Summary
Соединения гетехорил являются важными молекулами, используемыми в органическом синтезе, лекарственной и биологической химии. СВЧ-помощь гетехеротилирования с использованием палладия катализ обеспечивает быстрый и эффективный метод, чтобы прикрепить гетехориловый moieties непосредственно к кетон субстратов.
Abstract
Гетехорилирование вводит гетехорилы фрагменты органических молекул. Несмотря на многочисленные доступные реакции сообщили для arylation через переходный металлический катализ, литература о прямой гетехерилирования является скудным. Наличие гетероатомов, таких как азот, сера и кислород часто делают гетехеролилирование сложной области исследований из-за отравления катализатором, разложения продукта и все остальное. Этот протокол подробно высокоэффективной прямой й-C (sp3) heteroarylation кетонов под микроволновой облучения. Ключевыми факторами для успешного гетеротилирования включают использование XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, избыточное основание для подавления побочных реакций и высокая температура и давление, достигнутые в запечатанном флаконе реакции под микроволновым облучением. Соединения гетеразорилы, подготовленные этим методом, полностью отличались протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопией(1НМР), углеродной ядерной магнитно-резонансной спектроскопией(13С НМР) и масс-спектрометрией высокого разрешения (HRMS). Эта методология имеет ряд преимуществ перед литературными прецедентами, включая широкий охват субстрата, время быстрого реагирования, более экологичную процедуру и оперативную простоту, устраняя подготовку таких промежуточных, как силиловый эноль эфир. Возможные применения для этого протокола включают, но не ограничиваются, разнообразие ориентированных синтез для открытия биологически активных малых молекул, синтез домино для подготовки натуральных продуктов и лиганд развития для новых переходных металлических каталитических систем.
Introduction
Микроволновые печи взаимодействуют с материалами через ионную проводимость или диполярную поляризацию, обеспечивая быстрое и однородное нагревание. Микроволновые органические реакции приобрели все большую популярность в исследовательских лабораториях после первого доклада для быстрого органического синтеза в 1986году 1. Хотя точный характер микроволнового отопления не ясно, и существование "нетермального" микроволнового эффекта все еще обсуждается, значительные повышения скорости для микроволновой помощи органических реакций были отмечены исообщили 2. Вялые реакции, которые обычно занимают часы или дни, чтобы закончить, как сообщается, будут завершены в течение нескольких минут под микроволновой облучения3,4,5,6. Сложные органические реакции, которые требуют высокой энергии активации, такие как циклизации и строительство стерически затрудненных участков, как сообщается, были успешными под микроволновым облучением с улучшенными выходами реакции и чистотой7. В сочетании с другими функциями, такими как реакции без растворителей и реакции домино, органический синтез с микроволновой помощью предлагает беспрецедентные преимущества в дизайне экологически чистых реакций.
В отличие от его эквивалент арилирования, который был широко изучен, гетехорилирование, особенно на Q-C (sp3) карбоновых соединений, редко сообщалось в литературе8,9,10. Несколько литературных отчетов о гетеразерилых соединений карбонила имели большие ограничения, такие как стойхиометрическое количество катализаторов, узкий объем субстрата, и изоляция реакции промежуточных11,12,13. Существует несколько проблем для прямого гетерорилирования кетонов, которые еще предстоит решить, с тем чтобы сделать его общим подходом. Во-первых, гетероатомы, как правило, координируют переходный металлический катализатор и вызывают отравление катализатором14,15. Во-вторых, продукт арилирования в моно (гетеро) более кислой, чем в исходном материале. Таким образом, он имеет тенденцию реагировать дальше, чтобы сделать нежелательные (бишетеро) arylation или (multihetero)arylation продуктов. В-третьих, карбоновые соединения часто имеют более низкую стоимость, чем гетехорилые соединения, поэтому целесообразно использовать избыточные соединения карбонила, чтобы стимулировать реакцию к завершению. Тем не менее, избыток соединений карбонила часто вызывает самоконденсацию, часто встречающихся проблем в переходе металл-катализованных й-гетерорилирования соединений карбонила.
В этом докладе мы описываем наше недавнее исследование о прямом концерорилировании кетонов с помощью протокола реакции с помощью микроволновой помощи. Для решения первой проблемы, отравление катализатором обсуждалось выше, сильно координации и стерически препятствует лиганды были использованы для сведения к минимуму отравления катализатора гетероатомов. Bulky ligands также, как ожидается, замедлить побочные реакции, такие как (bishetero) arylation или (multihetero)arylation16,17, второй вызов, упомянутый выше. Чтобы свести к минимуму эффект третьей задачи, формирование кетоновых побочных продуктов, более 2 эквивалентов базы было использовано для преобразования кетонов в соответствующие инолаты. Долгое время реакции и высокая температура реакции, вместе с проблемами, специально связанными с прямым и-C (sp3) heteroarylation кетонов, делают его подходящим кандидатом для микроволновой помощи органического синтеза исследований.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Осторожностью:
- Амольы микроволновой реакции должны работать под 20 бардля микроволнового реактора, оснащенного ротором 4 x 24MG5. Если реакция использует очень летучие растворители, генерирует газ, или если растворители разлагаются, необходимо рассчитать давление при определенных температурах реакции, чтобы убедиться, что общее давление во флаконе составляет менее 20 бар.
- В этом протоколе используются стандартные методы органического синтеза для перчаточного ящика, флэш-хроматографии и ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
- В ходе эксперимента следует использовать соответствующее индивидуальное защитное оборудование (СИЗ). К ним относятся защитные очки, лабораторное пальто, нитриловые перчатки, длинные брюки и обувь с закрытыми ностями.
- Проконсультируйтесь со всеми листами данных безопасности (SDS) до использования химических веществ в этой процедуре, так как некоторые химические вещества являются опасными, коррозионными, токсичными или легковоспламеняющимися.
- Все химические отходы должны быть надлежащим образом утилизированы в специально отведенных контейнерах для отходов.
1. Настройка реакции
- Используйте следующие количества реагентов для примера реакции на рисунке 1 - образование 1-фенил-2-(пиридин-3-ил) этанона (соединение 1a)из ацетофенона и 3-йодопиридина.
- Печи сухие микроволновые реакции флаконы оснащены перемешивания баров на ночь. Очистите аргоны энергично в толуол в течение 30 минут, чтобы дегазировать растворитель перед использованием.
- Приготовление реагентов и принадлежностей для использования перчаточного ящика
- Соберите два шприца по 100 л, четыре небольших шпателя, два стеклянных пипета, два микроволновых уплотнения, две микроволновые шапки, две микроволновые перемешивания, по крайней мере четыре куска предварительно сложенной весовой бумаги, четыре Кимвайта, четыре резинки и два стакана 100 мл вместе со всеми необходимыми реактивантами/растворителями.
- Положите микроволновые флаконы, уплотнения и колпачки в одном из стаканов 100 мл, а затем накройте стакан с Kimwipe и оберните резинкой вокруг стакана, чтобы сохранить Kimwipe на месте.
- Поместите стакан и остальные элементы со ступени 1.3.1 в транспортную коробку и возьмите его в рабочую станцию бардачка.
- Транспорт реагентов и принадлежностей в шаге 1.3 в бардачок.
- Внутри очищенной бардачки, весят 115 мг NaOtBu (молекулярный вес (MW) 96.1, 1.2 mmol, 2.4 eq.) сразу в флакон реакции микроволны.
- Используйте стеклянный трубку, чтобы добавить половину дегазационного толуола (1 мл) в пробирку реакции.
- Взвешивание 9 мг прекатализатора XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 ммоль, 2 моль%) и добавить его в микроволновую флакон. Опустите шпатель в раствор во флаконе и вихре, чтобы обеспечить полную передачу катализатора.
- Используйте подходящий микролитровый шприц, чтобы добавить 64,4 л ацетофенона (Mw 120.15, 66.1 мг, 0.55 ммоль, 1.1 eq.) в микроволновую флакон.
- Взвесить 103 мг 3-йодопиридина (Mw 205.0, 0.5 ммоль, 1.0 eq.) и добавьте его в микроволновую флакон.
- Добавьте оставшуюся половину дегазаированного толуола так, чтобы общая смесь реакции составила около 3 мл.
ПРИМЕЧАНИЕ: Объем раствора реакции не должен превышать 3/4 от общей объемной емкости флакона реакции. Для стандартных стеклянных флаконов, используемых в этом протоколе, объем флакона составляет 4 мл, а рекомендуемый объем реакции 0,3 мл - 3 мл. - Выстраивайте уплотнение и крышку тщательно и положите их на флакон реакции микроволны. Крышка должна быть плотной пальцем.
- Возьмите химикаты, припасы и мусор из бардачка.
2. Облучение микроволновой печи
- Возьмите собранный флакон реакции к микроволновому реактору и поместите его на пластину карбида кремния (SiC) на роторе. Для нескольких флаконов реакции, пространство их равномерно через четыре кремниевых карбида (SiC) пластин на роторе.
- Настройка параметров
ПРИМЕЧАНИЕ: Наиболее важными параметрами являются предел температуры ИК-датчика, мощность микроволновой печи и время.- Установите предел температуры датчика инфракрасного (Ir) до 113 градусов по Цельсию.
ПРИМЕЧАНИЕ: ИК-датчик измеряется температура, как правило, ниже, чем температура раствора реакции из-за непредотвратимых температурного градиента между образцом и за пределами судна. Между этими двумя температурами существует линейная взаимосвязь: IR T (КК) и реакция T (КК)/1.152. При температуре Датчика ИК 113 градусов по Цельсию фактическая температура реакции составит 130 градусов по Цельсию с помощью приведенного выше уравнения. - Программа микроволновой энергии и времени для каждого шага:
Шаг 1: Мощность рампы 1300 Вт, 10 мин, Вентилятор Уровень No 1, Стирлер и высокий
Шаг 2: Удержание мощности 1300 Вт, 10 мин, Уровень вентилятора No 1, Стирлер и Высокий
Шаг 3: Охлаждение No 60 кв.к., Уровень вентилятора No 3
ПРИМЕЧАНИЕ: Мощность микроволновой печи будет автоматически регулироваться, когда фактическая температура реакции достигает целевой температуры.
- Установите предел температуры датчика инфракрасного (Ir) до 113 градусов по Цельсию.
- Запустите реакцию под микроволновым облучением. Запись фактического времени реакции и температуры.
3. Изоляция продукта
- После того, как флакон микроволновой реакции охлаждается до температуры окружающей среды, перенесите реакционную смесь в сепараторную воронку, используя минимальное количество этилового ацетата (EtOAc).
- Используйте экстракт кислотной базы, чтобы изолировать сырой продукт.
- Добавьте 2 мл насыщенной NH4Cl в сепараторную воронку.
- Добавьте 10 мл EtOAc в сепараторную воронку и извлеките продукт. Разделите органический слой и сохраните его в чистом сухом стакане. Повторите добычу еще два раза и объедините органические слои.
- Высушите комбинированный органический слой с помощью ангидроуса Na2SO4 на 20 мин.
- Декант ясное разрешение в круглую нижнюю колбу и испарять растворитель путем вращательного испарения под пониженным давлением для выхода сырого продукта.
- Запись формы, цвета и массы сырого продукта.
- Возьмите 1H и 13C NMR спектра для сырого продукта, чтобы подтвердить наличие характерных пиков для ожидаемого продукта.
- Объедините сырой продукт из образца NMR с остальной частью сырого продукта для очистки флэш-хроматографии ниже.
- Используйте автоматизированную флэш-хроматографию для очистки конечного продукта.
- Загрузка образцов: Растворите сырой продукт в 1-2 мл ацетона, а затем добавление 1,5 г кремнезема геля, чтобы сделать суспензию. Используйте вращающееся испарение, чтобы удалить ацетон очень тщательно, так что продукт загружается на кремнезем гель. Перенесите полученный кремнеземгель в пустую флэш-хроматографию, погрузки картриджа.
- Соберите погрузочный картридж, расфасованный столбец, стойку пробирки и линии растворителя для автоматизированной системы жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC).
- Настройка градиента растворителя и других параметров для системы MPLC и запустите флэш-хроматографию.
ПРИМЕЧАНИЕ: Автоматизированная флэш-хроматография градиентов растворителя предлагается на основе heteroaryl продукт структурных особенностей:
1) Если продукт имеет один или нулевой атомов азота (N) или гидроксиловых групп (OH), используйте EtOAc/hexanes (от 0% до 100% свыше 12 мин) с расширением на 100% градиентet EtOAc в течение 2-6 мин.
2) Если продукт имеет два или более атомов азота (N) или гидроксиловых групп (OH), используйте CH3OH/CH2Cl2 (0% до 30% свыше 12 мин) с расширением на 30% CH3OH градиент в течение 1-3 мин. - Объедините нужные фракции MPLC и испарите растворитель, чтобы собрать чистый продукт. Высушите очищенный продукт под высоким вакуумом не менее 1 ч для удаления остаточного растворителя.
4. Характеристика продукции
- Взвесить 5 - 10 мг конечного очищенного продукта, растворить его в деутерированном хлороформе (CDCl3)(или другом соответствующем деютированном растворителе) и принять 1HMR спектр.
- Взвесить 10 - 30 мг конечного очищенного продукта, растворить его в CDCl3 (или других соответствующих deuterated растворителя), и принять 13C NMR спектра.
- Проанализируйте спектры NMR, чтобы подтвердить структуру продукта.
- Восстановить образец NMR в 1 драм флакон путем испарения растворителя.
- После того, как спектры ЯМР поддерживают правильную структуру, отправьте образец 1 мг для тестирования HRMS для подтверждения молекулярной формулы.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Прямая гетехеротилирование кетонов с помощью этого эффективного протокола с микроволновой помощью может быть выполнено с помощью этого эффективного протокола с микроволновой помощью. Выбранные примеры гетехорилковых кетонов, синтезированных в данном исследовании, показаны на рисунке 1. В частности, соединение 1а было синтезировано и изолировано как бледно-желтое масло (0,49 ммоль, 192 мг, 98%). Его 1H и 13C NMR спектры показаны на рисунке 2, чтобы подтвердить структуру и чистоту. Наличие двухпротонного синглетного сигнала 4,26 пром/ в спектре 1H подтвердило успешное соединение C-C между кетоном и гелидом heteroaryl. Структуры всех синтезированных соединений гетехарил были подтверждены 1H NMR, 13C NMR и HRMS18.
Для свпой-помощи органических реакций с использованием неполярных или слабо полярных растворителей, самая большая проблема заключается в повышении температуры реакции до желаемого диапазона. Микроволновый реактор, используемый в нашем исследовании, имеет несколько уникальных особенностей для достижения этой цели. Во-первых, он оснащен четырьмя кремнезема карбид (SiC) пластин(рисунок 3А), которые имеют отличную способность поглощения микроволновой печи, которые помогают проводить тепло реакции флаконы19. Во-вторых, контролируемое микроволновое нагревание в герметичных сосудах реакции(рисунок 3В)может достигать высокой температуры и высокого давления и тем самым резко сократить время реакции. В-третьих, он имеет два стандартных магнетронов 850 Вт, которые могут доставить до 1500 Вт микроволновой мощности в течение всего диапазона мощности. Микроволновое облучение постоянно контролируется современным программным обеспечением и беспроводными датчиками для достижения однородного нагрева. Максимальная доступная мощность для эксперимента зависит главным образом от растворителя и количества используемых сосудов.
Наиболее часто используемым растворителем в нашей гетехориловой является толуол, неполярный слабый микроволновый амортизатор. Таким образом, мощность микроволновой печи в наших экспериментах была установлена до 1300 Вт, самая высокая рекомендуемая мощность. Высокая мощность микроволновой печи и пластины карбида кремнезема (SiC) чрезвычайно важны, чтобы помочь толуолу достичь желаемой температуры реакции. Как видно на рисунке 4, график реакции прогресса, реакция смесь достигла желаемой температуры 130 градусов по Цельсию менее чем за 10 минут. Это важно для эффективных и успешных гетеразорилых реакций, так как температура оказывает большое влияние на урожайность реакции, особенно когда время реакции составляет всего несколько минут.
Как уже упоминалось выше, крайняя осторожность необходима, если эксперимент проводится в летучих растворителях под микроволновым облучением. Среди нескольких растворителей, которые мы тестировали на гетехорилирование, тетрагидрофуран (THF) имеет точку кипения 66 градусов по Цельсию и используется в качестве примера летучих растворителей, чтобы объяснить общий расчет давления. Три компонента должны быть рассмотрены для общего расчета давления: растворитель пара, инертный газ, введенный во время реакции создан, и любой возможный газ развивался во время реакции. Во-первых, при текущей температуре реакции 130 градусов по Цельсию, THF будет иметь давление пара 4121.5 mmHg или 5.49 bar. Это можно оценить из уравнения Антуана:
бревенчатыйжурнал 10(P) - «B » (ТЗ С)»
где P является рассчитанным давлением пара в mmHg и T является температура в По Цельсии (КК). Коэффициенты A, B и C для THF в температурном диапазоне от 121 до 265 градусов по Цельсию составляют 7,42725, 1532,81 и 272,081 соответственно20.
Во-вторых, давление инертного азота будет увеличиваться по мере повышения температуры реакции. Объем азота оценивается в 1 мл, что является разницей между объемом флакона (4 мл) и объемом раствора реакции (3 мл). Используя приближение, что объем азота не изменяется на протяжении всей реакции, окончательное давление азота при температуре реакции может быть установлено, что 1,39 бар с помощью уравнения ниже:
P1/T1 - P2/T2
где P1 атм или 1.01325 бар, T1 комнатная температура (293 K) и T2 температура реакции в Кельвине (130 градусов по Цельсию; 403 K).
Наконец, нет газа, эволюционированного во время гетехорилирования реакции, так что давление газа продукта не требуется для полного рассмотрения давления. Для тех реакций, которые развиваются газа (H2, NH3, CO2, и т.д.), следующая формула может быть использована для расчета повышения давления, вызванного развивались газа:
. nRT
где V является объем выше раствора в реакции флакон, n является молярное количество газа развивались, R является постоянной газ (8,314 х 10-2 L 'бар K-1змоль-1), и T является температура реакции в Кельвине.
В целом, общее давление в запечатанном флаконе при температуре реакции, когда летучий растворитель THF используется для этого гетехеротилирования, по оценкам,:
P (всего) - P (давление пара THF) - P (N2) - P (эволюционный газ) - 5,49 бар - 1,39 бар no 0 и 6,88 бар
Это число значительно ниже микроволновой флакон предел давления 20 бар, поэтому, THF является безопасным растворителем для использования в сообщили прямой реакции гетехерилирования.
Помимо условий реакции, очистка также имеет решающее значение для успешной подготовки гетехориловых соединений. Очистка гетеротиловых соединений часто трудоемкая и трудная из-за электронов-одиноких пар на гетероатомическом и ароматном кольце. Рекристаллизация не является идеальной для небольших реакций, поэтому флэш-хроматография является основным методом, на который мы полагаемся. Мы боролись с несколькими различными модификациями, чтобы улучшить разделение, такие как добавление 1% Et3N или толуол к растворителям. В конце концов мы остановились на небольшой модификации системы растворителя EtOAc/hexanes, добавив дополнительное время на 100% градиентЕ EtOAc в конце elution. Это позволило нам изолировать соединения с одним азотом очень хорошо(Рисунок 5А),так как эти соединения, как правило, элитарно около 70% - 100% градиента EtOAc. Однако, когда этот метод был использован для соединений с двумя или более атомами азота, потребовалось дополнительно от 5 до 10 минут, чтобы увядать колонку на 100% градиенте EtOAc, чтобы получить продукт. Система растворителя CH3OH/CH2Cl2 была использована в качестве альтернативы для очистки соединений с двумя или более атомами азота, чтобы получить более быструю элютацию(рисунок 5B).
Рисунок 1: Схема реакции и отдельные примеры для микроволновой помощи Pd-катализованной гетехорилирования кетонов. Условия реакции следующие, если не указано иное: 1.0 equiv. heteroaryl halide, 1.1 equiv. ketone, 1 mol % XPhos Pd G4 катализатор, 2.4 equiv. tBuONa, толуол, микроволновое облучение при 130 градусах По цельсии в течение 10 мин.
Реакция проводилась в традиционных тепловых условиях при 100 градусах по Цельсию на 4 ч.
b Реакция проводилась при комнатной температуре в течение 3 дней.
c Pd2(dba)3 был использован в качестве катализатора и XPhos был использован в качестве лиганда. Катализатор и лиганд были premixed в толуол в течение 30 минут под Ar до добавления остальных реагентов. Реакции проводились при микроволновом облучении при 120 градусах По Цельсию в течение 20 мин.
d Реакция проводилась при микроволновом облучении при 130 градусах Цельсия в течение 20 мин из-за менее реактивного вторичного углерода в циклогексаноне.
e Эта цифра была изменена из Квилена, А., и др.18. Адаптировано с разрешения Квилена, А., и др. Палладий-Катализированный Прямой Й-С (sp3) Heteroarylation кетонов под микроволновой облучения. В журнале органической химии. 84 (12), 7652-7663 (2019). Авторское право 2019 Американское химическое общество. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 2: 1H и 13C NMR Spectra для соединения 1a. 1 H NMR (CDCl3, 500 МГц, промилле): 8,53 евро (1 H, s), 8.49 (1H, d, J - 5,05 Гц), 8,00 (2H, d, J 7.6 Гц), 7.58 (1H, d, J 6.85 Гц), 7.56 (1H, t, j 7.8 Гц), 7.46 (2H, t, J 7.8 Гц), 7.24 (1H, dd, J 7.8,4.6 Гц), 4.26 (2H, s). 13 Год C NMR (CDCl3, 125 МГц, промилле): 196,5, 150,7, 148,4, 137,3, 136,3, 133,6, 130,3, 128,9, 128,5, 123,5, 42,4. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 3: Силиконовый карбид (SiC) пластини и микроволновой реакции флакон сборки. (A) Четыре пластины SiC помещаются на ротор внутри микроволнового реактора. Каждая пластина может вместить до 24 флаконов реакции и до 96 реакций могут быть созданы для каждого эксперимента. (B) Крупным планом вид микроволновой реакции флакон, печать и крышка. Микроволновый флакон и уплотнение одноразовые, а микроволновая крышка изготовлена из полиэтиленового эфира (PEEK) и многоразовая. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 4: График прогресса реакции представителя: микроволновая энергия (синяя) и температура ИК-датчика (оранжевый) по сравнению с временем реакции. Температура ИК-датчика достигала 113 градусов по Цельсию на 8 мин во время ступени рампы, что указывает на то, что температура раствора реакции достигала 130 градусов по Цельсию. СВЧ-мощность была проведена на уровне между 300 Вт и 500 Вт во время удержания шага. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 5: Представитель флэш-хроматографии очистительный участок. (A ) Соединение 6 eluted с EtOAc/ hexanes (от 0% до 100% более 12 мин) с расширением 100% EtOAc в течение 3 мин. (B) Соединение 3 eluted с CH3OH/CH2Cl2 (0% до 30% в течение 12 мин) с расширением 30% CH3OH в течение 2 минут.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Методология, описанная здесь, была разработана для доступа к ценным строительным блокам синтеза - гетехориловым соединениям. По сравнению с прецедентными литературными отчетами о гетехориллении, выбор нынешней каталитической системы показал несколько существенных преимуществ. Во-первых, он позволяет избежать использования защитных групп, изоляции реактивных промежуточных, требования к стойохиометрии катализаторов, а также расширенного времени реакции11,17. Во-вторых, SiC пластины предлагают прекрасную возможность для параллельного синтеза в разнообразии ориентированных наркотиков открытие19. Теоретически, до 96 реакций в масштабе 0,5 - 1 ммоль могут быть настроены и выполняются при микроволновом облучении. Практически, ограничивающим фактором будет работа и очищение для каждой реакции. В-третьих, этот метод выполняет несколько принципов для зеленой химии, включая дизайн для энергоэффективности, катализ, профилактика химических отходов, и т.д.21. Таким образом, это более экологически чистый метод для создания ценных молекулярных сущностей.
Есть много шагов, участвующих в этом протоколе, и Есть много факторов, которые могут повлиять на исходы реакции (например, катализаторы, лиганды, основы, растворители, температура и время). Критические шаги в этом протоколе следующие: (1) выбор катализатора и добавления катализатора. Наша отправная точка для оптимизации условий реакции включала скрининг различных катализаторов. XPhos Pd G4 (структура показана на рисунке 1), палладий предварительнокатализатор с громоздкими лигандами, выделялся как отличный кандидат среди катализаторов, которые мы тестировали. Дополнительные доступные катализаторы включены PdCl2, Pd (OAc)2, Pd2(dba)3, (SIPr) Pd (аллил)Cl, Fe'C5H4PtBu2и Ni (COD)18. Из-за небольшого масштаба реакции, катализатор может быть легко потерян во время его добавления. Поэтому важно окунуть шпатель с катализатором в растворитель, чтобы обеспечить полную передачу катализатора. (2) мониторинг и калибровка температуры микроволновой реакции. Температура реакции резко влияет на урожайность и чистоту продукта: низкие или плохие урожаи наблюдались, когда температура реакции была ниже 120 градусов по Цельсию, в то время как слишком много побочных продуктов или разложения исходного материала наблюдалось, когда температура реакции превышала 140 градусов по Цельсию. Во время гетеротиловых экспериментов в нашей лаборатории, фактическая температура реакции тщательно отслеживалась и записывалась. Так как фактическая температура реакции сильно зависит от микроволновой энергии, рекомендуется откалибровать микроволновую энергию каждые шесть месяцев.
Для того, чтобы получить представление о различных методах нагрева, было проведено сравнение гетехорилирования между микроволновым облучением и традиционным нагреванием. Традиционные условия теплового отопления для прямого гетеротилирования для формирования соединения 1a была выполнена при 100 градусах по Цельсию на 4 ч, чтобы дать 82,2 % изолированной урожайности, которая была ниже, чем микроволновая облучение выход (97,6%, Рисунок 1)18. Кроме того, общая чистота сырой продукции с использованием традиционного отопления была ниже, чем у тех, которые были получены при микроволновом облучении. Это, вероятно,потому,что длительное нагревание при высокой температуре вызвало больше конденсации или полимеризации побочных продуктов3,22. Таким образом, быстрое нагревание и охлаждение при микроволновом облучении помогает избежать этих побочных реакций и способствует более чистым продуктам.
Основными преимуществами этого протокола гетехорилирования являются высокоэффективные реакции, широкий охват субстрата, улучшенные урожаи, чистота и способность параллельного синтеза. В зависимости от точного эксперимента для получения оптимальных результатов могут потребоваться изменения и устранение неполадок. Например, структуры субстрата сильно различаются, и это может повлиять на их химическую реактивность. Для йодопиридинов, 3-йодопиридин и 4-йодопиридин дал гораздо более высокие урожаи, чем 2-йодопиридин, вероятно, из-за повышенной вероятность отравления катализатором, когда атом N находится ближе к реактивному сайту (соединения 1a, 1c v.s. соединение 1b, Рисунок 1)18. Некоторые субстраты разлагаются при высокой температуре и вызывают сбои реакции. Для этих соединений, реакция смесь может быть перемешивают при комнатной температуре, а не с помощью микроволнового облучения для облегчения возможной подготовки продукта гетехерилирования (например, соединение 5 на рисунке 1). С другой стороны, некоторые субстраты реагируют вяло из-за стеристового помех (например, вторичного углерода вместо первичного углерода в положении кетона). Более длительное время реакции или более высокая температура реакции может потребоваться для получения достойной урожайности в некоторых случаях (например, соединение 9 на рисунке 1).
Сильные нуклеофильные основы, необходимые в заявленной гетехориле, накладывают некоторые ограничения на этот протокол. Функциональные группы, которые не совместимы с сильными базами, не подходят для такой реакции. Например, кетон субстраты с активными метиленовых групп (1-фенил-1,3-бутанедион, 1,3-циклогексанион, этил левулитат и т.д.) не давали ожидаемых продуктов из-за сильной основы NaOtBu23. Для этих реакций использование более слабой базы может дать улучшенные результаты. Для субстратов, несущих электрофильные группы, такие как группы циано или нитро, не наблюдалось, возможно, из-за их взаимодействия с сильными нуклеофильные основания.
В заключение, был разработан высокоэффективный микроволново-с помощью палладия-катализированного прямого кетона. Этот протокол позволяет быстро синтезировать и модификации структуры для подготовки гетехориловых соединений в качестве фармацевтических кандидатов, координируя лиганды для химического катализа, или полезные прекурсоры для материальной химии. Подход домино с использованием heteroarylation в качестве ключевой реакции на синтез соединений изокумарина в настоящее время изучается в нашей лаборатории и будет сообщено в ближайшем будущем. Другие возможные применения для этого протокола включают, но не ограничиваются, разнообразие ориентированных синтеза для открытия биологически активных малых молекул и лиганд развития для новых переходных металлических каталилитических систем.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторам нечего раскрывать.
Acknowledgments
За поддержку этого исследования донорам Американского фонда исследований в области химического общества (PRF- 54968-UR1) проводится благодарность донорам Нефтяного фонда. Эта работа также была поддержана Национальным научным фондом (CHE-1760393). Мы с благодарностью отмечаем финансовую и материально-техническую поддержку Центра интеграции науки и математики НКУ, Международную исследовательскую программу NKU-STEM и кафедру химии и биохимии. Мы также благодарим Лабораторию масс-спектрометрии Школы химических наук при Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне за получение данных HRMS.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
