Summary
ヘテロアリル化合物は、有機合成、薬用化学および生物学的化学に利用される重要な分子である。パラジウム触媒を用いたマイクロ波アシストヘテロリル化は、ケトン基質に直接ヘテアロイル部分を取り付ける迅速かつ効率的な方法を提供します。
Abstract
ヘテロロイル化は、有機分子にヘテロロイル断片を導入します。遷移金属触媒によるアリル化に関して報告された多数の利用可能な反応にもかかわらず、直接ヘテロリル化に関する文献はほとんどありません。窒素、硫黄、酸素などのヘテロ原子の存在は、多くの場合、触媒中毒、製品分解および残りの部分のためにヘテロローリル化を困難な研究分野にします。このプロトコルは、マイクロ波照射下でのケトンの高効率直接α-C(sp3)ヘテロリル化を詳述する。ヘテアロリル化を成功させるための重要な要因は、XPhos Palladacycle Gen.4触媒、副反応を抑制するための過剰な塩基、およびマイクロ波照射下の密閉反応バイアルで達成された高温および圧力を含む。この方法で調製したヘテアロリル化化合物は、プロトン核磁気共鳴分光法(1HNMR)、炭素核磁気共鳴分光法(13CNMR)および高分解能質量分析法(HRMS)によって十分に特徴付けられた。この方法論は、シリルエノールエーテルなどの中間体の調製を排除することによって、広範な基質範囲、迅速な反応時間、より環境に優しい手順および操作の容易さを含む文献の判例に対していくつかの利点を有する。このプロトコルの可能な用途には、生物学的に活性な小分子の発見のための多様性指向の合成、新しい遷移金属触媒系のための天然物の調製のためのドミノ合成およびリガンド開発が含まれるが、これらに限定されない。
Introduction
マイクロ波はイオン伝導または二極偏光を介して材料と相互作用し、迅速かつ均質な加熱を提供します。マイクロ波支援有機反応は、1986年の急速な有機合成の最初の報告の後、研究所で人気を集めています。マイクロ波加熱の正確な性質は明らかではなく、「非熱的」マイクロ波効果の存在は依然として議論されているが、マイクロ波補助有機反応に対する有意な速度の向上が観察され、2が報告されている。通常、数時間または数日かかる遅い反応は、マイクロ波照射3、4、5、6の下で数分以内に完了することが報告されている。放射能の放射や立体的に妨げられていた部位の構築など、高い活性化エネルギーを必要とする難しい有機反応は、反応収率及び純度7の向上を伴うマイクロ波照射下で成功すると報告された。溶媒を含まない反応やドミノ反応などの他の機能と組み合わせることで、マイクロ波アシスト有機合成は、環境に優しい反応の設計において比類のない利点を提供します。
広く研究されているそのアリー化等価物とは異なり、ヘテロロイル化は、特にカルボニル化合物のα-C(sp3)上で、文献8、9、10ではほとんど報告されていない。また、カルボニル化合物のα-ヘテロリル化の報告は数少ないが、触媒の化学量論量、狭い基質範囲、反応中間体11、12、13の単離などの大きな限界があった。ケトンの直接α-ヘテロリル化には、一般的なアプローチにするために解決する必要があるいくつかの課題があります。まず、ヘテロ原子は遷移金属触媒に合体し、触媒中毒を引き起こす傾向がある14,15。第2に、モノ(ヘテロ)アリル化物中のα-Hは出発原料のものよりも酸性である。したがって、望ましくない(ビシェテロ)アリルレーションまたは(マルチヘテロ)アリル化製品を作るためにさらに反応する傾向がある。第3に、カルボニル化合物はヘテアロイル化合物よりも低コストであることが多いため、過剰なカルボニル化合物を使用して反応を完成させるのが現実的である。しかしながら、過剰なカルボニル化合物は自己凝縮を引き起こすことが多く、カルボニル化合物の遷移金属触媒α-ヘテロリル化においてしばしば遭遇する問題である。
本稿では、マイクロ波支援反応プロトコルを用いたケトンの直接α-C(sp3)ヘテロリル化に関する最近の研究について述べた。第1の課題に対処するために、上記で論じた触媒中毒は、強く配位し、三体ヒンダードリガンドを用いて、ヘテロ原子による触媒中毒を最小限に抑えた。嵩高いリガンドはまた、(ビシェテロ)アリル化または(マルチヘテロ)アリル化16、17、上記の第2の課題のような副反応を遅くすることが期待された。第3の課題の影響を最小限に抑えるために、ケトン自己凝縮側製品の形成により、2以上の塩基を使用してケトンを対応するエノレートに変換した。反応時間が長く、反応温度が高く、ケトンの直接α-C(sp3)ヘタロリル化に関連する課題とともに、マイクロ波支援有機合成研究に適した候補となる。
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Protocol
注意：
- マイクロ波反応バイアルは、4 x 24MG5ローターを搭載したマイクロ波反応器用に20バールの下で操作する必要があります。反応が非常に揮発性の溶媒を使用する場合、ガスを生成し、または溶媒が分解する場合、バイアル内の総圧力が20bar未満であることを確認するために、特定の反応温度で圧力を計算する必要があります。
- グローブボックス、フラッシュクロマトグラフィー、核磁気共鳴(NMR)の有機合成の標準的な技術をこのプロトコルに利用しています。
- 実験の際には、適切な個人用保護具(PPE)を使用してください。これらには、安全ゴーグル、ラボコート、ニトリル手袋、長いズボン、クローズドトゥシューズが含まれます。
- 化学物質の一部は危険、腐食性、有毒または可燃性であるとして、この手順で化学物質を使用する前に、すべての安全データシート(SDS)を参照してください。
- すべての化学廃棄物は、指定された廃棄物容器に適切に処分する必要があります。
1. 反応の設定
- アセトフェノンおよび3-ヨードピリジンから1-フェニル-2-(ピリジン-3-yl)エタノン(化合物1a)の形成を図1の反応例に対して以下の量の試薬を使用する。
- オーブンドライマイクロ波反応バイアルは、一晩攪拌バーを装備。アルゴンを30分間トルエンに激しくパージし、使用前に溶媒を脱気させます。
- グローブボックス用試薬・消耗品の製造
- 2つの100 μLシリンジ、4つの小さなスチュラ、2つのガラスピペット、2つのマイクロ波シール、2つのマイクロ波キャップ、2つのマイクロ波攪拌バー、少なくとも4つの折り畳み紙、4つのキムワイプ、4つのゴムバンド、および必要なすべての反応物/溶媒と一緒に2つの100 mLビーカーを集めます。
- 100 mLビーカーの1つに電子レンジバイアル、シール、キャップを入れ、キムワイプでビーカーを覆い、ビーカーの周りにゴムバンドを巻いてキムワイプを所定の位置に保ちます。
- ステップ 1.3.1 のビーカーと残りのアイテムをトランスポートボックスに入れ、グローブボックスワークステーションに取り込みます。
- ステップ1.3の試薬と供給品をグローブボックスに輸送します。
- パージされたグローブボックスの中で、NaOtBu(分子量(MW)96.1、1.2 mmol、2.4 eq.)の115mgをマイクロ波反応バイアルに直接重さ。
- ガラスピペットを使用して、脱気したトルエン(1 mL)の半分をマイクロ波反応バイアルに加えます。
- 9 mg のプレ触媒 XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 ミリモル, 2 モル%)それを電子レンジバイアルに追加します。バイアルの溶液にヘラを浸し、渦巻き、触媒の完全な移動を確実にします。
- マイクロリットルの適切なシリンジを使用して、マイクロ波バイアルに64.4 μLのアセトフェノン(MW 120.15、66.1 mg、0.55 mmol、1.1 eq.)を加えます。
- 3-ヨードピリジン(MW 205.0、0.5 mmol、1.0 eq.)の103mgを計量し、マイクロ波バイアルに加えます。
- 残りの半分の脱気したトルエンを加え、全反応混合物が約3mLになるようにする。
注:反応溶液量は、マイクロ波反応バイアルの総体積容量の3/4を超えないようにしてください。このプロトコルで使用される標準的なガラスバイアルの場合、バイアル体積は4 mL、推奨される反応量は0.3 mL~3 mLです。 - シールとキャップを慎重に並べ、マイクロ波反応バイアルに置きます。キャップは指をしっかりと締める必要があります。
- グローブボックスから化学物質、物資、ゴミを取り出します。
2. マイクロ波照射
- 組み立てられた反応バイアルをマイクロ波反応器に取り付け、回転子の上のシリコンカーバイド(SiC)プレートに置きます。複数の反応バイアルの場合は、ローター上の4つの炭化ケイ素(SiC)プレートを均等に配置します。
- パラメーターのセットアップ
メモ:最も重要なパラメータは、IRセンサーの温度制限、マイクロ波の電力と時間です。- 赤外線(IR)センサーの温度制限を113 °Cに設定します。
注:IRセンサ測定温度は、試料と容器の外側との間の予防不可能な温度勾配のために反応溶液温度よりも低くなる傾向があります。この 2 つの温度には、IR T (°C) = 反応 T (°C)/1.152 という線形関係があります。IRセンサ温度が113°Cの場合、実際の反応温度は上記式を使用して130°Cになります。 - 各ステップのマイクロ波電源と時間をプログラムします。
ステップ1:パワーランプ= 1300 W、10分、ファンレベル=1、スターラー=ハイ
ステップ2:パワーホールド= 1300 W、10分、ファンレベル=1、スターラー=ハイ
ステップ3:冷却=60°C、ファンレベル=3
注:実際の反応温度が目標温度に達すると、マイクロ波電力が自動的に調整されます。
- 赤外線(IR)センサーの温度制限を113 °Cに設定します。
- マイクロ波照射下で反応を行います。実際の反応時間と温度を記録します。
3. 製品の分離
- マイクロ波反応バイアルが周囲温度まで冷却された後、反応混合物を最小の酢酸エチル(EtOAc)を使用してセパシー漏斗に移す。
- 酸基抽出を使用して、粗生成物を分離します。
- 区切り状の漏斗に飽和NH4Clの2 mLを加える。
- 10 mL の EtOAc を分離漏斗に加え、製品を抽出します。有機層を分離し、清潔で乾燥したビーカーに保存します。抽出をさらに2回繰り返し、有機層を組み合わせます。
- 有機層を無水Na2SO4で20分間乾燥させる。
- 透明な溶液を丸い底底フラスコにデカントし、減圧下での回転蒸発によって溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。
- 粗製品の形状、色、質量を記録します。
- 原油の1Hおよび13C NMRスペクトルを取り、期待される生成物の特性ピークの存在を確認します。
- NMRサンプルの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー精製用の残りの粗生成物と組み合わせます。
- 自動フラッシュクロマトグラフィーを使用して最終製品を精製します。
- サンプルローディング:粗生成物を1-2 mLのアセトンに溶解し、続いて1.5gのシリカゲルを添加してスラリーを作ります。回転蒸着を使用して、製品がシリカゲルに積み込まれるように、アセトンを非常に慎重に除去します。得られたシリカゲルを空のフラッシュクロマトグラフィーローディングカートリッジに移します。
- 自動化された中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)システム用に、ローディングカートリッジ、プレパッキングカラム、試験管ラック、溶剤ラインを組み立てます。
- MPLCシステムの溶剤勾配やその他のパラメータを設定し、フラッシュクロマトグラフィーを実行します。
注:自動フラッシュクロマトグラフィー溶媒勾配は、ヘテアロリル製品の構造特性に基づいて提案されています。
1) 製品に1個またはゼロの窒素原子(N)またはヒドロキシル基(OH)がある場合は、EtOAc/ヘキサン(0~100%以上12分)を使用し、延長は100%のEtOAc勾配で2〜6分間使用します。
2) 生成物に2個以上の窒素原子(N)またはヒドロキシル基(OH)がある場合は、CH3OH/CH2Cl2(12分以上で0%〜30%)を使用し、30%CH3 OH勾配で1〜3分間勾配します。 - 目的のMPLC画分を組み合わせて溶媒を蒸発させて純粋な生成物を回収します。精製物を高真空下で少なくとも1時間乾燥させ、残留溶媒を除去する。
4. 製品の特性評価
- 最終精製物の5〜10mgの重量を量り、重水素化クロロホルム(CDCl3)(または他の適切な重水素化溶媒)に溶解し、1HNMRスペクトルをとる。
- 最終精製物の10〜30mgの重量を量り、CDCl3(または他の適切な重水素化溶媒)に溶解し、13CNMRスペクトルを取る。
- NMRスペクトルを分析して、製品構造を確認します。
- 溶媒を蒸発させて1ドラムバイアルでNMR試料を回収する。
- NMRスペクトルが正しい構造をサポートしたら、HRMS試験のために1mgサンプルを提出し、分子式を確認します。
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Representative Results
ケトンの直接α-C(sp3)ヘテロリル化は、この効率的なマイクロ波アシストプロトコルを使用して行うことができる。本研究で合成されたヘテロロイルケトンの選択例を図1に示す。具体的には、化合物1aを淡黄色の油(0.49mmol、192mg、98%)として合成し、単離した。その1Hおよび13CNMRスペクトルを図2に示し、構造および純度を確認する。1Hスペクトルにおける2プロトン単一シグナルδ4.26ppmの存在により、ケトンα炭素とヘテアロリルハロゲン化物とのC-C結合が成功したことを確認した。合成されたヘテアロイル化合物の全ての構造は、1H NMR、13CNMRおよびHRMS18によって確認された。
非極性または弱極性溶媒を用いたマイクロ波アシスト有機反応の場合、最大の課題は反応温度を所望の範囲に上げることです。我々の研究で使用されるマイクロ波反応器は、この目的を達成するためにいくつかのユニークな特徴を有する。まず、4つのシリカカーバイド(SiC)プレート(図3A)を備え、反応バイアル19に熱を伝導させるのを助ける優れたマイクロ波吸収能を有する。第二に、密閉された反応容器(図3B)での制御されたマイクロ波加熱は、高温および高圧を達成し、したがって、反応時間を劇的に短縮することができる。第三に、それはフルパワーレンジにわたって1500 Wのマイクロ波電力まで提供できる850 Wの2つの標準的なマグネトロンを有する。マイクロ波照射は、洗練されたソフトウェアと無線センサーによって継続的に制御され、均質な加熱を実現します。実験で使用できる最大電力は、主に溶媒と使用される容器の数によって異なります。
私たちのヘテロリル化で最も頻繁に使用される溶媒はトルエン、非極性弱マイクロ波吸収剤です。したがって、我々の実験でマイクロ波パワーは、最高の推奨電力である1300Wに設定されました。高いマイクロ波パワーとシリカ炭化物(SiC)プレートは、トルエンが所望の反応温度を達成するのを助けるために非常に重要です。図4に見られるように、反応進行グラフにより、反応混合物は10分以内に130°Cの所望の温度を達成した。これは、温度が反応収率に大きな影響を与えるので、効率的かつ成功したヘテロリル化反応にとって重要です, 特に反応時間がわずか数分である場合.
上記のように、マイクロ波照射下で揮発性溶媒で実験を行う場合は、細心の注意が必要です。ヘテロロイル化について試験した数種の溶媒のうち、テトラヒドロフラン(THF)は沸点が66°Cで、全圧計算を説明する揮発性溶媒の一例として用いられている。総圧力計算には、溶媒蒸気、反応のセットアップ中に導入された不活性ガス、反応中に発生する可能性のあるガスの3つの成分を考慮する必要があります。まず、130°Cの電流反応温度の下で、THFは4121.5 mmHgまたは5.49 barの蒸気圧を有する。これはアントイン方程式から推定することができます:
ログ10(P) = A – [B / (T + C)]
ここで、P は mmHg で計算された蒸気圧で、T は摂氏 (°C) の温度です。THF の係数 A、B、C の温度範囲が 121 ~ 265 °C の場合は、それぞれ 7.42725、1532.81、272.081、20 です。
第二に、反応温度が上昇するにつれて不活性窒素の圧力が上昇する。窒素の体積は1mLと推定され、これはバイアル体積(4mL)と反応液量(3mL)との差である。反応を通して窒素体積が変化しない近似値を使用すると、反応温度下の最終窒素圧力は、以下の式を使用して1.39 barであることが分かります。
P1/T1 = P2/T2
ここで、P1は1気圧または1.01325バール、T1は室温(293K)、T2はケルビン(130°C;403K)で反応温度である。
最後に、ヘテロリル化反応の間に進化したガスがないので、全圧力を考慮するために製品のガス圧力は必要ありません。ガス(H2、NH3、CO2など)を進化させる反応の場合、次の式を使用して、進化したガスによって引き起こされる圧力増加を計算することができます。
PV = nRT
ここでVは反応バイアルの溶液より上の体積、nは、ガスのモル量が進化し、Rはガス定数(8.314 x10-2 L·バール·K-1・モル-1)、Tはケルビンの反応温度である。
全体として、このヘテアロリル化に揮発性溶媒THFが利用された場合の反応温度での密閉バイアルにおける総圧力は次のようになります。
P(合計) = P(THF蒸気圧) + P(N2)+ P(進化したガス) = 5.49 バー + 1.39 バー + 0 = 6.88 バー
この数は、マイクロ波バイアル圧力限界20バールを大きく下回り、したがって、THFは報告された直接ヘテアロリル化反応に使用する安全な溶媒である。
反応条件に加えて、精製はヘテロリル化合物の調製に成功するためにも重要です。ヘテロアリル化合物の精製は、ヘテロ原子と芳香環上の孤独な対電子のためにしばしば手間がかみ、困難である。再結晶は、小規模な反応には適していませんので、フラッシュクロマトグラフィーは私たちが頼りにしている主な技術です。溶媒に1%Et3 Nまたはトルエンを加えるなど、分離を改善するためにいくつかの異なる変更に苦労しました。最終的に溶出の末端に100%のEtOAc勾配で時間を加えることで、EtOAc/ヘキサン系のわずかな改変に落ち着きました。これにより、これらの化合物は70%〜100%のEtOAc勾配の周りに溶出する傾向にあるので、1つの窒素(図5A)で化合物を非常によく分離することができました。しかし、この方法を2個以上の窒素原子を有する化合物に利用した場合、100%EtOAc勾配でカラムを溶出するのに5~10分を要し、生成物を得た。CH3OH/CH2Cl2溶媒系を代替的に用いて、2個以上の窒素原子を有する化合物を精製し、より速い溶出を得た(図5B)。
図1:反応スキーム及びケトンのマイクロ波補助Pd触媒ヘテロリル化のための選択された例。反応条件は、特に記載がない限り以下の通りである:1.0 equiv. ヘテアロイルハロゲン、1.1等平素ケトン、1モル%XPhos Pd G4触媒、2.4等.tBuONa、トルエン、130°Cでのマイクロ波照射10分間。
反応は、従来の熱条件下で4時間100°Cで行った。
b反応は3日間室温で行った。
c Pd2(dba)3を触媒として用いたし、XPhosをリガンドとして用いた。触媒とリガンドを、残りの試薬を添加する前に、アルの下で30分間トルエンにプレミックスした。反応は、マイクロ波照射下で120°Cで20分間行った。
d反応はシクロヘキサノン中の反応性の低い二次α-炭素のため、130°Cで20分間のマイクロウェーブ照射下で行った。
eこの図は、Quillen、 A.、他18から変更されました。キレン、A.、らパラジウム触媒ダイレクトα-C(sp3)電子レンジ照射下ケトンのヘテロリル化の許可を得て適応。有機化学雑誌.84 (12), 7652-7663 (2019).著作権 2019 アメリカ化学会.この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図2:化合物1aに対する1Hおよび13CNMRスペクトル。1H NMR(CDCl 3、500 MHz、ppm):δ 8.53(1H、s)、8.49(1H、d、J =5.05 Hz)、8.00(2H、 d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.85 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.8,4.6 Hz), 4.26 (2H, s) 13C NMR(CDCl 3、125MHz、ppm):δ196.5、150.7、148.4、137.3、136.3、133.6、130.3、128.9、128.5、123.5、42.4。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図3:シリコン炭化物(SiC)プレートおよびマイクロ波反応バイアルアセンブリ(A) マイクロ波反応器内部のロータに4枚のSiCプレートを置く。各プレートは最大24個の反応バイアルを保持でき、実験ごとに最大96の反応を設定できます。(B) マイクロ波反応バイアル、シールおよびキャップのクローズアップビュー。マイクロ波バイアルとシールは使い捨てで、マイクロ波キャップはポリエーテルエーテルケトン(PEEK)で作られており、再利用可能です。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図4:代表的な反応進行グラフ:マイクロ波パワー(青)とIRセンサ温度(オレンジ)対反応時間。IRセンサ温度は、ランプ工程中に8分で113°Cに達し、反応溶液温度が130°Cに達したことを示す。マイクロ波電力は、ホールドステップ中に300W〜500Wの間で保持された。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図5:代表的なフラッシュクロマトグラフィー精製プロット(A) EtOAc/ヘキサンで溶出した化合物6 (0% ~ 100% 12 分超)、100% EtOAc を 3 分で(B)CH3OH/CH2Cl2で溶出した化合物3 (0%~ 30% オーバー 12 分) この図を大きくして表示してください。
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Discussion
本明細書に記載された方法論は、貴重な合成ビルディングブロックであるヘテロリル化合物にアクセスするために開発された。ヘテロリル化に関する文献報告と比較して、この現在の触媒系の選択はいくつかの重要な利点を示した。まず、保護基の使用を回避し、反応性中間体の単離、触媒の化学量論的要件、及び延長反応時間11、17を回避する。第二に、SiCプレートは、多様性指向の創薬19における並列合成のための絶好の機会を提供する。理論的には、0.5 ~ 1 mmol スケールで最大 96 の反応を設定し、マイクロ波照射下で実行できます。実際には、制限要因は、各反応の作業と浄化であろう。第3に、この方法は、エネルギー効率、触媒、化学廃棄物の防止などの設計を含むグリーン化学のいくつかの原則を満たしています21.したがって、価値ある分子体を構築するためのより環境に優しい方法です。
このプロトコルには多くのステップが関与しており、反応結果に影響を与える可能性のある多くの要因があります(例えば、触媒、リガンド、塩基、溶媒、温度および時間)。このプロトコルにおける重要なステップは、次の通りである:(1)触媒および触媒付加の選択。反応条件を最適化するための出発点は、各種触媒のスクリーニングに関わる。XPhos Pd G4(図1に示す構造)は、嵩高いリガンドを有するパラジウム前触媒であり、我々が試験した触媒の中でも優れた候補として際立っていた。追加の利用可能な触媒には、PdCl2、 Pd(OAc)2、 Pd2(dba)3、 (SIPr)Pd(allyl)Cl, Fe5H4PtBu22 および Ni(COD) 18が含まれていました。反応の小さなスケールに起因して、触媒は、その添加中に容易に失われ得る。したがって、触媒の完全な転写を確実にするために、ヘラを触媒と共に溶媒に浸すのが重要である。(2)マイクロ波反応温度のモニタリング及びキャリブレーションを行う。反応温度は、製品収率と純度に劇的な影響を与えます:反応温度が120°Cを下回った場合は低いか低い収率が見られ、反応温度が140°Cを超えるとサイド生成物または出発原料分解が多すぎるのが観察されました。私たちの研究室でのヘテロリル実験では、実際の反応温度を注意深く監視し、記録しました。実際の反応温度はマイクロ波の電力に大きく依存するため、マイクロ波電力を6ヶ月ごとに校正することが推奨されます。
異なる加熱方法に関する洞察を得るために、マイクロ波照射と従来加熱との間のヘテロリル化の比較を行った。化合物1aを形成する直接ヘテロリル化のための従来の熱加熱条件は、100°Cで4時間で行われ、82.2%の単離収率を得たが、これはマイクロ波照射収率(97.6%、図1)18よりも低かった。また、従来の加熱を用いた粗製品の全体純度は、マイクロ波照射下で得られたものよりも低かった。これは、高温下での長時間加熱が、より多くの凝縮または重合側製品3、22を引き起こしたためと考えられます。したがって、マイクロ波照射下での急速な加熱と冷却は、これらの副反応を回避し、よりクリーンな製品に貢献します。
このヘテアロリル化プロトコルの主な強みは、高効率反応、広範な基質範囲、改善された収率、純度および並列合成能力を含む。正確な実験によっては、最適な結果を得るために修正とトラブルシューティングが必要な場合があります。例えば、基質構造は大きく変化し、その化学的反応性に影響を与える可能性があります。ヨードピリジンの場合、3-ヨードピリジンおよび4-ヨードピリジンは、2-ヨードピリジンよりもはるかに高い収率を与え、N原子が反応部位に近い位置にあるときに触媒中毒の可能性が高いためである可能性が高い(化合物1a,1cv.s.化合物1b、図1) 18。一部の基質は高温で分解し、反応不良を引き起こす。これらの化合物の場合、反応混合物は、ヘテロリル化産物(例えば、図1の化合物5)の調製を容易にするためにマイクロ波照射を用いずに室温で撹拌することができる。一方、一部の基質は、立体障害(例えば、ケトン基質のα位置での一次炭素の代わりに二次炭素)のために反応が遅い。反応時間が長くなったり、反応温度が高くなったり、場合によってはまともな収率を得る必要がある場合があります(例えば、図1の化合物9)。
報告されたヘテロリル化に必要な強い、求核性塩基は、このプロトコルにいくつかの制限を課す。強塩基と両立しない官能基は、この反応には適さない。例えば、活性メチレン基を有するケトン基質(1-フェニル-1,3-ブタンジオン、1,3-シクロヘキサンジオン、エチルレブリン酸等)はNaOtBu23の強い塩基性に起因する期待される製品を与えなかった。これらの反応のために, 弱いベースの使用は、改善された結果を与える可能性があります。.シアノ基やニトロ基などの求電子基を有する基質については、強い求核基基との相互作用のためにα-ヘテロリル化が認められなかった。
結論として、ケトンの高効率マイクロ波支援、パラジウム触媒直接α-ヘテロリル化が開発された。このプロトコルは、ヘテロリル化合物を医薬候補として調製するための迅速な合成および構造改変、化学触媒のための配位子、または材料化学に有用な前駆体を可能にする。イソコウマリン化合物を合成するための重要な反応としてヘテロラシル化を使用したドミノアプローチは、現在私たちの研究室で研究中であり、近い将来に報告される予定です。このプロトコルの他の可能な用途には、生物学的に活性な小分子の発見のための多様性指向の合成および新しい遷移金属触媒システムのためのリガンド開発が含まれるが、これらに限定されない。
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Disclosures
著者たちは開示するものは何もない。
Acknowledgments
この研究を支援するために、米国化学会石油研究基金の寄付者に謝辞が行われます(PRF# 54968-UR1)。この研究は、国立科学財団(CHE-1760393)によっても支援されました。我々は、NKU科学数学統合センター、NKU-STEM国際研究プログラム、化学・生化学専攻の財務・物流支援に感謝します。また、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の化学科学部質量分析研究所がHRMSデータを取得してくれたことに感謝します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
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