为生存数据建立竞争风险回归 Nomogram 模型

Summary

此处介绍的是基于考克斯比例危险回归模型和竞争风险回归模型构建符号图的协议。竞争方法是在生存分析中存在竞争事件时应用的一种更为合理的方法。

Abstract

卡普兰-迈尔法和考克斯比例危害回归模型是生存框架中最常见的分析方法。这些相对容易应用和解释，可以直观地描绘。但是，当存在竞争事件（如心血管和脑血管事故、治疗相关死亡、交通事故）时，应谨慎应用标准生存方法，无法正确解释真实世界的数据。最好区分可能导致失败的不同类型的事件，并在分析中以不同的方式对待它们。在这里，方法侧重于使用竞争回归模型来识别存在竞争事件时的重大预后因素或风险因素。此外，还建立了基于比例危险回归模型和竞争回归模型的符号图，以帮助临床医生进行个别评估和风险分层，以解释有争议的因素对预后的影响。

Introduction

事件生存分析的时间在临床研究中很常见。生存数据测量从开始时间到发生感兴趣的事件的时间跨度，但感兴趣的事件的发生通常被另一个事件排除。如果存在多种类型的端点，则称为竞争风险终点。在这种情况下，标准危险分析（即 Cox 比例特定危险模型）通常不能很好地工作，因为经历另一种类型的事件的个人受到审查。经历过竞争事件的个人通常仍然处于风险集中，因为竞争风险通常不是独立的。因此，Fine 和^Gray1 研究了竞争风险的子分布的回归模型估计。在相互竞争的风险环境中，可以区分三种不同类型的事件。

一个测量整体生存（OS）通过证明从疾病的新治疗方法直接临床利益。OS 测量从起源时间（即诊断或治疗时间）到因任何原因死亡的时间，并一般评估死亡的绝对风险，从而无法区分死亡原因（例如癌症特异性死亡（CSD）或非癌症特异性死亡（非CSD））^2。因此，操作系统被认为是最重要的终结点。感兴趣的事件通常与癌症有关，而非癌症特定事件（包括心脏病、交通事故或其他无关原因）则被视为竞争事件。预后良好的恶性患者，预计存活时间更长，往往面临更大的非CSD风险。也就是说，操作系统将被其他死因稀释，不能正确解释临床治疗的真正有效性。因此，操作系统可能不是获取疾病3结果的最佳^措施。这种偏差可以通过竞争风险回归模型加以纠正。

竞争风险数据有两种主要方法：特定原因危险模型（考克斯模型）和子分布危险模型（竞争模型）。在以下协议中，我们提出了两种基于原因特定危险模型和子分布危险模型生成声像的方法。特定原因的危险模型可以与 Cox 比例危险模型一起进行，该模型将体验竞争事件的主体视为在发生竞争事件时受到审查的受试者。在 Fine 和 Gray^{1 于 1999} 年引入的子分布危险模型中，可以区分三种不同类型的事件，而遇到竞争事件的个人将始终处于风险设定中。

符号图是三个或更多变量 4 之间关系的^数学表示。医学数字图将生物和临床事件视为变量（例如，肿瘤等级和患者年龄），并生成临床事件的概率（例如癌症复发或死亡），这些事件以图形方式描述为给定个体的统计预测模型。一般来说，根据考克斯比例危害模型^,,5、6、7、8、9、10^6,79的结果^8来配⁵制^{一个符号。}

但是，当存在竞争风险时，基于 Cox 模型的 nomogram 可能无法很好地执行。虽然^,以前的几^,项研究11、12、13、14都应用了竞争风险数字来估计CSD的概率，但很少有研究描述如何基于竞争风险回归模型建立数字图，而且没有现有的包可以做到这一点。^,121314因此，下面介绍的方法将提供一个分步协议，基于竞争风险回归模型建立特定的竞争风险模型，以及风险评分估计，以帮助临床医生进行治疗决策。

Protocol

研究方案经浙江大学医学院金华医院伦理委员会批准。对于本实验，这些病例是从监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中获得的。SEER 是一个开放访问数据库，包括来自 18 个基于人口的癌症登记处的人口、发病率和生存数据。我们在 SEER 网站上注册并签署了获取研究数据的保证书 （12296-2018 年 11 月）。

1. 数据源

1. 从数据库中获取案例以及从注册表中使用案例的权限（如果有）。
   注：队列数据上载在补充文件 1 中。已有具有竞争风险的生存数据的读者可以跳过此部分。

2. 安装和加载包以及导入数据

注：使用包 rms¹⁵ 和 cmprsk^{16（http://www.r-project.org/）} 执行基于 R 软件（3.5.3 版）http://www.r-project.org/。

1. 安装 rms 和 cmprsk R 包。
   > 安装.包（"rms"）
   > 安装. 包 （"cmprsk"）
2. 加载 R 包。
   >库（"rms"）
   >库（"cmprsk"）
3. 导入队列数据。
   >数据集

3. 基于考克斯比例危险回归模型的诺形图

1. 建立考克斯比例危险回归模型。
   注：独立变量 （X） 包括分类变量（虚拟变量，如种族）和连续变量（如年龄）。将选择单变量分析中重要的因素用于多变量分析。
   1. 将考克斯比例危险模型与数据拟合。使用函数 cph建立考克斯比例硬回归模型。R 中的简化格式如下所示：
      > f0 <- cph（生存月，状态） = 因子 1 = 因子 2]......
      x=T，y=T，surv=T，数据=数据集）
      注：死亡被设置为示例代码中的状态。
2. 使用下面详述的命令开发考克斯回归号图。
   > nom <- nomogram （f0， fun= 列表 （函数 （x） surv （24， x）...）， funlabel_c （"2 年预测生存率"...）， 最大尺度 = 100， fun.at）
   > 绘图（nom）
   注：以2年预测成活率为例。

4. 基于竞争风险回归模型的诺图

1. 建立竞争风险回归模型。
   1. 适合竞争风险回归模型。读者可以包括他们认为重要的因素，可以跳过此步骤。在该示例中，包含了单变量分析中重要的因素。
      注：审查变量被编码为1对感兴趣的事件，2为竞争风险事件。为了便于分析，Scrucca等人^17提供了 一个R函数因子 2ind（），它从因子创建指标变量矩阵。
   2. 对于分类变量，在将分类变量包括在竞争模型中时，请仔细对它们进行数字编码。也就是说，对于由 J 级制作的分类变量，创建 J-1 虚拟变量或指标变量。
   3. 要建立相互竞争的风险回归模型，请先将预测变量放在矩阵中。使用 函数 cbind（） 按列将变量串联，并将它们放入竞争回归模型中。
      >x <-cbind（因子2ind（因子1，"1"），因子2ind（因子2，"1"）...）
      > mod<- crr （生存月， fstatus， 故障代码 = 1 或 2， cov1=x）
2. 绘制相互竞争的无名图
   注：beta 值（β值）是考克斯比例危险回归公式中变量 （X） 的回归系数。X.score（因变量的综合效应）和X.real（在特殊时间点，例如，60个月，用于预测累积发生率函数）从考克斯回归模型计算，然后建立一个名称图。
   1. 使用函数 号图构造 考克斯 号（如 步骤 3.2 中所示）。
   2. 替换竞争风险回归模型的 X.beta 和 X.point 以及总点、X.real 和 X.score。
      1. 获取基线 cif，这是 cif（分钟）。有关详细信息，请参阅补充文件 2。
         > x0=x
         > x0 <- 作为矩阵（x0）
         > lhat <- 矩阵（0， nrow = 长度（mod$uftime）， ncol = nrow（x0））
         > 对于 （j 在 1： nrow （x0） lhat_， j _ < - 暨苏姆 （exp（总和 （x0 _ j， _ mod$coef） _ mod$bfitj）
         > lhat < - cbind （mod$uftime， 1 - exp（- lhat））
         > suv < - as. data. frame（lhat）
         > 高名称 （suv） <- c （"时间"）
         > 行 24 < - -（suv$时间="24"）
         > cif.min24<-suv=行24，哪个.min（suv=line24，]）]
      2. 更换 X.beta 和 X.point。
         > lmaxbeta < - which. max （abs （mod$coef））
         > maxbeta<-abs（mod$coef_lmaxbeta]）
         > race0<-0
         > 名称（种族 0）<-"种族：1"
         > race.beta<-c（race0，mod$coef_c（"比赛：2"，"比赛：3"）=）
         > race. beta. min < - race. beta = 哪个. min （race. beta）=
         > race.beta1
         > 比赛.scale<-（race.beta1/maxbeta*100） = 如何计算比例
         > nom$Race$Xbeta<- race. beta1
         > nom$Race$点
         注意：以种族为例。
      3. 替换总 X.点和 X.real。
         > nom$总. 点$x<-c（0，50，100，...）
         > real.2y<-c（0.01，0.1，0.2,...）
         注：更换根据最小最大值。
      4. 计算 X.score 并绘制声像。
         > 分数.2y<-log（日志（1-real.2y），（1-cif.min24）/（maxbeta/100）
         > nom$'2 年生存' $x <得分. 2y
         > nom$'2 年生存$x. real < - real. 2y
         > nom$'2 年生存' $fat < - as. 字符 （real.2y）
         > 绘图（nom）
         注： X.score=log（日志（1-X.real）、（1-cif0）））/（maxbeta/100）。X.score和X.real关系的方程可以根据竞争模型（crr）的内在归因进行计算。Cif0 表示基线 cif，将由预测.crr 函数计算。

5. 基于集团风险评分 （GRS） 的分组分析

1. 计算风险评分 （RS）
   注：计算每个患者的风险评分，通过每个变量的积分总计。截止值用于对队列进行分类。以 3 个子组为例，使用包 元 绘制林图。
   1. 安装和加载 R 包
      > 安装.包（"元"）
      > 库（"元"）
   2. 获取 GRS 并将队列划分为 3 个子组。
      > d1<-数据集
      > d1$X<- nom$X$积分
      > #For，d1$种族\d1$比赛\1\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\
      > d1$RS<-d1$种族 = d1$结婚 = d1$组织学 = d1$等级修改 = d1$Tclass 化 = d1$N分类
      > d1$GRS<- 切割（d1$RS，分位数（d1$RS，seq（0，1，1/3），包括.最低 = TRUE，标签 = 1：3）
   3. 绘制林图。通过函数 crr 获取 HR、LCI 和 UCI。
      > 子组<-crr（ftime、fstatus、cov1、故障代码=1）
      > HR<- 摘要（子组）$conf.int[1]
      > LCI<- 摘要（子组）$conf.int[3]
      > UCI<- 摘要（子组）$conf.int[4]
      > LABxx<-c（"低风险"，"中位数风险"，"高风险"）
      > xx< - 元原 （日志 （HR）， 下 = 日志 （Lci）， 上 + 日志 （Uci）， 螺柱 + Labxx， sm = "Hr"）
      > 森林 （xx， col. square = "黑色"， hetstat = True， 左撇子 = "studlab"）