם עם הבסיסים החזקים, הנוקלאופילים.
לסיכום, פותחה בעזרת מיקרוגל יעיל במיוחד, באמצעות פלדיום-הטרוזילציה ישירה של קטונים. פרוטוקול זה מאפשר סינתזה מהירה ושינוי מבנה כדי להכין תרכובות הטרוליקסיל כמו מועמדים התרופות, תיאום ליגידיים עבור מזרז כימי, או מקדים שימושי עבור כימיה חומרית. גישת הדומינו באמצעות הטרוקיציה כתגובת מפתח לסנתז תרכובות isocoumarin רין נמצא כרגע במחקר במעבדה שלנו וידווחו בעתיד הקרוב. יישומים אפשריים אחרים עבור פרוטוקול זה כוללים, אך אינם מוגבלים, גיוון מונחה סינתזה לגילוי של מולקולות ביולוגית פעילים קטנים, ליגונים ופיתוח עבור מערכות מתכת קטליטי מעבר חדש.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
. למחברים אין מה לגלות
Acknowledgments
האישור מיועד לתורמים של החברה האמריקנית כימית האגודה לחקר הנפט לתמיכה של מחקר זה (PRF 54968-UR1). עבודה זו נתמכת גם על ידי הקרן הלאומית למדעים (צ'ה-1760393). אנו מכירים בהכרת תודה את מרכז NKU לאינטגרציה של המדע והמתמטיקה, תוכנית המחקר הבינלאומי NKU-גבעול והמחלקה לכימיה וביוכימיה לתמיכה כספית ולוגיסטית. אנו מודים גם לבית הספר למדעי הכימיה מעבדת ספקטרומטר המסה באוניברסיטת אילינוי באורבנה-שמפיין לקבלת נתונים HRMS.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
