Summary
ここで提示されるプロトコルは、Cox比例ハザード回帰モデルと競合するリスク回帰モデルに基づいてノモグラムを構築するためのプロトコルです。競合する方法は、生存解析に競合する事象が存在する場合に適用する、より合理的な方法です。
Abstract
カプラン-マイヤー法とCox比例ハザード回帰モデルは、生存フレームワークの中で最も一般的な分析です。これらは比較的簡単に適用および解釈でき、視覚的に描写することができます。しかし、競合する事象(例えば、心血管事故や脳血管事故、治療関連死、交通事故)が存在する場合、標準的な生存方法は慎重に適用する必要があり、実際のデータは正しく解釈できません。失敗を引き起こし、分析で異なる方法で処理するさまざまな種類のイベントを区別することが望ましい場合があります。ここでは、競合する回帰モデルを使用して、競合する事象が存在する場合に有意な予後因子または危険因子を特定する方法に焦点を当てています。さらに、比例ハザード回帰モデルと競合する回帰モデルに基づくノモグラムが確立され、臨床医が個々の評価とリスク階層化を行い、論争の的となっている要因が予後に及ぼす影響を説明するのに役立ちます。
Introduction
イベント生存解析の時間は、臨床試験で非常に一般的です。生存データは、開始時刻から対象イベントの発生までの時間を測定しますが、関心のあるイベントの発生は別のイベントによって排除されることがよくあります。複数のタイプのエンド ポイントが存在する場合、それらは競合するリスクの終了点と呼ばれます。この場合、標準ハザード分析(すなわち、Cox比例原因特異的ハザードモデル)は、別のタイプの事象を経験している個人が検閲されるため、しばしばうまく機能しない。競合するイベントを経験する個人は、通常、競合するリスクが独立していないため、リスクセットに残ることが多いです。したがって、Fine と Gray1 は、競合するリスクのサブ分布の回帰モデル推定を調査しました。競合するリスク設定では、3 種類のイベントを識別できます。
1つは、疾患に対する新しい治療法から直接的な臨床的利益を示すことによって、全生存期間(OS)を測定する。OSは、生年月日(すなわち、診断または治療の時間)から死亡時まで、死因の絶対的なリスクを一般に評価し、それにより死因(例えば、癌特異的死(CSD)または非癌特異的死(非CSD))を区別できない。したがって、OS は最も重要なエンドポイントと見なされます。関心のある事象はしばしば癌に関連し、心臓病、交通事故、その他の無関係な原因を含む非癌特異的事象は競合する事象とみなされる。より長く生き残ることが期待される良好な予後を有する悪性患者は、しばしば非CSDのリスクが高い。つまり、OSは他の死因によって希釈され、臨床治療の実際の有効性を正しく解釈することができません。したがって、OSは疾患3の結果にアクセスするための最適な尺度ではないかもしれません。このようなバイアスは、競合するリスク回帰モデルによって修正できます。
競合するリスク データには、原因固有の危険モデル (Cox モデル) とサブディストリビューションハザード モデル (競合モデル) の 2 つの主要な方法があります。以下のプロトコルでは、原因特異的ハザードモデルとサブ分布ハザードモデルに基づいてノモグラムを生成する2つの方法を提示する。原因固有のハザード モデルは、競合イベントが発生した時点で、競合するイベントを経験する対象を検閲として扱う Cox 比例ハザード モデルに適合するようにできます。1999年にFineとGray1 によって導入されたサブディストリビューションハザードモデルでは、3種類のイベントを差別することができ、競合するイベントを経験する個人は永遠に危険にさらされたままです。
ノモグラムは、3つ以上の変数4の関係を数学的に表したものです。医学のノモグラムは、生物学的および臨床的事象を変数(例えば、腫瘍グレードおよび患者年齢)と考え、特定の個人の統計的予後モデルとしてグラフィカルに描かれた臨床事象(例えば、癌の再発または死亡)の確率を生成する。一般に、ノモグラムはCox,比例ハザードモデル5、6、7、8、9、106,の結果に基づいて策定,8,9される。5710
ただし、競合するリスクが存在する場合、Cox モデルに基づくノモグラムがうまく機能しない場合があります。いくつかの以前の研究11,,12,,13,,14 CSD の確率を推定するために競合するリスクノモグラムを適用しているが、いくつかの研究は、競合するリスク回帰モデルに基づいてノモグラムを確立する方法を説明しており、これを達成するために利用可能な既存のパッケージはありません。したがって、以下に示す方法は、競合するリスク回帰モデルに基づいて特定の競合リスクノモグラムを確立するためのステップバイステップのプロトコルと、治療意思決定における臨床医を支援するためのリスクスコア推定を提供する。
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Protocol
研究議定書は、浙江大学医学部金華病院倫理委員会によって承認された。この実験では、サーベイランス、疫学、および終了結果(SEER)データベースから症例を得た。SEERは、18の人口ベースのがん登録からの人口統計、発生率および生存データを含むオープンアクセスデータベースです。当社は、SEERウェブサイトに登録し、研究データを取得するための保証書に署名しました(12296-Nov2018)。
1. データソース
- レジストリからケースを使用するための権限と同様に、データベースからケースを取得します。
注: コホートデータは 補助ファイル 1にアップロードされます。既に競合するリスクを持つ生存データを持っている読者は、このセクションをスキップすることができます。
2. パッケージのインストールと読み込みとデータのインポート
注:パッケージ rms15とcmprsk16 (http://www.r-project.org/) を使用して R ソフトウェア (バージョン 3.5.3) に基づいて次の手順を実行します。
- rms と cmprsk R パッケージをインストールします。
>インストール.パッケージ("rms")
>インストール.パッケージ(「cmprsk」) - R パッケージを読み込みます。
>ライブラリ("rms")
>ライブラリ(「cmprsk」) - コホートデータをインポートします。
>データセット<-read.csv(../コホートデータ.csv") # コホートデータは例です
3. Cox比例ハザード回帰モデルに基づくノモグラム
- Cox比例ハザード回帰モデルを確立します。
注: 独立変数 (X) には、カテゴリ変数 (人種などのダミー変数) と連続変数 (年齢など) が含まれます。単変数分析で有意な因子は、多変数分析での使用に対して選択されます。- Cox比例ハザードモデルをデータに適合させます。関数 cphを使用して Cox 比例ハード回帰モデルを確立します。R の簡易形式は以下のとおりです。
> f0 <- cph(生存月、ステータス)~因子1+因子2+、,
x=T, y=T, サーヴ=T, データ=データセット)
注: デスは、コード例のステータスとして設定されています。
- Cox比例ハザードモデルをデータに適合させます。関数 cphを使用して Cox 比例ハード回帰モデルを確立します。R の簡易形式は以下のとおりです。
- 以下に説明するコマンドを使用して、Cox回帰のノモグラムを開発します。
> ノム <- ノモグラム(f0, fun=list(関数)surv(24, x))、ファンラベル=c(「2年間予測生存率」)、最大スケール=100、fun.at)
> プロット (ノム)
注: 2 年の予測生存率を例として考えます。
4. 競合リスク回帰モデルに基づくノモグラム
- 競合するリスク回帰モデルを確立します。
- 競合するリスク回帰モデルに適合します。読者は、重要と考える要因を含めることができ、このステップはスキップされる可能性があります。この例では、ユニ変数分析で有意な因子が含まれています。
注: 検閲変数は、対象イベントの場合は 1、競合するリスク イベントの場合は 2 としてコード化されます。分析を容易にするために、Scrucca et al.17 は、因子から指標変数の行列を作成するR関数 factor2ind()を提供する。 - カテゴリ変数の場合は、競合するモデルに含めるときに数値を慎重にコーディングします。つまり、J レベルで構成されるカテゴリ変数の場合は、J-1 ダミー変数または標識変数を作成します。
- 競合するリスク回帰モデルを確立するには、まず予後変数をマトリックスに配置します。関数 cbind() を使用して、変数を列で連結し、競合する回帰モデルに適合させます。
>x <-cbind(因子2ind(因子1、"1")、因子2ind(因子2、"1"))
> mod<- crr (サバイバル月、ステータス、フェイルコード=1または2、cov1=x)
- 競合するリスク回帰モデルに適合します。読者は、重要と考える要因を含めることができ、このステップはスキップされる可能性があります。この例では、ユニ変数分析で有意な因子が含まれています。
- 競合するノモグラムをプロットする
注: β値 (β値) は、Cox 比例ハザード回帰の式における変量 (X) の回帰係数です。X.score (従属変数の包括的な効果) および X.real (たとえば、60 か月の特別なタイムポイントで累積発生率関数を予測する) は Cox 回帰モデルから計算され、その後、ノモグラムが確立されます。- 関数 のノモグラム を使用して Cox nom を構築します (ステップ 3.2 に示すように)。
- X.beta と X.point、競合するリスク回帰モデルの合計.ポイント、X.real、および X.score を置き換えます。
- ベースライン cif を取得します。詳細については 、補足ファイル 2 を参照してください。
> x0=x
> x0 <- as.matrix(x0)
> lhat <- マトリックス(0, nrow = 長さ(mod$uftime), ncol = nrow(x0))
> (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum (exp(合計(x0[j, ] * mod$coef)) * mod$bfitj)
> ラト <- cbind(モッズ$uftime, 1 - exp(-lhat))
> suv<-as.data.frame(ラト)
> コルネーム(suv)<-c(「時間」)
> line24<-(suv$time=="24")
> cif.min24<-suv[line24,min(suv[line24,]) - X.beta と X.point を交換してください。
> lmaxbeta<---これは.max(アブス(モッズ$コーフ))
> マックスベータとlt;-abs(モッズ$coef[lmaxbeta])
> レース0<-0
> 名前(レース0)<-"レース:1"
> レース.β<-c(レース0、mod$coef[c("レース:2","レース:3")] )
> レース.β.min<レース.ベータ[どの分(レース.ベータ)
> レース.β1<レース.ベータレース.β.min
> race.scale<-(レース.beta1/maxbeta*100) # スケールの計算方法
> ノム$レース$Xbeta<レース.beta1
> ノム$レース$ポイント<レース.スケール
注:例としてレースを取る。 - 合計 X.point と X.real を置き換えます。
> ノム$合計.ポイント$x<-c(0,50,100,.)
> real.2y<-c (0.01,0.1,0.2,...)
メモ: 置換は、ミニマックスの値に従います。 - X.score を計算し、ノモグラムをプロットします。
> score.2y<-log(ログ((1-real.2y)(1-cif.min24)))/(マックスベータ/100)
> ノム$'2年生存'$x<-score.2y
> ノム$'2年生存'$x.real<-real.2y
> ノム$'2年生存'$fat<-as.character(real.2y)
> プロット(ノム)
注: X.score=log((1-X.real)、(1-cif0))/(maxbeta/100)。X.score と X.real の関係の方程式は、競合するモデルの本質的な帰属 (crr) に従って計算できます。Cif0 はベースライン cif を意味し、predict.crr 関数によって計算されます。
- ベースライン cif を取得します。詳細については 、補足ファイル 2 を参照してください。
5. グループリスクスコア(GRS)に基づくサブグループ分析
- リスク スコア (RS) を計算します。
注:各変数のポイントを合計して、各患者のリスクスコアを計算します。カットオフ値は、コホートの分類に使用されます。3 つのサブグループを例として使用し、パッケージ メタ を使用してフォレストプロットを描画します。- R パッケージのインストールと読み込み
> インストール.パッケージ(「メタ」)
> ライブラリ(「メタ」) - GRSを取得し、コホートを3つのサブグループに分割します。
> d1<-データセット
> d1$X<-nom$X$ポイント
> #For例, d1$race[d1$race==1]<-nom$race$point[1]
> d1$RS<-d1$レース + d1$結婚 + d1$占体 + d1$grademodify + d1$T分類 + d1$N分類
> d1$GRS<- カット(d1$RS、分位数(d1$RS、seq(0、1,1/3))、次の.lowest = TRUE、ラベル = 1:3) - 森林プロットを描画します。関数 crr を介して HR、LCI、UCI を取得します。
> サブグループ<-crr(ftime、fstatus、cov1、フェイルコード=1)
> HR<- 概要(サブグループ)$conf.int[1]
> LCI<- 要約(サブグループ)$conf.int[3]
> UCI<- サマリー(サブグループ)$conf.int[4]
> LABxx<-c(「リスクが低い」、「リスクの中央値」、「ハイリスク」)
> xx<-メタジェン(ログ(HR)、下側= ログ(LCI)、上側=ログ(UCI)、スタッドラボ = LABxx、sm = "HR")
> フォレスト(xx, col.square = "黒", ヘッツタット =TRUE, 左コル = "スタッドラボ")
- R パッケージのインストールと読み込み
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Representative Results
例コホートの生存特性
例コホートでは、合計8,550人の適格な患者が分析に含まれ、中央値のフォローアップ時間は88ヶ月(範囲、1〜95ヶ月)であった。合計679 (7.94%)患者は40歳未満、7,871人(92.06%)であった患者は40歳以上であった。裁判の終わりに、7,483 (87.52%)患者はまだ生きていた、662(7.74%)乳癌で死亡し、405人(4.74%)患者は他の原因(競合するリスク)のために死亡した。
2つの生存モデルの比較
腫瘍死亡/腫瘍死亡なしおよび競合する事象の累積発生率は、それぞれカプランマイヤー法と競合するリスク回帰機能によって計算された( 図1を参照)。 図1に示すように、カプランマイヤー法で計算された腫瘍死亡の累積発生率と腫瘍死亡の総計は、全死亡原因の推定値の合計よりも高く、競合する方法を用いたCSDの累積発生率と等しかった。明らかに、カプランマイヤー法は、腫瘍死亡の累積発生率と腫瘍死亡なしを過大評価した。競合する方法は、死亡確率の過大評価を修正することができます。
Cox比例ハザード回帰モデルに基づくノモグラム
ノモグラムは、 図2A および 表1に示すように、重要な要因に基づいて構築された。これには、婚姻状況、人種、組織学的タイプ、差別化グレード、T分類、N分類が含まれていました。
競合するリスク回帰モデルに基づくノモグラム
人種、婚姻状況、組織学的タイプ、微分グレード、T分類、N分類など、複数の要因に基づく競合するノモグラムを構築した(図2B)。モデルからのβ係数は、スケールの割り当てに使用した(表1)。
リスクスコアによる階層化分析
リスクスコアに基づいて、コホートは3つのサブグループに分類されました:低リスクスコア:0-44;中リスクスコア: 45-85;およびハイリスクスコア: 86-299.森林プロットは、GRSと特定の因子(年齢)との相互作用を明確に示す可能性がある(図3)。GRS分類に基づいて、若い女性の予後が低リスクのサブグループにのみ現れ、若い年齢は中リスクおよび高リスクサブグループにおける予後の保護因子として作用する可能性がある。
図 1: 積み上げ累積発生率プロットK-M: カプラン・マイヤーの推定値に基づく累積発生率 CR: 累積発生率は、競合するリスク推定値の累積発生率に基づくものです。腫瘍死+腫瘍死亡なし(K-M):癌特異的死および非癌特異的死亡の累積発生率の推定値の合計;CSD+非CSD(CR):CR法を用いた場合の癌特異的死亡および非癌特異的死亡の推定値の合計。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図2:Cox比例ハザード回帰モデルと競合するリスク回帰モデルのノモグラム。(A) Cox比例ハザード回帰モデルに基づくノモグラム。(B) 競合するリスク回帰モデルに基づくノモグラム。ノモグラムの適用では、各変数軸は個々の危険因子を示し、上方に引かれた線は各変数の点数の決定に使用されます。次いで、合計ポイントを計算して、2年、3年、および5年の癌特異的生存または累積発生率(CIF)の確率を求める。レース: 1 =白、2=黒、3=その他。婚姻状況: 1 =既婚、2=独身(結婚したことがない、または国内のパートナー)、3=離婚(別居、離婚、未亡人)。組織学的タイプ:1=浸潤性ダクト癌、2=浸潤性小葉癌、3=浸潤性管および小葉癌;腫瘍グレード:1=よく分化、2=中程度の分化;3 = 貧弱な差別化。TとNの分類は、第7のAJCC TNMステージングシステムに従った。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図3:乳がんの若年女性における乳がん特異的死亡の確率に対するリスクスコアによる階層分析の森林プロット。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
(HR: ハザード比)
| 変数 | スコア (コックスモデル) |
推定プロビリティ | スコア (競合モデル) |
推定プロビリティ | |
| レース | |||||
| 1:ホワイト | 10 | 4 | |||
| 2:ブラック | 32 | 31 | |||
| 3:その他 | 0 | 0 | |||
| 婚姻状況 | |||||
| 1:既婚者 | 0 | 0 | |||
| 2:未婚 | 9 | 5 | |||
| 3:離婚 | 37 | 15 | |||
| 組織 | |||||
| 1:腺癌 | 10 | 12 | |||
| 2:ムシナス腺癌 | 8 | 5 | |||
| 3:シンゲットリング細胞癌 | 0 | 0 | |||
| 差動グレード | |||||
| 1:グレードI | 0 | 0 | |||
| 2:グレードII | 6 | 36 | |||
| 3:グレードIII | 37 | 77 | |||
| T 分類a | |||||
| 1:T1 | 0 | 0 | |||
| 2:T2 | 41 | 50 | |||
| 3:T3 | 59 | 68 | |||
| 4:T4 | 100 | 98 | |||
| N 分類a | |||||
| 00:00 | 0 | 0 | |||
| 1:0-3 | 17 | 42 | |||
| 2:3-6 | 43 | 65 | |||
| 3:6-12 | 74 | 100 | |||
| 合計スコア (2年生存) |
278 | 0.6 | 合計スコア (2年間のCIF) |
95 | 0.01 |
| 254 | 0.7 | 233 | 0.1 | ||
| 223 | 0.8 | 277 | 0.2 | ||
| 173 | 0.9 | 305 | 0.3 | ||
| 125 | 0.95 | 326 | 0.4 | ||
| 344 | 0.5 | ||||
| 合計スコア (3年生存) |
281 | 0.4 | 合計スコア (3年CIF) |
62 | 0.01 |
| 242 | 0.6 | 245 | 0.2 | ||
| 218 | 0.7 | 293 | 0.4 | ||
| 187 | 0.8 | 311 | 0.5 | ||
| 137 | 0.9 | 328 | 0.6 | ||
| 89 | 0.95 | 344 | 0.7 | ||
| 合計スコア (5年生存) |
303 | 0.1 | 合計スコア (5年CIF) |
29 | 0.01 |
| 279 | 0.2 | 212 | 0.2 | ||
| 241 | 0.4 | 260 | 0.4 | ||
| 203 | 0.6 | 295 | 0.6 | ||
| 179 | 0.7 | 328 | 0.8 | ||
| 148 | 0.8 | 349 | 0.9 | ||
| 98 | 0.9 | ||||
| 50 | 0.95 | ||||
|
a第7回AJCCステージングシステムによるT分類とN分類 CIF: 累積発生率関数 |
|||||
表1:Coxに基づくノモグラムにおけるポイントの割り当てと予後スコア、比例ハザード回帰モデルと競合するリスク回帰モデル
補足ファイル 1. このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル 2. このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル 3. このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
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Discussion
現在の研究の全体的な目標は、現実世界の病気を記述できる特定の競合するリスクノモグラムを確立し、臨床医が治療の決定にアプローチするための便利な個々の評価モデルを開発することです。ここでは、Cox回帰モデルと競合するリスク回帰モデルに基づいてノモグラムを確立し、さらにサブグループ分析を実行するためのステップバイステップチュートリアルを提供します。Zhangら18は競合するリスクのノモグラムを作り出すアプローチを導入したが、この論文に記載されている方法論の主な概念は全く異なる。Zhangらのメソッドは、まずmstateパッケージ19のcrprep()関数によって元のデータを加重データに変換し、rmsパッケージによってノモグラムを描画した。しかし、この方法のコア概念は、その概念とは全く異なります。簡単に言えば、cphによって生成されたパラメータを関数crrの結果に置き換え、Coxノモグラムのフレームに競合するリスクノモグラムを描画します。この方法では、Cox のノモグラムはフレームに似ています。
癌とのより長い生存を有することが期待される良好な予後を有する悪性患者は、非癌特異的死のリスクが高い。 図 1に示すように、OS は非 CSD の発生率によって大部分が希釈されます。ステージII大腸癌13 の患者を例として服用すると、カプランマイヤー法に従って全ての死因の曲線を生成する際に癌の原因を考慮しなければ、そのような曲線はCSDの累積発生率ではなく非CSDの累積発生率によって大きく影響されるであろう。
共変量の評価のための標準的なCoxモデルは間違いなく間違った偏った結果につながるだろう(例えば、第II大腸癌13の化学療法では、化学療法はOSの保護因子であった)。バイアスは、競合するリスク回帰法、特に最も古いサブグループ(化学療法はCSDの有害因子として定義される)によって修正することができます。非CSD事象は、特に良好な予後を有する患者にとって、癌患者における非ネクシング可能な競合リスクである。
そして、ノモグラムを確立した後、各変数に関連する死亡確率を、ノモグラム上のポイントとして提示した。各患者のリスクスコアは、すべての変数のポイントを合計して計算した。合計スコアに基づいて、コホートをさらに3つのサブグループ(低、中、高)に分けて、論争の的となっている要因が予後に及ぼす影響を階層化することができ、臨床医が臨床問題を解決するのに役立つ可能性があります。乳がんに対する年齢の影響を例20として取る。早期乳癌患者の転帰に対する年齢の影響は臨床的に確立されておらず、議論の余地がある。GRS分類に基づいて、若い女性の悪い予後は低リスクおよび中リスクサブグループにのみ現れ、若い年齢は予後の保護因子として機能する可能性がある。
制限の観点から、競合するリスク推定は、状況によっては競争を超える可能性があります21.例えば、予後不良(進行悪性腫瘍や分化性の悪い膵臓がんなど)や大きな毒性を持つ疾患は、必然的に非CSDに優勢な影響を及ぼします。Cox モデルと副分布比例回帰モデル (競合するリスク) のどちらを生存率分析に適用するかは慎重に検討する必要があります。生存率が推定されている場合は、非CSDとオーバー競争の両方に注意深く対処する必要があります。その結果を踏まえ、予後の良い疾患や老齢患者に対しては、非CSDがOSに与える影響を今後の臨床試験において慎重に検討する必要があると提案する。CSD は、競合するリスク モデルに基づいており、従来の OS を常に使用するのではなく、代替エンドポイントになる場合があります。
結論として、我々は、予後が異なる悪性腫瘍だけでなく、異なる段階の同じ疾患も、適切なエンドポイントの個々の選択を必要とするかもしれないことを提案する。さらに、この方法論は、リスクを定量化するための適切なモデル(Coxまたは競合回帰モデル)に基づいてノモグラムを確立するために使用することができ、臨床現場における臨床現象をよりよく説明するだけでなく、個別のガイダンスに使用することができます。
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Disclosures
なし
Acknowledgments
この研究は、浙江省自然科学財団(助成番号LY19H160020)の一般プログラムと、金華市科学技術局(助成番号2016-3-005、2018-3-001d、2019-3-013)の主要プログラムからの助成金によって支えられました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| no | no | no |
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