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Modelo crônico da dor da Borne-Isquemia para a síndrome regional complexa da dor tipo-I nos ratos

Published: January 21, 2020 doi: 10.3791/60562
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 2, 1, 1, 1
1Department of Neurobiology and Acupuncture Research, The Third Clinical Medical College, Zhejiang Chinese Medical University, Key Laboratory of Acupuncture and Neurology of Zhejiang Province, 2Academy of Chinese Medical Sciences, Zhejiang Chinese Medical University
* These authors contributed equally

Summary

Fornecido aqui é um protocolo que detalha etapas para estabelecer um modelo animal da dor crônica do borne-isquemia (CPIP). Este é um modelo bem reconhecido imitando a síndrome da dor regional complexa humana tipo I. As hipersensibilidades mecânicas e térmicas são avaliadas, bem como comportamentos nocifensivos induzidos por capsaicina observados no modelo de ratazana CPIP.

Abstract

A síndrome regional complexa da dor tipo I (CRPS-I) é uma doença neurológica que cause a dor severa entre pacientes e permaneça uma condição médica não resolvida. No entanto, os mecanismos subjacentes do CRPS-I ainda não foram revelados. Sabe-se que a isquemia/reperfusão é um dos principais fatores que causa crps-i. Por meio de isquemia prolongada e reperfusão do membro traseiro, o modelo crônico de dor pós-isquemia (CPIP) foi estabelecido para imitar crps-i. O modelo CPIP tornou-se um modelo animal bem reconhecido para estudar os mecanismos de CRPS-I. Este protocolo descreve os procedimentos detalhados envolvidos no estabelecimento do modelo de rato da CPIP, incluindo anestesia, seguido de isquemia/reperfusão do membro traseiro. As características do modelo cpip de rato são avaliadas medindo as hipersensibilidades mecânicas e térmicas do membro traseiro, bem como as respostas nocifensivas à injeção aguda de capsaicina. O modelo cpip rato exibe várias crps-i-como manifestações, incluindo edema dos membros traseiros e hiperemia no estágio inicial após o estabelecimento, persistentes hipersensibilidades térmicas e mecânicas, e aumento das respostas nocifensivas à injeção aguda de capsaicina. Estas características tornam-no um modelo animal adequado para uma investigação mais aprofundada dos mecanismos envolvidos na CRPS-I.

Introduction

A síndrome regional complexa da dor (CRPS) reprents os sintomas complexos e crônicos da dor resultando das fraturas, do traumatismo, da cirurgia, da isquemia ou do ferimento de nervo1,2,3. Crps é classificado em 2 subcategorias: CRPS tipo-I e tipo-II (CRPS-I e CRPS-II)4. Estudos epidemiológicos revelaram que a prevalência de CRPS foi de aproximadamente 1:20005. Crps-I, que não mostra nenhum dano nervoso óbvio, pode resultar em dor crônica e afeta drasticamente a qualidade de vida dos pacientes. Os tratamentos atuais disponíveis mostram efeitos terapêuticos inadequados. Portanto, crps-i ainda continua a ser um problema clínico importante e desafiador que precisa ser resolvido.

Estabelecer um modelo animal pré-clínico imitando CRPS-I é crucial para explorar os mecanismos subjacentes CRPS-I. A fim de resolver esta questão, Coderre et al. projetou um modelo de rato aplicando isquemia prolongada e refusão para o membro traseiro para recapitular CRPS-I6. Sabe-se que a isquemia/lesão em reperfusão está entre uma das principais causas do CRPS-I7. O modelo cpip rato exibe muitos crps-i-como sintomas, que incluem edema dos membros traseiros e hiperemia no estágio inicial após o estabelecimento do modelo, seguido com persistentes hipersensibilidades térmicas e mecânicas6. Com o auxílio deste modelo, propõe-se que a sensibilização central da dor, a ativação periférica do canal TRPA1 e a geração reativa de espécies de oxigênio, etc. contribuam para o CRPS-I8,9,10. Recentemente, estabelecemos com sucesso o modelo de rato CPIP e realizamos o sequenciamento de RNA dos gânglios radiadores dorsais (DRGs) que internam a pata traseira afetada11. Descobrimos alguns mecanismos potenciais que possivelmente estão envolvidos na mediação das hipersensibilidades da dor do CRPS-I11. Ainda identificamos o canal de vaniloides potenciais do receptor transitório 1 (TRPV1) em neurônios DRG como um importante contribuinte para as hipersensibilidades mecânicas e térmicas do CRPS-I12.

Neste estudo, descrevimos os procedimentos detalhados envolvidos na criação do modelo de rato da CPIP. Também avaliamos o modelo cpip de rato medindo as hipersensibilidades mecânicas e térmicas, bem como sua capacidade de resposta ao desafio agudo da capsaicina. Propomos que o modelo cpip rato pode ser um modelo animal confiável para uma investigação mais aprofundada dos mecanismos envolvidos no CRPS-I.

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Protocol

Os protocolos animais foram aprovados pelo Comitê de Ética Animal da Universidade Médica Chinesa de Zhejiang.

1. Animais

  1. Obtenha ratos machos Sprague-Dawley (SD) (280-320 g, 8-10 semanas de idade) do Shanghai Laboratory Animal Center. Abrigar os animais em Zhejiang Chinese Medical University Laboratory Animal Center. Observe que as condições de reprodução devem incluir 12 h/ 2h ciclos claros / escuros e manter a temperatura constante em 24 °C. Fornecer água e comida ad libitum. Note-se que um total de 48 ratos são usados neste estudo. Uma nota, neste modelo, precisamos observar a resposta à dor durante todo o processo. Se a medicação para a dor é aplicada, então não podemos estabelecer com sucesso o modelo de dor. Após os experimentos, os ratos são sacrificados.

2. Estabelecimento modelo CPIP

  1. Anestesiar todos os ratos (incluindo grupos de modelos falsos e CPIP) com fenobarbital de sódio (50 mg/kg, injeção intraperitoneal [i.p.]). Mantenha anestesia com até 20 mg/kg/h fenobarbital [i.p.], se necessário. Verifique os reflexos de cada animal, beliscando sua pata traseira ou ponta traseira usando fórceps. Certifique-se de que os ratos não são responsivos antes do estabelecimento modelo. Coloque pomada veterinário nos olhos para evitar a secura durante o procedimento. Coloque os ratos anestesiados em uma almofada aquecida mantida em 37 °C para o procedimento seguinte.
  2. Isquemia e reperfusão da pata traseira
    1. Lubrifique a pata traseira direita e tornozelo com glicerol uma vez que o rato é anestesiado.
    2. Deslize um nitrile 70 Durometer O-ring com um 7/32" (5,5 mm) diâmetro interno para o lado maior de um tubo eppendorf de 1,5 mL (com a tampa de pressão cortada antes do uso). Insira cuidadosamente a pata traseira no tubo eppendorf oco até chegar ao fundo.
    3. Gradualmente deslize o O-anel do tubo para o membro traseiro direito perto da articulação do tornozelo e coloque por 3 h. Aplicar o mesmo tratamento para um grupo falso de ratos, exceto que um anel O quebrado, que é cortado e não deve induzir isquemia, deve ser colocado ao redor do tornozelo.
    4. Corte o Anel O 3 h após o passo da isquemia. Cuidadosamente assistir o rato até que ele recupera consciência suficiente para manter a recumbency sternal. Note-se que o rato que recebeu anestesia não deve ser colocado de volta para a companhia de outros ratos até que ele se recuperou totalmente.

3. Testes comportamentais nocifensivos

  1. Coloque o rato em uma câmara transparente plexiglas que está sentado em um chão de malha. Habituar o rato por 0,5 h antes de qualquer teste comportamental.
  2. Allodynia mecânica
    1. Use filamentos von Frey (0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 15,0 e 26,0 g filamentos) para o teste. Comece o teste a partir do filamento médio (4,0 g). Aplique verticalmente os filamentos à superfície plantar média da pata traseira. Aplique ligeiramente a força apropriada para dobrar o filamento para até 5 s. Uma súbita retratação da pata traseira em resposta aos estímulos é considerada um comportamento nocifensivo. Realizar o teste de alodynia mecânica nos dias -3, -2, -1, e todos os dias até o dia 13.
    2. Aplique o método de teste para cima para baixo para testar o limite. Aplique o método Dixon para calcular 50% do limite de retirada da pata (PWT)13,14,15.
  3. Hiperalgesia térmica
    1. Use o método de Hargreaves para examinar a hiperalgesia térmica. Apontar diretamente o feixe de luz emitido de uma lâmpada (50 W) para a pata traseira para medir a latência de retirada da pata (PWL). Definir 20 s como o limite de corte para evitar lesões excessivas do aquecimento.
    2. Repita cada teste 3x em intervalos de 5 minutos para cada pata traseira. Tome a média destes três testes como o PWL de cada rato16. Realizar o teste de hiperalgesia térmica nos dias -3, -2, -1, e a cada dois dias até o dia 13.
  4. Comportamento nocifensivo agudo induzido pela capsaicina
    1. Prepare a solução de estoque de capsaicina (200 mM) usando dimetil sulfoxida (DMSO) e diluir ainda mais para 1:1000 em soro soro de soro estéril com fosfato (PBS) para injeção de pata traseira. A concentração final de DMSO em PBS é de 0,1% (veículo contém 0,1% DMSO apenas na PBS). Injete capsaicina ou veículo na pata traseira (injeção intraplantar) a um volume de 50 μL usando uma agulha de 30 G presa a 1 mL seringa.
    2. Registre o comportamento nocifensivo (ou seja, lambendo, mordendo ou vacilando da pata injetada) usando uma câmera de vídeo por 10 min logo após a injeção e quantificou depois disso, como descrito anteriormente17,18,19.
  5. Avaliação do edema da pata traseira: Avalie o edema da pata traseira medindo o aumento no diâmetro da pata. Medir com uma pinça digital e calcular a diferença entre o valor basal e o valor do teste observado em diferentes pontos de tempo. Avalie as mudanças na espessura da pata em 15 min, 24 h, 48 h e 72 h após o estabelecimento modelo.

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Representative Results

Depois de colocar o Anel O no tornozelo, a pele da pata traseira ipsilateral mostrou cianose, uma indicação de hipóxia de tecido (Figura 1A). Depois de cortar o Anel O, a pata traseira ipsilateral começou a se encher de sangue e mostrou inchaço robusto, o que demonstrou um sinal intenso de hiperemia (Figura 1A). O inchaço da pata diminuiu gradualmente e voltou ao normal 48 h após o procedimento isquêmico/reperfusional (ANOVA de duas vias com teste pós-hoc Sidak, Figura 1B). Todos esses sinais são consistentes com estudos anteriores6,12.

Então, a adinama mecânica foi medida usando um teste de cabelo von Frey. A pata traseira ipsilateral do grupo CPIP exibiu óbvia alodynia mecânica 1 dia após o estabelecimento do modelo em comparação com o grupo falso. A alodynia mecânica da pata traseira ipsilateral persistiu até 13 dias do prazo de observação (ANOVA de duas vias com teste pós-hoc sidak, Figura 1C). A pata traseira contralateral do grupo CPIP também exibiu hiperalgesia mecânica semelhante à pata traseira ipsilateral, com duração de 13 dias (ANOVA de duas vias com teste pós-hoc Sidak, Figura 1D).

A hiperalalgesia térmica foi então medida usando um teste de Hargreaves. Patas traseiras bilaterais de ratos CPIP exibiram latência significativamente reduzida de retirada em resposta a estímulos térmicos nocivos, um sinal de hiperalgesia térmica, em comparação com os ratos do grupo falso (ANOVA de duas vias com teste pós-hoc sidak, Figura 1E,F). Esta observação é consistente com estudos anteriores11,12. A hiperalgesia térmica da pata traseira ipsilateral persistiu até o final do prazo de observação, enquanto a hiperalgesia térmica da pata traseira contralateral durou 7 dias (ANOVA de duas vias com teste pós-hoc Sidak, Figura 1E,F). Os resultados acima sugerem que os ratos CPIP desenvolvem hipersensibilidades mecânicas e térmicas robustas e persistentes, consistentes com observações anteriores11,12.

Os pacientes com CRPS apresentaram uma resposta óbvia maior à dor induzida pela capsaicina nas áreas afetadas20. Foi então examinado se o modelo de rato CPIP pode recapitular esse fenômeno. O comportamento nocifensivo em ratos CPIP foi observado em resposta à injeção intraplantar da capsaicina (um agonista TRPV1) na pata traseira ipsilateral. Primeiramente, as respostas nocifensive dos ratos quando um veículo foi injetado foram testadas. O grupo simulado mostrou uma ligeira resposta nocifensiva à injeção de veículos, enquanto o grupo CPIP apresentou uma resposta significativamente maior em comparação com o grupo falso (ANOVA de sentido único com teste pós-hoc Sidak, Figura 2). Além disso, a injeção de capsaicina resultou em uma resposta nocifensiva robusta no grupo falso(Figura 2). Mais importante, os ratos CPIP apresentaram respostas significativamente maiores à injeção de capsaicina do que o grupo falso(Figura 2). Estes dados sugerem que os ratos CPIP exibiram respostas nocifensivas aprimoradas à capsaicina, um fenômeno que imita pacientes humanos com CRPS-I.

Figure 1
Figura 1: O modelo de rato CPIP mostrou hipersensibilidades térmicas e mecânicas da dor em membros traseiros bilaterais. (A) Imagens típicas tiradas durante diferentes pontos de tempo (durante a isquemia, 10 min após a refusão e 7 dias depois). (B) Medidas de espessura da pata traseira ipsilateral de ambos os grupos CPIP e sham. (C,D)50% paw withdraw threshold (50% PWT, index of mechanical hyperalgesia) of ipsilateral (C) and contralateral (D) hind paws of rats. (E,F)( E, F ) Latência de retirada de pata (PWL, índice de hiperalalgesia térmica) de patas lombares (E) e contralaterais (F) de ratos (n = 8 ratos por grupo, **p < 0,01). Os resultados são expressos como média ± SEM (ANOVA de mão dupla seguido pelo teste pós-hoc Sidak). Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

Figure 2
Figura 2: Os ratos CPIP exibiram comportamentos mais nocifensivos em comparação com ratos falsos em resposta à injeção intraplantar de capsaicina em patas traseiras ipsilaterais. O tempo cumulado que os ratos passaram lambendo, mordendo ou flinching as patas traseiras foi calculado mais de 10 min após veículo (0,1% DMSO em PBS, intraplantar) ou capsaicina (10 nmol em 50 μL volume, intraplantar) injeção (n = 8 ratos por grupo, **p < 0,01). Os resultados são expressos como média ± SEM (ANOVA de sentido único seguido pelo teste pós-hoc sidak). Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

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Discussion

Este protocolo descreve os métodos detalhados para estabelecer um modelo de CPIP de rato aplicando isquemia/reperfusão aos membros traseiros dos ratos. Envolve a avaliação da aparência do membro traseiro, edema, hipersensibilidades mecânicas/térmicas e comportamentos nocifensivos agudos em resposta à injeção de capsaicina.

A isquemia/reperfusão dos membros é um fator comum que contribui para a CRPS-I em pacientes humanos12. Este protocolo descreve como estabelecer o modelo CPIP rato, que é um modelo animal comumente usado para recapitular CRPS-I humano6. Isquemia foi induzida no membro traseiro do rato com um anel O apertado aplicado no tornozelo por 3 h anestesia. O Anel O foi removido e a refusão ocorreu. Após o estabelecimento modelo, o rato modelo CPIP desenvolveu hiperemia e edema precoces no membro traseiro. O modelo também apresenta comportamentos neuropáticos de dor, incluindo hipersensibilidades mecânicas/térmicas persistentes. Estes sintomas imitam todas as características típicas do CRPS-I humano 21.

Os pacientes com CRPS apresentam respostas aumentadas óbvias à dor induzida pela capsaicina nos membros afetados20. No entanto, ainda não está claro se os animais modelo CPIP apresentam respostas semelhantes. Assim, neste estudo, os comportamentos nocifensivos dos ratos CPIP foram examinados em resposta à injeção intraplantar de capsaicina na pata traseira ipsilateral. Verificou-se que os ratos modelo CPIP mostrou respostas nocifensivas significativamente maiores à injeção de capsaicina em comparação com ratos falsos. A nosso conhecimento, este é o primeiro relatório deste fenômeno em ratos modelo de CPIP.

Em um estudo anterior, trpv1 expressão do canal foi mostrado para ser upregulated em ipsilateral tecidos da pata traseira e neurônios DRG que innervated a pata traseira12. Além disso, verificou-se que as células gliais espinhais são ativadas em ratos modelo CPIP, resultando em sensibilização central da dor e facilitação da percepção da dor e transmissão9,12. Portanto, a sensibilização periférica e central da dor pode estar envolvida no aumento dos comportamentos nocifensivos em resposta à injeção de capsaicina em ratos modelo CPIP. Estudos futuros são necessários para testar se a injeção de capsaicina resulta em respostas aprimoradas em patas traseiras contralaterais de ratos modelo CPIP, também. Nos testes realizados aqui, não observamos autotomia nos ratos modelo CPIP. Isso contrasta com ratos que foram submetidos a secções ciáticas, que geralmente desenvolvem autotomia, além de hipersensibilidades crônicas da dor22,23. Além disso, nenhuma resposta à dor referida foi relatada em pacientes com CRPS-I ou animais do modo CPIP.

Uma das etapas críticas do modelo é manter a anestesia durante todo o procedimento. Neste estudo, a anestesia foi iniciada por injeção intraperitoneal de fenobarbital de sódio (50 mg/kg). Esta dosagem é freqüentemente usada em muitos estudos envolvendo anestesia de ratos, incluindo estudos com o estabelecimento modelo de rato CPIP9,12,24. Além disso, a anestesia deve ser mantida através de 20 mg/kg/h (i.p.) fenobarbital de sódio quando necessário para garantir a implementação bem-sucedida do procedimento12,24.

No modelo inicial cpip estabelecido por Coderre et al., o O-ring foi realmente deslizou do lado de fora de uma seringa de 3 cm3 (cortada ao meio) quando a pata traseira foi colocada no cano da seringa, tanto quanto possível25. Aqui, em nosso estudo, fizemos pequenas modificações nesse método. Usamos um tubo Eppendorf de 1,5 mL (com a tampa de pressão cortada de antemão) em vez da seringa, uma vez que este material era mais acessível e se encaixava muito bem com o diâmetro da pata traseira do rato. O O-anel pode ser facilmente colocado na parte do tornozelo dos ratos neste método modificado sem lesões para permitir o estabelecimento do modelo.

Atualmente, o modelo de rato CPIP foi estabelecido exclusivamente em ratos machos com base em estudos anteriores, incluindo nosso presente estudo25. No entanto, note-se que a incidência de CRPS-I é mais frequente no sexo feminino do que em pacientes do sexo masculino de acordo com a análise epidemiológica26,27. Isto é suportado mais pelos resultados que os animais fêmeas exibiram mais respostas da dor do que animais masculinos quando CPIP foi estabelecido28. Portanto, será necessário estabelecer o modelo CPIP em animais machos e fêmeas no futuro. Isso será importante para o estudo do significado translacional deste modelo.

Em conclusão, aqui são métodos para estabelecer um modelo CPIP rato. Este modelo de rato CPIP recapitula muitos personagens clínicos do CRPS-I humano, e suas propriedades podem torná-lo um modelo animal adequado para estudar CRPS-I.

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Disclosures

Os autores declaram nenhum conflito de interesses neste trabalho.

Acknowledgments

Este projeto foi patrocinado pela National Natural Science Foundation of China (81873365 e 81603676), Zhejiang Provincial Natural Science Funds for Distinguished Young Scholars (LR17H270001) e fundos de pesquisa da Universidade Médica Chinesa de Zhejiang ( Q2019J01, 2018ZY37, 2018ZY19).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1.5 ml Eppendorf tube Eppendorf 22431021
DMSO Sigma-Aldrich D1435
Capsaicin APEXBIO A3278
Digital caliper Meinaite NA
O-ring O-Rings West Nitrile 70 Durometer 7/32 in.
internal diameter
Plantar Test Apparatus UGO Basile, Italy 37370
von Frey filaments UGO Basile, Italy NC12775

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