Summary
Die Synthese von Fluor-18 (18F) markierten Radiopharmaka für die Positronenemissionstomographie erfordert in der Regel monatelange Erfahrung. Bei der Aufnahme in einen Radiotracer ermöglicht das Siliziumfluorid-Akzeptor (SiFA) ein einfaches 18-F-Kennzeichnungsprotokoll, das unabhängig von kostspieligen Geräten und Vorbereitungstrainings ist, während gleichzeitig die benötigte Vorläufermenge reduziert und mildere Reaktionsbedingungen genutzt werden.
Abstract
Das parasubstituierte Di-tert-Butylfluorosilylbenzol-Strukturmotiv, bekannt als Siliziumfluorid-Akzeptor (SiFA), ist ein nützliches Tag im Werkzeugkasten des Radiochemikers zur Integration von radioaktivem[18F]Fluorid in Tracer für die Positronenemissionstomographie. Im Vergleich zu herkömmlichen Radiolabeling-Strategien erfolgt der isotopenaustausch von Fluor-19 von SiFA mit[18F]Fluorid bei Raumtemperatur und erfordert minimale Reaktionsteilnehmer. Die Bildung von Nebenprodukten ist daher vernachlässigbar, und die Reinigung wird stark vereinfacht. Während jedoch das zur Etikettierung verwendete Vorläufermolekül und das endgültige radioaktiv markierte Produkt isotopisch diskret sind, sind sie chemisch identisch und somit bei Reinigungsvorgängen untrennbar miteinander verbunden. Das SiFA-Tag ist auch unter den Grundbedingungen, die sich aus der Verarbeitung und Trocknung von[18F]fluorid ergeben, abbauanfällig. Die "4-Tropfen-Methode", bei der nur die ersten 4 Tropfen eluiertes[18F]Fluorid aus der Festphasenextraktion verwendet werden, reduziert die Basismenge in der Reaktion, erleichtert geringere Molmengen an Vorläuferund und reduziert den Abbau.
Introduction
Fluor-18 (109-Minuten-Halbwertszeit, 97% Positronenemission) gehört zu den wichtigsten Radionukliden für die Positronenemissionstomographie (PET), eine nichtinvasive bildgebende Methode, die die Bioverteilung von radioaktiv markierten Tracern für verschiedene Krankheiten visualisiert und quantifiziert1. Peptide und Proteine sind besonders schwer mit[18F]fluorid zu kennzeichnen, da sie Bausteine erfordern, die durch mehrstufige Synthesen gebildet werden2. Um die Komplexität von 18F-Radio-Labeling zu reduzieren, wurde Silizium-Fluorid-Akzeptor (SiFA) vor kurzem als zuverlässige Werkzeuge3eingeführt. Die SiFA-Gruppe besteht aus einem zentralen Siliziumatom, das mit zwei tertiären Butylgruppen verbunden ist, einem derivatisierten Phenylmoiety und einem nicht-radioaktiven Fluoratom. Die tertiären Butylgruppen verleihen der Silizium-Fluorid-Bindung hydrolytische Stabilität, was ein kritisches Merkmal für In-vivo-Anwendungen von SiFA-Konjugaten als Bildgebungsmittel ist.
Wenn sie an ein kleines Molekül oder Biomolekül angeschlossen sind, binden die SiFA-Bausteine radioaktive[18F]Fluorid-Anionen durch den Austausch von Fluor-19 gegen Fluor-18 in nanomolaren Konzentrationen, ohne signifikante Mengen radioaktiver Nebenprodukte zu bilden4. Darüber hinaus wird eine hohe radiochemische Ausbeute schnell durch die Kennzeichnung des SiFA-Moietys in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen erreicht. Dies steht in krassem Gegensatz zu klassischen Isotopenaustauschreaktionen, die Radiotracer mit geringer spezifischer Aktivität erzeugen5. In diesen Fällen müssen große Mengen an Vorläufer (im Bereich von Milligramm) verwendet werden, um eine angemessene Aufnahme von[18F]fluorid zu erhalten. Isotopische Austauschreaktionen mit SiFAs sind viel effizienter, wie kinetische Studien und Dichte-Funktionstheorie-Berechnungen6,7bestätigen. Beschriftete SiFAs lassen sich durch Festphasenextraktion leicht reinigen, da sowohl die markierten als auch die nicht beschrifteten SiFA-Verbindungen chemisch identisch sind. Dies unterscheidet sich von herkömmlichen radioaktiv markierten Tracern, bei denen das Vorläufermolekül und das beschriftete Produkt zwei verschiedene chemische Arten sind und nach der Radiokennung durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) getrennt werden müssen. Mit SiFA-Bausteinen können Kleinmoleküle, Proteine und Peptide erfolgreich mit [18F]fluorid durch ein- und zweistufige Etikettierungsprotokolle ohne komplizierte Reinigungsverfahren gekennzeichnet werden (Abbildung 1)4,8,9. Darüber hinaus sind einige SiFA-markierte Verbindungen zuverlässige In-vivo-Bildgebungsmittel für den Blutfluss und Tumore10. Die Einfachheit der SiFA-Chemie ermöglicht es auch ungeschulten Forschern,[18F]Fluorid für die Radiotracer-Synthese und -Entwicklung zu verwenden.
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Protocol
VORSICHT: Man muss bedenken, dass 18F ein radioaktives Isotop ist, und daher ist es notwendig, alle Verfahren hinter einer angemessenen Abschirmung durchzuführen. Die Bleiabschirmung ist für diese Art von Strahlung geeignet. Achten Sie darauf, Strahlenerkennungsabzeichen während des gesamten Verfahrens zu tragen. Entsorgen Sie außerdem sofort Handschuhe, bevor Sie etwas nach der Synthese berühren, da sie mit radioaktiver Aktivität kontaminiert sein können. Verwenden Sie Hand-Fuß-Monitore sowie Pfannkuchen-Geigerzähler, um auf Verunreinigungen von Ärmeln, Händen und Füßen zu überprüfen.
1. Azeotrope Trocknung von 18F-Anion
ANMERKUNG: Abbildung 2A zeigt ein Workflow-Diagramm dieses Verfahrens, das 10 min dauert.
- Voraussetzung für eine quaternäre Methylammonium(QMA) Anionenaustauschpatrone (Materialtabelle) durch durchgang0,5 M K2CO3 (10 ml) durch die Kartusche, gefolgt von entionisiertem Wasser (10 ml).
- Passieren Sie eine wässrige Lösung von [18F]F-/[18O]H2O (100-500 MBq) durch die vorkonditionierte QMA-Patrone im Rückwärtsgang, indem Sie einen männlichen zu einem männlichen Adapter verwenden. Entsorgen Sie die [18O]H2O.
HINWEIS: Diese Schritte können mit einem automatisierten Synthesemodul oder mit zusätzlicher Abschirmung auf der Spritze durchgeführt werden. - Die ersten vier Tropfen der festen [18F]Fluorid-Anionen aus der QMA-Patrone in eine vorbereitete Lösung von [2.2.2]cryptand(Materialtabelle) (10 mg), 0,2 M K2 CO3 (50 l, 10 mol) und Acetonitril (1 ml) in einem dickwandigen V-Vial zu verschließen und die Durchstechflasche zu versiegeln.
HINWEIS: Nur die ersten vier Tropfen werden verwendet, da der Großteil des radioaktiven[18F]Fluorids in diesen Tropfen aus dem QMA eluiert wird. Dies reduziert die Menge der Basis, die in der[18F]fluorid-Stammlösung vorgetragen wird, was notwendig ist, um eine Verschlechterung des SiFA-Anteils zu vermeiden. - Versiegeln Sie die Durchstechflasche und legen Sie sie in ein 90 °C Mineralölbad, das auf einer Kochplatte positioniert ist. Setzen Sie eine Entlüftungsnadel und eine Nadel, die mit einem Strom von Argongas verbunden ist, in das Septum der Durchstechflasche ein. Warten Sie 5 min, um die Lösungsmittel unter dem sanften Argonstrom zu verdampfen. Entfernen Sie alle verbleibenden Spuren von Wasser, indem Sie 1 ml Acetonitril hinzufügen, um die azeotropische Koverdunstung zu erleichtern. Wiederholen Sie diesen Schritt 2x, um Trockenheit zu gewährleisten.
- Sobald das Lösungsmittel sichtbar entfernt ist, stoppen Sie den Argonfluss, entfernen Sie die Spritzen aus der Durchstechflasche, und entfernen Sie die Durchstechflasche aus dem Ölbad.
- Das getrocknete [18F]Fluorid im Reaktionslösungsmittel der Wahl wieder aufsetzen.
HINWEIS: In diesem Fall wird Acetonitril (1 ml) hinzugefügt, um eine Lagerlösung von hochreaktiv [18F-]F- (100 x 500 MBq) zu erstellen. Diese Lösung kann nun für die Etikettierung verwendet werden.
2. Einstufige SiFA-Ligand-Etikettierung
ANMERKUNG: Abbildung 2B zeigt ein Workflow-Diagramm dieses Verfahrens, das 15 min dauert.
- Voraussetzung für eine C-18-Patrone(Materialtabelle) durch Spülen mit Ethanol (10 ml) und destilliertem Wasser (10 ml).
- Fügen Sie die [18F-]Fluorid-Stammlösung zu einer Reaktionsdurchstechs mit einem SiFA-markierten Vorläufer (100 l, 20 x 100 nmol) hinzu. Lassen Sie die Etikettierreaktion 5 min bei Raumtemperatur ablaufen, ohne die Lösung zu rühren.
HINWEIS: Je nachdem, wie viel Aktivität für die Reaktion gewünscht wird, kann die gesamte Lagerlösung hinzugefügt oder ein Aliquot hinzugefügt werden. - Zeichnen Sie das Reaktionsgemisch in einer 20 ml Spritze mit 0,1 M Phosphatpuffer (9 ml) und geben Sie die Lösung durch die vorkonditionierte C-18-Patrone, um den beschrifteten Tracer einzufangen.
- Waschen Sie die Kartusche mit destilliertem Wasser (5 ml), dann elute gefangenen Tracer aus der C-18 Kartusche mit Ethanol (300 l), und verdünnen Sie mit sterilem Phosphatpuffer zur Injektion (3 ml).
- Den gereinigten [18F]SiFA-Tracer durch einen sterilen Filter passieren.
HINWEIS: Um eine klare PET-Imagine für kleine Tierabbildungen zu erhalten, sollte die partitionierte Patientendosis zwischen 5-8 MBq liegen. Für den menschlichen Gebrauch sollte die partitionierte Patientendosis zwischen 200 und 300 MBq liegen. - Injizieren Sie ein kleines Aliquot (ca. 4 MBq) des gereinigten [18F]SiFA-Tracers in ein HPLC-System, das mit einer umgedrehten Phase C-18-Säule ausgestattet ist, um zu bestätigen, dass die radiochemische Reinheit größer als 95% ist.
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Representative Results
Der vereinfachte SiFA-Isotopenaustausch kann einen hohen Grad an radiochemischer Inkorporation von [18F]fluorid (60-90%) erreichen. mit einer minimalen synthetischen Komplexität (Abbildung 1). Die meisten Moleküle können mit [18F]Fluorid in einem Schritt radioaktiv markiert werden, ohne HPLC zur Reinigung zu verwenden (Abbildung 2). Radio-HPLC kann für Qualitätskontrollzwecke verwendet werden, wobei die ultraviolette (UV) Absorptionsspitze des Endprodukts mit seiner Funkspitze von mehr als 95 % Gesamtspitzenfläche zusammenfallen sollte (Abbildung 3). Wenn radio-HPLC-Chromatogramm eine signifikante Bildung von UV-aktiven oder radioaktiven Verunreinigungen aufweist, ist der Vorläufer unter den leicht grundlegenden Radiolabel-Bedingungen möglicherweise nicht stabil. Eine verdünnte Lösung von Oxalsäure, die in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, kann der[18F]fluoridhaltigen Stofflösung vor der Zugabe zu SiFA-Vorläufer zugesetzt werden, um die Grundizität zu senken; jedoch verringert eine zu große Senkung der Grundigkeit die Nukleophilie des [18F]Fluorid-Anions. So muss die benötigte Molmenge Anoxalsäure vorher experimentell bestimmt werden. Alternativ kann das beschriftete SiFA-Ligand nach Schritt 2.3 mit HPLC gereinigt werden, wenn die Bildung von Verunreinigungen signifikant, aber überschaubar ist. Die Schritte 2.4 und darüber hinaus werden nach der HPLC-Reinigung noch benötigt, um HPLC-Lösungsmittel aus dem gereinigten siFA-Ligand zu entfernen.
Wenn das[18F]Fluorid nicht ohne weiteres in SiFA-Ligand eingebaut wird, kann es Probleme mit löslicher Wirkung geben und anstelle von Acetonitril kann anstelle von Acetonitril ein anderes Lösungsmittel der Wahl verwendet werden. Protische Lösungsmittel wie Ethanol wurden erfolgreich eingesetzt, müssen aber möglicherweise erhitzt werden. Die Überwachung der Reaktion durch Radio-Dünnschicht-Chromatographie (Radio-TLC) kann schnell dabei helfen, das Ergebnis von Änderungen am Etikettierungsprotokoll als nicht inkorporiert [18F]fluorid zu identifizieren, die auf einer Standard-Kieselsäure-TLC-Platte an der Grundlinie haften.
Wenn der beschriftete SiFA-Ligand die C18-Patrone in Schritt 2.3 durchläuft, wie durch den Großteil der Aktivität angegeben, die in der eluierten Lösung und nicht in der Patrone angezeigt wird, muss möglicherweise die Phase der verwendeten Patrone geändert werden. Polar SiFA-Liganden benötigen möglicherweise eine größere C18-Patrone oder eine Zweiphasenpatrone, die ein C18-Harz mit einigen hydrophilen Eigenschaften enthält.
Beschriftete SiFA-Liganden können auch für In-vivo-Anwendungen wie PET verwendet werden. Zum Beispiel wurde das beschriftete kleine Molekül [18F]SiFA-PSMA (Abbildung 4A) verwendet, um ein implantiertes Tumor-Xenograft in einem Mausmodell abzubilden (Abbildung 4B). Der SiFA-Tracer zeigte über 60 min eine günstige Tumoraufnahme, die durch einen Wettbewerbsinhibitor blockiert werden konnte (Abbildung 4C). Noch eindrucksvoller ist, dass das 18F-markierte Peptid [18F]SiFAlin-TATE (Abbildung 5A) verwendet wurde, um metastasierende neuroendokrine Tumoren bei einem Krebspatienten über PET (Abbildung 5B) und PET/CT ( Abbildung5C)11abzubilden.
Abbildung 1: Übersicht über den SiFA 18F-Radiolabeling-Workflow. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2: Typisches SiFA 18F-Radiolabeling-Protokoll. (A) Azeotrope Trocknung von [18F]Fluorid. (B) SiFA-Etikettierungsreaktion und -reinigung durch Festphasenextraktion. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3: Endradio-HPLC-Chromatogramm nach Festphasenextraktionsreinigung von [18F]SiFA-PSMA, zur Qualitätskontrolle. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 4: Anwendung von markierten SiFA-Liganden. (A) Aufbau des [18F]SiFA-PSMA Radiotracers. (B) Rekonstruiertes Bild einer Maus, die einen LNCaP Xenograft-Tumor über der linken Schulter, 60 min nach der Injektion (p.i.) mit [18F]SiFA-PSMA trägt. (C) Zeitaktivitätskurven für [18F]SiFA-PSMA Aufnahme in Tumor- und Muskelgewebe über 60 min, mit oder ohne vorherige Verabreichung von 300 g DCFPyL als Blockierungsmittel. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 5: Anwendung von markierten SiFA-Liganden. (A) Aufbau des [18F]SiFA-TATE Radiotracers. (B) Rekonstruiertes PET-Bild eines menschlichen Krebspatienten mit metastasierenden endokinen Tumoren mit [18F]SiFA-TATE. (C) PET/CT-Bilder desselben Patienten in den Quer- und Sagittalebenen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
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Discussion
Die SiFA-Etikettierungschemie stellt eine der ersten 18F-Etikettierungsmethoden dar, bei denen eine außerordentlich effiziente Isotopenaustauschreaktion eingesetzt wird, die bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann. Eine typische radiochemische Reaktion beruht auf der Bildung einer Kohlenstoff-Fluor-Bindung über die Reaktion von[18F]fluorid mit fluorid-reaktiver Funktionalität durch einen Eliminations- oder Substitutionsweg. Diese Reaktionsbedingungen sind oft hart, werden bei extremer pH-Wert oder hoher Temperatur durchgeführt und sind mit Nebenprodukten oder Reaktionsteilnehmern beladen, die mit mühsamen und zeitaufwändigen Techniken wie HPLC entfernt werden müssen. Bei der SiFA-Etikettierungstechnik sind der Etikettiervorläufer und die 18F-markierte Verbindung chemisch identisch. Darüber hinaus werden in der Regel keine Nebenprodukte beobachtet, da die Reaktion unter sehr milden Bedingungen verläuft. Diese Eigenschaften ermöglichen die Kennzeichnung komplizierterer Moleküle (d. h. Proteine, Freie-Radikal-Generatoren, Metallchelate, Fluorophore, biolumineszierende Vorläufer), die normalerweise unter reaktiveren Bedingungen oder erhöhten Temperaturen zersetzen oder epimerisieren können. Darüber hinaus können 18F-markierte SiFA-haltige Verbindungen mit einfachen Festphasenextraktionstechniken schnell gereinigt werden.
Diese Etikettierungsmethode verwendet die "4-Tropfen-Methode", wobei nur die ersten 4 Tropfen der Grundlegenden-Elution-Lösung verwendet werden, wenneingefangenesFluorid aus einer QMA-Patrone verdünnt wird. Diese Änderung wurde vorgenommen, um die Basismenge in der[18F]fluorid-Stammlösung zu reduzieren, da sie den SiFA-Anteil abbauen würde, wenn der[18F]fluorid-Bestand die gesamte Basis aus der Elutionslösung enthielt. Zuvor wurde der[18F]fluoridhaltigen Stammlösung Oxalsäure zugesetzt, um die Grundigkeit zu reduzieren, oder anstelle der gesamten Lösung wurde ein kleines Aliquot des Bestands verwendet, was verschwenderisch war. Die '4 Drop-Methode' stellt die neueste Iteration des SiFA-Labeling-Protokolls dar.
Da das Vorläufermolekül und das etikettierte Endprodukt chemisch identisch sind, können sie während der Reinigung nicht voneinander getrennt werden, und die Molaktivität des endgültigen Injizierbaren ist somit vollständig von der Menge des Vorläufers abhängig, der für den Isotopenaustausch verwendet wird. Wenn der Anteil eines Bruchteils des unbeschrifteten Vorläufers in der zu hoch ist, verringert sich die Möglichkeit des markierten SiFA-Ligands, sein beabsichtigtes molekulares Ziel aufgrund des Wettbewerbs mit dem nicht gekennzeichneten Vorläufer zu binden. Somit ist die molare Aktivität vollständig abhängig von der Menge an Vorläufer, die für die Etikettierung verwendet wird. In der Regel werden 20 bis 100 nmol Vorläufer für reproduzierbare Etikettierungsreaktionen benötigt, und nur 5 nmol Vorläufer wurde erfolgreich gekennzeichnet, um molare Aktivitäten von 80 GBq/Mol und höher zu erreichen.
Kleine Moleküle und Peptide, die mit dem SiFA-Baustein (z.B. SiFA-Octreotat) aberzeugt werden, können in einem Schritt mit[18F]fluorid beschriftet werden; Die SiFA-Kennzeichnung von Proteinen erfordert jedoch ein zweistufiges Protokoll. Eine kleine, hochreaktive SiFA-Prothetikgruppe (z.B. [18F]SiFB) muss mit dem gegebenen Protein hergestellt und reagiert werden, und das markierte Protein muss dann durch HPLC gereinigt werden.
Die SiFA-Kennzeichnungsmethode eignet sich gut für radiopharmazeutische Kit-Synthesen, da HPLC-Reinigung und umfangreiche Reaktionsmanipulation in der Regel nicht erforderlich sind. Einfache "Shake and Bake"-Kits mit Einzelpatientendosismengen eines SiFA-Ligands könnten von Radiopharmazie-Technikern problemlos gehandhabt werden – was eine viel geringere Lernkurve und Zeit-/Arbeitskosten erfordert als mit einer automatisierten Syntheseeinheit.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu verraten.
Acknowledgments
Die Autoren haben keine Bestätigungen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| [18F]F-/H2[18O]O | (Cyclotron produced) | - | - |
| [2.2.2]Cryptand | Aldrich | 291110 | Kryptofix 2.2.2 |
| Acetonitrile anhydrous | Aldrich | 271004 | - |
| Deionized water | Baxter | JF7623 | - |
| Ethanol, anhydrous | Commercial Alcohols | - | |
| Potassium carbonate | Aldrich | 209619 | - |
| QMA cartridge | Waters | 186004540 | QMA SepPak Light (46 mg) cartridge |
| Equipment | |||
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | C-18 SepPak Light cartridge |
| C18 column | Phenomenex | 00G-4041-N0 | HPLC Luna C18 250 x 10 mm, 5 µm |
| HPLC | Agilent Technologies | - | HPLC 1200 series |
| micro-PET Scanner | Siemens | - | micro-PET R4 Scanner |
| Radio-TLC plate reader | Raytest | - | Radio-TLC Mini Gita |
| Sterile filter 0.22µm | Millipore | SLGP033RS | - |
References
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