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Cancer Research

Etablierung eines Nomogrammmodells für die wettbewerbsfördernde Risikoregression für Überlebensdaten

doi: 10.3791/60684 Published: October 23, 2020

Summary

Hier wird ein Protokoll zum Erstellen von Nomogrammen auf der Grundlage des Regressionsmodells der Cox-Proportionalgefahren und des konkurrierenden Risikoregressionsmodells vorgestellt. Die konkurrierende Methode ist eine rationalere Methode, die angewendet werden kann, wenn konkurrierende Ereignisse in der Überlebensanalyse vorhanden sind.

Abstract

Die Kaplan-Meier-Methode und das Regressionsmodell für proportionale Gefahren von Cox sind die häufigsten Analysen im Überlebensrahmen. Diese sind relativ einfach anzuwenden und zu interpretieren und können visuell dargestellt werden. Wenn jedoch konkurrierende Ereignisse (z. B. kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Unfälle, behandlungsbedingte Todesfälle, Verkehrsunfälle) vorhanden sind, sollten die Standard-Überlebensmethoden mit Vorsicht angewendet werden, und reale Daten können nicht richtig interpretiert werden. Es kann wünschenswert sein, verschiedene Arten von Ereignissen zu unterscheiden, die zum Scheitern führen können, und sie in der Analyse unterschiedlich zu behandeln. Hier konzentrieren sich die Methoden auf die Verwendung des konkurrierenden Regressionsmodells, um signifikante prognostische Faktoren oder Risikofaktoren zu identifizieren, wenn konkurrierende Ereignisse vorhanden sind. Darüber hinaus werden Nomogramme auf der Grundlage eines proportionalen Risikoregressionsmodells und eines konkurrierenden Regressionsmodells eingerichtet, um Ärzten zu helfen, individuelle Bewertungen und Risikostratifizierungen vorzunehmen, um die Auswirkungen kontroverser Faktoren auf die Prognose zu erklären.

Introduction

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Die Zeit bis zur Ereignis-Überlebensanalyse ist in klinischen Studien durchaus üblich. Überlebensdaten messen die Zeitspanne von der Startzeit bis zum Auftreten des Ereignisses von Interesse, aber das Auftreten des Ereignisses von Interesse wird oft durch ein anderes Ereignis ausgeschlossen. Wenn mehr als ein Typ von Endpunkt vorhanden ist, werden sie als konkurrierende Risikoendpunkte bezeichnet. In diesem Fall funktioniert die Standard-Gefahrenanalyse (d. h. das Modell der proportionalen Ursache-spezifischen Gefahren von Cox) oft nicht gut, da Personen, die eine andere Art von Ereignis erleben, zensiert werden. Personen, die ein konkurrierendes Ereignis erleben, bleiben oft im Risiko, da die konkurrierenden Risiken in der Regel nicht unabhängig sind. Daher untersuchten Fine und Gray1 die Regressionsmodellschätzung für die Unterverteilung eines konkurrierenden Risikos. In einer konkurrierenden Risikoeinstellung können drei verschiedene Arten von Ereignissen diskriminiert werden.

Man misst das Gesamtüberleben (OS), indem ein direkter klinischer Nutzen aus neuen Behandlungsmethoden für eine Krankheit nachgewiesen wird. OS misst die Überlebenszeit vom Zeitpunkt des Ursprungs (d. h. zeitpunkt der Diagnose oder Behandlung) bis zum Zeitpunkt des Todes aufgrund einer beliebigen Ursache und bewertet im Allgemeinen das absolute Sterberisiko, wodurch die Todesursachen (z. B. krebsspezifischer Tod (CSD) oder nicht-krebsspezifischer Tod (nicht-CSD))nichtunterschieden werden. OS wird daher als wichtigster Endpunkt betrachtet. Die Ereignisse von Interesse sind oft krebsbedingt, während die nicht-krebsspezifischen Ereignisse, zu denen Herzkrankheiten, Verkehrsunfälle oder andere nicht zusammenhängende Ursachen gehören, als konkurrierende Ereignisse betrachtet werden. Bösartige Patienten mit einer günstigen Prognose, von denen erwartet wird, dass sie länger überleben, haben oft ein höheres Risiko für Nicht-CSD. Das heißt, das Betriebssystem wird durch andere Todesursachen verwässert und die tatsächliche Wirksamkeit der klinischen Behandlung nicht richtig interpretieren. Daher ist OS möglicherweise nicht die optimale Maßnahme für den Zugriff auf die Folgen der Krankheit3. Solche Verzerrungen könnten durch das konkurrierende Risikoregressionsmodell korrigiert werden.

Es gibt zwei Hauptmethoden für konkurrierende Risikodaten: ursachenspezifische Gefahrenmodelle (Cox-Modelle) und Unterverteilungsgefahrenmodelle (konkurrierende Modelle). Im folgenden Protokoll stellen wir zwei Methoden zur Erzeugung von Nomogrammen auf der Grundlage des ursachenspezifischen Gefahrenmodells und des Unterverteilungsrisikomodells vor. Das ursachenspezifische Gefahrenmodell kann in das Cox-Modell für proportionale Gefahren passen, das Probanden, die das konkurrierende Ereignis erleben, zum Zeitpunkt des Wettbewerbsereignisses als zensiert behandelt. In dem Subverteilungsrisikomodell, das 1999 von Fine und Gray1 eingeführt wurde, können drei verschiedene Arten von Ereignissen diskriminiert werden, und Personen, die ein konkurrierendes Ereignis erleben, bleiben für immer dem Risiko ausgesetzt.

Ein Nomogramm ist eine mathematische Darstellung der Beziehung zwischen drei oder mehr Variablen4. Medizinische Nomogramme betrachten biologische und klinische Ereignisse als Variablen (z. B. Tumorgrad und Patientenalter) und erzeugen Wahrscheinlichkeiten eines klinischen Ereignisses (z. B. Krebsrezidiv oder Tod), das grafisch als statistisches prognostisches Modell für eine bestimmte Person dargestellt wird. Im Allgemeinen wird ein Nomogramm basierend auf den Ergebnissen des Cox Proportional Hazards Modell5,6,7,8,9,10formuliert.

Wenn jedoch konkurrierende Risiken vorhanden sind, kann ein Nomogramm, das auf dem Cox-Modell basiert, möglicherweise nicht gut funktionieren. Obwohl mehrere frühere Studien11,12,13,14 das konkurrierende Risikonomogramm angewendet haben, um die Wahrscheinlichkeit von CSD zu schätzen, haben nur wenige Studien beschrieben, wie das Nomogramm auf der Grundlage eines konkurrierenden Risikoregressionsmodells zu etablieren ist, und es gibt kein vorhandenes Paket, um dies zu erreichen. Daher wird die nachstehende Methode ein Schrittweiseprotokoll zur Festlegung eines spezifischen Nomogramms mit konkurrierendem Risiko auf der Grundlage eines konkurrierenden Risikoregressionsmodells sowie eine Risikobewertung für Ärzte bei der Entscheidungsfindung bei der Behandlung bereitstellen.

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Protocol

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Das Forschungsprotokoll wurde von der Ethikkommission des Jinhua-Krankenhauses, Zhejiang University School of Medicine, genehmigt. Für dieses Experiment wurden die Fälle aus der Datenbank Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) gewonnen. SEER ist eine Open-Access-Datenbank, die demografische, Inzidenz- und Überlebensdaten aus 18 bevölkerungsbasierten Krebsregistern enthält. Wir haben uns auf der SEER-Website registriert und ein Zusicherungsschreiben zur Erfassung der Forschungsdaten (12296-Nov2018) unterzeichnet.

1. Datenquelle

  1. Erhalten Sie Anfragen aus den Datenbanken sowie die Berechtigung (falls vorhanden), die Anfragen von den Registrierungsstellen zu verwenden.
    HINWEIS: Die Kohortendaten werden in Der Ergänzungsdatei 1hochgeladen. Leser, die bereits über Überlebensdaten mit konkurrierenden Risiken verfügen, können diesen Abschnitt überspringen.

2. Installieren und Laden von Paketen und Importieren von Daten

HINWEIS: Führen Sie die folgenden Verfahren basierend auf R-Software (Version 3.5.3) mit den Paketen rms15 und cmprsk16 (http://www.r-project.org/) durch.

  1. Installieren Sie rms- und cmprsk R-Pakete.
    >install.packages("rms")
    >install.packages("cmprsk")
  2. Laden Sie die R-Pakete.
    >Bibliothek("rms")
    >Bibliothek("cmprsk")
  3. Importieren Sie die Kohortendaten.
    >Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv")

3. Nomogramm basierend auf dem Cox Proportional Hazards Regressionsmodell

  1. Legen Sie das Cox Proportional Hazards Regressionsmodell fest.
    HINWEIS: Die unabhängigen Variablen (X) enthalten kategoriale Variablen (Dummy-Variablen, wie z. B. Rasse) und kontinuierliche Variablen (z. B. Alter). Die Faktoren, die für die univariable Analyse von Bedeutung sind, werden für die Verwendung in der multivariablen Analyse ausgewählt.
    1. Passen Sie das Cox-Modell für proportionale Gefahren an die Daten an. Erstellen Sie das cox proportionale harte Regressionsmodell mit der Funktion cph. Das vereinfachte Format in R ist unten dargestellt:
      > f0 <- cph(Surv(Überlebensmonate, Status) - Faktor1+ Faktor2+...,
      x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
      HINWEIS: Der Tod wurde als Status im Beispielcode festgelegt.
  2. Entwickeln Sie ein Cox Regression Nomogramm mit den unten aufgeführten Befehlen.
    > nom <- nomogram(f0, fun=list(function(x) surv(24, x)...), funlabel=c("2-year predicted survival rate"...), maxscale=100, fun.at)
    > Plot (nom)
    HINWEIS: Nehmen Sie die 2-Jahres-Prognose-Überlebensrate als Beispiel.

4. Nomogramm basierend auf dem konkurrierenden Risikoregressionsmodell

  1. Richten Sie das Konkurrierende Risikoregressionsmodell ein.
    1. Passen Sie das konkurrierende Risikoregressionsmodell an. Die Leser könnten die Faktoren einschließen, die sie für wichtig halten, dieser Schritt könnte übersprungen werden. Im Beispiel werden die Faktoren berücksichtigt, die für die univariable Analyse von Bedeutung sind.
      HINWEIS: Die Zensurvariable ist als 1 für das Ereignis von Interesse und als 2 für das konkurrierende Risikoereignis codiert. Um die Analyse zu erleichtern, stellen Scrucca et al.17 einen R-Funktionsfaktor2ind() bereit, der aus einem Faktor eine Matrix von Indikatorvariablen erstellt. factor2ind()
    2. Für kategoriale Variablen, kodieren Sie sie sorgfältig numerisch, wenn Sie sie in das konkurrierende Modell einbeziehen. Das heißt, für eine kategoriale Variable aus J-Ebenen, erstellen Sie J-1 Dummy-Variablen oder Indikatorvariablen.
    3. Um ein konkurrierendes Risikoregressionsmodell zu erstellen, müssen prognostische Variablen zuerst in eine Matrix eingefügt werden. Verwenden Sie die Funktion cbind(), um die Variablen nach Spalten zu verketten und in das konkurrierende Regressionsmodell einzupassen.
      >x <-cbind(faktor2ind(Faktor1, "1"), faktor2ind(Faktor2, "1")..))
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode=1 oder 2, cov1=x)
  2. Plotten Sie das konkurrierende Nomogramm
    ANMERKUNG: Der Betawert (β Wert) ist der Regressionskoeffizient einer Variate (X) in der Formel der Cox proportionalhazards Regression. Der X.score (gesamter Effekt der abhängigen Variablen) und X.real (zu speziellen Zeitpunkten, z. B. 60 Monate, um die kumulative Inzidenzfunktion vorherzusagen) werden aus dem Cox-Regressionsmodell berechnet und dann wird ein Nomogramm erstellt.
    1. Verwenden Sie die Funktion nomogram, um Cox nom zu konstruieren (wie in Schritt 3.2 aufgeführt).
    2. Ersetzen Sie X.beta und X.point sowie total.points, X.real und X.score des konkurrierenden Risikoregressionsmodells.
      1. Holen Sie sich die Basis-cif, d. h. cif(min). Weitere Informationen finden Sie in der Zusatzdatei 2.
        > x0=x
        > x0 <- as.matrix(x0)
        > lhat <- matrix(0, nrow = length(mod-uftime), ncol = nrow(x0))
        > für (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] * mod-coef)) * mod-bfitj)
        > lhat <- cbind(mod-uftime, 1 - exp(-lhat))
        > suv<-as.data.frame(lhat)
        > colnames(suv)<- c("time")
        > zeile24<-welche(suv-zeit=="24")
        > cif.min24<-suv[line24,which.min(suv[line24,])]
      2. Ersetzen Sie X.beta und X.point.
        > lmaxbeta<-which.max(abs(mod-coef))
        > maxbeta<-abs(mod-coef[lmaxbeta])
        > rennen0<-0
        > Namen(race0)<-"race:1"
        > race.beta<-c(race0,mod-coef[c("race:2","race:3")])
        > race.beta.min<-race.beta[which.min(race.beta)]
        > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
        > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100)
        > nom-Race-Xbeta<-race.beta1
        > nom-Race-Punkte<-race.scale
        HINWEIS: Nehmen Sie Die Rasse als Beispiel.
      3. Ersetzen Sie die Gesamtsumme X.point und X.real.
        > nom-total.points-x<-c(0,50,100, ...)
        > real.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
        HINWEIS: Ersatzwerte entsprechen dem Minimax-Wert.
      4. Berechnen Sie die X.score und zeichnen Sie das Nomogramm.
        > score.2y<-log(log((1-real.2y),(1-cif.min24)))/(maxbeta/100)
        > Nom'2-Jahres-Überleben'$x<-Score.2y
        > Nom'2-Jahres-Überleben'$x.real<-real.2y
        > nom'2-Jahres-Überleben'$fat<-as.character(real.2y)
        > Plot(nom)
        HINWEIS: X.score=log(log((1-X.real),(1-cif0)))/(maxbeta/100). Die Gleichungen für die X.score- und X.real-Beziehung können entsprechend der intrinsischen Zuordnung des konkurrierenden Modells(crr) berechnet werden. Cif0 bedeutet Basis-cif, der durch die Predict.crr-Funktion berechnet wird.

5. Teilgruppenanalyse auf Basis des Group Risk Score (GRS)

  1. Berechnen des Risikoergebnisses (RS)
    HINWEIS: Berechnen Sie den Risikowert für jeden Patienten, indem Sie die Punkte jeder Variablen zusammenstellen. Cut-off-Werte werden verwendet, um die Kohorte zu klassifizieren. Verwenden Sie als Beispiel 3 Untergruppen, um ein Gesamtstrukturdiagramm zu zeichnen.
    1. Installieren und Laden der R-Pakete
      > install.packages("meta")
      > Bibliothek("meta")
    2. Rufen Sie das GRS ab, und teilen Sie die Kohorte in 3 Untergruppen auf.
      > d1<-Datensatz
      > d1-X<-nom-X-Punkte
      > #For Beispiel, d1'race[d1'race==1]<-nom'race'point[1]
      > d1-RS<-d1-race + d1'marry + d1'histology + d1'grademodify + d1'Tclassification + d1'Nclassification
      > d1-GRS<- cut(d1-RS, quantile(d1-RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest = TRUE, Labels = 1:3)
    3. Zeichnen Sie das Waldgrundstück. Holen Sie sich die HR, LCI und UCI über die Funktion crr.
      > Untergruppe<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- Zusammenfassung(Untergruppe)$conf.int[1]
      > LCI<- Zusammenfassung(Untergruppe)$conf.int[3]
      > UCI<- Zusammenfassung(Untergruppe)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Niedriges Risiko", "Mittleres Risiko", "Hohes Risiko")
      > xx<-metagen(log(HR), unten = log(LCI), upper = log(UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
      > forest(xx, col.square = "black", hetstat =TRUE, leftcols = "studlab")

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Representative Results

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Überlebensmerkmale der Beispielkohorte
In der Beispielkohorte wurden insgesamt 8.550 förderfähige Patienten in die Analyse einbezogen, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 88 Monate (Bereich, 1 bis 95 Monate). Insgesamt 679 (7,94%) Patienten waren jünger als 40 Jahre und 7.871 (92,06%) Patienten waren älter als 40 Jahre. Am Ende der Studie, 7.483 (87,52%) Patienten noch am Leben waren, 662 (7,74%) an Brustkrebs gestorben ist, und 405 (4,74%) Patienten starben an anderen Ursachen (konkurrierende Risiken).

Vergleich zweier Überlebensmodelle
Die kumulativen Inzidenzen von Tumortod/kein Tumortod und konkurrierenden Ereignissen wurden nach der Kaplan-Meier-Methode bzw. der konkurrierenden Risikoregressionsfunktion berechnet (dargestellt in Abbildung 1). Wie in Abbildung 1dargestellt, war die Summe der kumulativen Inzidenzen von Tumortod und kein Tumortod, wie nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet, höher als die Summe der Schätzungen aller Todesursachen, die der kumulativen Inzidenz von CSD bei DerVerwendung der konkurrierenden Methode entsprach. Offensichtlich hat die Kaplan-Meier-Methode die kumulative Inzidenz von Tumortod und ohne Tumortod überschätzt. Die konkurrierende Methode könnte ihre Überschätzung der Wahrscheinlichkeit des Todes korrigieren.

Nomogramm basierend auf dem Regressionsmodell für proportionale Gefahren von Cox
Ein Nomogramm wurde auf der Grundlage signifikanter Faktoren erstellt, wie in Abbildung 2A und Tabelle 1dargestellt. Dazu gehörten Familienstand, Rasse, histologischer Typ, differenzierte Besoldungsgruppe, T-Klassifikation und N-Klassifikation.

Nomogramm basierend auf dem konkurrierenden Risikoregressionsmodell
Ein konkurrierendes Nomogramm, das auf mehreren Faktoren basiert, einschließlich Rasse, Familienstand, histologischem Typ, Differentialgrad, T-Klassifikation und N-Klassifikation, wurde erstellt (Abbildung 2B). Die Beta-Koeffizienten des Modells wurden für die Zuordnung von Skalen verwendet (Tabelle 1).

Schichtungsanalyse nach Risiko-Score
Basierend auf dem Risiko-Score wurde die Kohorte in drei Untergruppen eingeteilt: niedriges Risiko: 0-44; mittleres Risiko: 45-85; und Hochrisiko-Score: 86-299. Das Waldgrundstück könnte die Wechselwirkung zwischen der GRS und dem spezifischen Faktor (Alter) deutlich darstellen (Abbildung 3). Basierend auf der GRS-Klassifikation trat die schlechtere Prognose junger Frauen nur in der unterschwichtigen Untergruppe auf, und junges Alter kann als Schutzfaktor für die Prognose in Untergruppen mit mittlerem und hohem Risiko fungieren.

Figure 1
Abbildung 1: Gestapeltes kumulatives Inzidenzdiagramm. K-M: Kumulative Inzidenzen auf der Grundlage von Kaplan-Meier-Schätzungen; CR: Kumulative Inzidenzen auf der Grundlage von kumulativen Inzidenz-Wettbewerbsrisikoschätzungen; Tumortod + kein Tumortod (K-M): Summe der Schätzungen der kumulativen Inzidenz von krebsspezifischem Tod und nicht-krebsspezifischem Tod; CSD + Non-CSD (CR): Summe der Schätzungen des krebsspezifischen Todes und des nicht-krebsspezifischen Todes bei Anwendung der CR-Methode. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 2
Abbildung 2: Nomogramme des Regressionsmodells für proportionale Gefahren cox und des konkurrierenden Risikoregressionsmodells. (A) Nomogramm basierend auf dem Regressionsmodell der Cox-Proportionalgefahren. (B) Nomogramm auf der Grundlage des konkurrierenden Risikoregressionsmodells. Für die Anwendung der Nomogramme zeigt jede variable Achse einen individuellen Risikofaktor, und die nach oben gezogene Linie wird für die Bestimmung der Punkte jeder Variablen verwendet. Dann werden die Gesamtpunkte berechnet, um die Wahrscheinlichkeit eines 2-, 3- und 5-jährigen krebsspezifischen Überlebens oder einer kumulativen Inzidenzfunktion (CIF) zu erhalten. Rasse: 1=weiß, 2=schwarz, 3=sonstige; Familienstand: 1=verheiratet, 2= ledig (nie verheiratet oder partnerin), 3= geschieden (getrennt, geschieden, verwitwet); Histologischer Typ: 1=infiltrativer Kanalkrebs, 2= infiltrativer lobulärer Krebs, 3= infiltrierender Kanal und lobuläres Karzinom; Tumorgehalt: 1= Brunnendifferenzierung, 2= moderate Differenzierung; 3= schlechte Differenzierung. Die T- und N-Klassifizierung erfolgte nach dem 7. AJCC TNM-Stagingsystem. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Figure 3
Abbildung 3: Walddiagramm der Schichtungsanalyse nach dem Risikoscore für die Wahrscheinlichkeit eines brustkrebsspezifischen Todes bei jüngeren und älteren Frauen mit Brustkrebs. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

(HR: Hazard Ratio)

Variablen Ergebnis
(Cox-Modell)
Geschätzte Wahrscheinlichkeit Ergebnis
(Konkurrierendes Modell)
Geschätzte Wahrscheinlichkeit
Rennen
1:Weiß 10 4
2:Schwarz 32 31
3:Sonstiges 0 0
Familienstand
1:Verheiratet 0 0
2:Unverheiratet 9 5
3:Geschieden 37 15
Histologie
1:Adenokarzinom 10 12
2:Mucinous Adenokarzinom 8 5
3:Singet Ringzellkarzinom 0 0
Differentialgrad
1:Klasse I 0 0
2:Klasse II 6 36
3:Grad III 37 77
T-Klassifizierunga
1:T1 0 0
2:T2 41 50
3:T3 59 68
4:T4 100 98
N Klassifizierunga
00:00 0 0
1:0-3 17 42
2:3-6 43 65
3:6-12 74 100
Gesamtpunktzahl
(2 Jahre Überleben)
278 0.6 Gesamtpunktzahl
(2 Jahre CIF)
95 0.01
254 0.7 233 0.1
223 0.8 277 0.2
173 0.9 305 0.3
125 0.95 326 0.4
344 0.5
Gesamtpunktzahl
(3-Jahres-Überleben)
281 0.4 Gesamtpunktzahl
(3 Jahre CIF)
62 0.01
242 0.6 245 0.2
218 0.7 293 0.4
187 0.8 311 0.5
137 0.9 328 0.6
89 0.95 344 0.7
Gesamtpunktzahl
(5-Jahres-Überleben)
303 0.1 Gesamtpunktzahl
(5 Jahre CIF)
29 0.01
279 0.2 212 0.2
241 0.4 260 0.4
203 0.6 295 0.6
179 0.7 328 0.8
148 0.8 349 0.9
98 0.9
50 0.95
a T- und N-Klassifizierung nach7. AJCC-Stagingsystem
CIF: Kumulative Inzidenzfunktion

Tabelle 1: Punktzuweisung und prognostische Punktzahl im Nomogramm basierend auf Cox, dem Regressionsmodell für proportionale Gefahren und dem konkurrierenden Risikoregressionsmodell.

Ergänzende Datei 1. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen. 

Ergänzende Datei 2. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen. 

Ergänzende Datei 3. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen. 

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Discussion

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Das übergeordnete Ziel der aktuellen Studie war es, ein spezifisches Nomogramm mit konkurrierendem Risiko zu etablieren, das reale Krankheiten beschreiben könnte, und ein bequemes individuelles Bewertungsmodell für Kliniker zu entwickeln, um Behandlungsentscheidungen zu treffen. Hier bieten wir ein Schritt-für-Schritt-Tutorial zum Einrichten von Nomogrammen basierend auf dem Cox-Regressionsmodell und dem konkurrierenden Risikoregressionsmodell und die weitere Durchführung von Subgruppenanalysen. Zhang et al.18 führten einen Ansatz ein, um ein Nomogramm mit konkurrierendem Risiko zu schaffen, aber das Hauptkonzept der in dem Papier beschriebenen Methodik ist völlig anders. Die Methoden von Zhang et al. transformierten zuerst die ursprünglichen Daten durch die crprep()-Funktion im mstate-Paket 19und zeichneten dann das Nomogramm durch das rms-Paket. Das Kernkonzept der Methode unterscheidet sich jedoch völlig von dem. Einfach ausgedrückt, ersetzen wir die von cph erzeugten Parameter durch das Ergebnis der Funktion crr und zeichnen dann ein konkurrierendes Nomogramm im Rahmen des Cox-Nomogramms. Bei dieser Methode ähnelt das Cox-Nomogramm eher einem Rahmen.

Bösartige Patienten mit einer günstigen Prognose, von denen ein längeres Überleben mit Krebs erwartet wird, haben ein höheres Risiko für einen nicht-krebsspezifischen Tod. Ihr Betriebssystem wird weitgehend durch die Inzidenz von Nicht-CSD verdünnt werden, wie in Abbildung 1dargestellt. Wenn wir als Beispiel Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II13 nehmen, wenn wir bei der Erzeugung von Kurven aller Todesursachen nach der Kaplan-Meier-Methode keine Krebsursachen berücksichtigen, würden solche Kurven weitgehend von der kumulativen Inzidenz von Nicht-CSD und nicht von der kumulativen Inzidenz von CSD beeinflusst.

Das Standard-Cox-Modell für die Beurteilung von Kovariaten würde definitiv zu falschen und voreingenommenen Ergebnissen führen (z. B. für die Chemotherapie bei Dickdarmkrebs im Stadium II13war die Chemotherapie ein Schutzfaktor für OS). Die Verzerrung könnte durch die konkurrierende Risikoregressionsmethode korrigiert werden, insbesondere für die älteste Untergruppe (Chemotherapie wird als schädlicher Faktor für CSD definiert). Das Nicht-CSD-Ereignis ist ein nicht zu vernachlässigendes Konkurrierendes Risiko bei Patienten mit Krebs, insbesondere bei Patienten mit günstiger Prognose.

Dann, nachdem wir ein Nomogramm eingerichtet hatten, wurde die Wahrscheinlichkeit des Todes in Verbindung mit jeder Variablen als ein Punkt auf dem Nomogramm dargestellt. Der Risiko-Score für jeden Patienten wurde durch die Gesamtsumme aller Variablen berechnet. Basierend auf der Gesamtpunktzahl können wir die Kohorte weiter in drei Untergruppen (niedrig, mittel, hoch) unterteilen, um die Auswirkungen kontroverser Faktoren auf die Prognose zu saugen, was für Kliniker hilfreich sein könnte, um klinische Probleme zu lösen. Nehmen Sie die Wirkung des Alters auf Brustkrebs als Beispiel20. Die Auswirkungen des Alters auf die Ergebnisse von Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sind nicht klinisch erwiesen und umstritten. Basierend auf der GRS-Klassifikation trat die schlechtere Prognose junger Frauen nur in den Untergruppen mit geringem und mittlerem Risiko auf, und junges Alter kann als Schutzfaktor der Prognose fungieren.

In Bezug auf die Beschränkungen kann die konkurrierende Risikoschätzung in einigen Situationen zu einem Überwettbewerb führen21. Zum Beispiel werden Krankheiten mit schlechter Prognose (wie fortgeschrittene bösartige Tumoren oder schlecht differenzierter Bauchspeicheldrüsenkrebs) und große Toxizitäten unweigerlich vorherrschende Auswirkungen auf Nicht-CSD haben. Ob das Cox-Modell oder das proportionale Regressionsmodell der Teilverteilung (konkurrierendes Risiko) bei der Überlebensanalyse angewendet werden sollte, sollte sorgfältig geprüft werden. Sowohl nicht-CSD als auch über den Wettbewerb sollten sorgfältig behandelt werden, wenn das Überleben geschätzt wird. Basierend auf den Ergebnissen schlagen wir vor, dass bei Krankheiten mit guter Prognose und Patienten mit alter Alter die Auswirkungen von Nicht-CSD auf OS in zukünftigen klinischen Studien sorgfältig berücksichtigt werden sollten. CSD, das auf einem konkurrierenden Risikomodell basiert, kann ein alternativer Endpunkt sein, anstatt immer herkömmliche Betriebssysteme zu verwenden.

Abschließend schlagen wir vor, dass nicht nur bösartige Tumoren mit unterschiedlicher Prognose, sondern auch die gleiche Krankheit mit unterschiedlichen Stadien die individuelle Wahl eines geeigneten Endpunkts erfordern könnte. Darüber hinaus könnte diese Methode verwendet werden, um ein Nomogramm auf der Grundlage des richtigen Modells (Cox oder konkurrierendes Regressionsmodell) zur Quantifizierung des Risikos zu erstellen, das weiter für die individualisierte Beratung sowie die bessere Erklärung klinischer Phänomene in der klinischen Praxis verwendet werden kann.

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Disclosures

nichts

Acknowledgments

Die Studie wurde durch Stipendien aus dem allgemeinen Programm der Zhejiang Province Natural Science Foundation (Grant-Nummer LY19H160020) und dem Schlüsselprogramm des Jinhua Municipal Science & Technology Bureau (Grant-Nummer 2016-3-005, 2018-3-001d und 2019-3-013) unterstützt.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
no no no

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References

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Etablierung eines Nomogrammmodells für die wettbewerbsfördernde Risikoregression für Überlebensdaten
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Wu, L., Ge, C., Zheng, H., Lin, H., Fu, W., Fu, J. Establishing a Competing Risk Regression Nomogram Model for Survival Data. J. Vis. Exp. (164), e60684, doi:10.3791/60684 (2020).More

Wu, L., Ge, C., Zheng, H., Lin, H., Fu, W., Fu, J. Establishing a Competing Risk Regression Nomogram Model for Survival Data. J. Vis. Exp. (164), e60684, doi:10.3791/60684 (2020).

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