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Neuroscience

経頭蓋磁気刺激によるヒト運動系における機能的特異的神経経路の測定と操作

Published: February 23, 2020 doi: 10.3791/60706
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1
1School of Kinesiology, Brain Behavior Laboratory, University of Michigan

Summary

この記事では、経頭蓋磁気刺激を用いて機能的に特異的な神経経路を測定し、強化するための新しいアプローチについて説明します。これらの高度な非侵襲的な脳刺激方法論は、脳と行動の関係を理解し、脳障害を治療するための新しい治療法の開発のための新しい機会を提供することができます。

Abstract

脳領域間の相互作用を理解することは、目標指向行動の研究にとって重要である。脳の結合性の機能的神経イメージングは、認知、学習、運動制御などの脳の基本的なプロセスに関する重要な洞察を提供してきました。しかし、このアプローチは、関心のある脳領域の関与に関する因果関係の証拠を提供することはできません。経頭蓋磁気刺激(TMS)は、一過性の脳活動を変更することによってこの限界を克服することができる人間の脳を研究するための強力な、非侵襲的なツールです。ここでは、異なるタスクコンテキストの間に人間の運動システムにおけるコルチコと皮質の相互作用を因果的に調査する2つのコイルを備えたペアパルス、デュアルサイトTMS法を使用して、最近の進歩を強調する。さらに、2つのコイルを持つ皮質刺激の繰り返し対を適用することにより、2つの相互接続された脳領域におけるシナプス効率を一時的に高める皮質対連想刺激(cPAS)に基づく二重部位TMSプロトコルを記述する。これらの方法は、認知運動機能の基礎となるメカニズムのより良い理解を提供するだけでなく、脳回路を調節し、行動を改善するためにターゲットを絞った方法で特定の神経経路を操作するための新しい視点を提供することができます。このアプローチは、脳行動関係のより洗練されたモデルを開発し、多くの神経学的および精神疾患の診断と治療を改善するための効果的なツールであることが証明される可能性があります。

Introduction

非侵襲的脳刺激は、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中1、2、3、4などの多くの神経疾患に対する有望な評価ツールおよび治療法です。神経疾患の行動症状と皮質興奮性、神経可塑性、皮質皮質および皮質皮質皮質下接続性5,6の異常との関係を確立する証拠が蓄積されている。したがって、神経学的状態における脳ネットワークダイナミクスと可塑性に関する基本的な知識は、疾患診断、進行、および治療への応答に関する貴重な洞察を提供することができる。機能的磁気共鳴画像(fMRI)は、健康な脳ネットワークと病気の脳ネットワークの両方における脳と行動の複雑な関係を理解するのに有用なツールであり、ネットワーク視点7、8、9に基づいて治療を改善する可能性を有する。しかし、fMRIは本質的に相関性があり、脳機能と行動との因果関係を提供できず、また、患者10、11、12の行動障害に関連する異常な神経回路を回復させる機能接続性を操作することもできない。経頭蓋磁気刺激(TMS)は、健康および疾患におけるヒト脳の機能および行動を因果的に測定し、調節することができる3、13、14、15。

TMSは、人間の脳を刺激する安全で非侵襲的な方法です16,17そして、可塑性を誘導し、測定するために使用することができる18.この方法は、個々の脳領域と行動との因果関係の理解を進めることができる10,11,12,19脳ネットワークの他のノードとの特定の機能的相互作用20,21,22,23.これまでの研究では、運動皮質(M1)の手領域へのTMSが、運動行動に関連する変化の生理学的読み出しとして運動誘発電位(MEP)を生み出すことができることを考えると、ほとんどの研究はヒト運動システムに焦点を当ててきた24、人間の脳のシステムレベルで異なる阻害回路と興奮性回路の検査を可能にする25.2つのコイルを用いたコンディショニングテストTMSアプローチを用いた最近の進歩は、異なる皮質領域間の機能的相互作用を測定することが可能であることを示している。モーターシステムでは、デュアルサイトTMS実験は、M1と相互接続された皮質領域からの入力がタスクの要求、年齢、または病気によって変化できることを示しています14,26.Ferbertたちの研究グループは、他のM1の試験刺激の前にM1にコンディショニング刺激を加えることで、短い間隔間突起抑制(SIHI)として知られる現象であるMEP振幅の阻害をもたらすことを発見した。28.このアプローチを用いた多くのTMS研究は、M1が対側M1、腹側前運動前皮質(PMv)、後部運動前皮質(PMd)、補助運動領域(SMA)、プレSMA、一次感覚皮質(S1)と強く相互接続されていることも示している。後側前頭前野(DLPFC)、および後頭頂皮質(PPC)安静時27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42.興味深いことに、これらの皮質領域からの刺激が運動皮質興奮性に及ぼす影響は、運動の準備中に進行中の脳活動に対して解剖学的、時間的、機能的に特異的である(状態および文脈依存性43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,69).しかし、二重部位TMSを用いた研究は、脳障害患者における運動および認知障害を伴う機能的なコルチコ・コルチコ接続性のパターンを特徴付けている。70,71,72.これは、運動障害および認知障害を評価および治療するための新しい方法を開発する機会を与える。

この技術を用いて、M1と相互接続された皮質領域(M1 68、69、70、PMv76、77、78、SMA71、PPC80、81、82)などのM1と相互接続された皮質TMSの繰り返しペアが、ヘビアン原理に基づく特定の神経経路におけるシナプス効率の変化を誘発することも発見された。、84、85、86と行動性能を向上させる72、73、74 。それでも、神経疾患2、75、76、77、78、78、80、81、82、83、84、90、92、神経障害の回路および可塑性機能不全を研究するために、このアプローチを使用している研究はほとんどありません93、94、95、96.TMSを用いて機能的に特異的な神経経路を強化することが機能不全回路の活性を回復させるのか、あるいは、無傷の回路の前向きの強化が、寿命を超えて病気の運動機能と認知機能を支える脳ネットワークの回復力97を増強できるかどうかはまだ示されている。神経疾患の根底にある神経メカニズムの基本的な理解の欠如と、相互接続された機能不全脳ネットワークに対する刺激の影響は、現在の治療を制限する。

その能力にもかかわらず、TMSは脳と行動の関係、脳障害の病態生理学、および治療の有効性を理解するための神経科学と臨床ツールの軍備の標準的な部分にはまだなっていません。そのため、そのポテンシャルを実現し、大規模なアプリケーションをサポートするためには、TMSの将来の実験の厳しさを増し、独立した研究室で再現性を高める可能性が高いため、TMS法の標準化が重要です。この記事では、TMS を使用して機能相互作用を測定し、操作する方法について説明します。ここでは、この手法を、TMSベースの出力測定(例えばMEP)を測定することによってモータシステム(例えば、パリエートモータ経路44)で説明する。しかし、このプロトコルは、他の皮質下85、小脳86、87、および皮質領域の標的官能結合にも適合できることに注意することが重要である。73,74,88加えて、脳光腺89、90、91およびfMRI92などの神経イメージング技術は、TMSによる活性および接続性の変化を評価するために使用することができる26、94。我々は、これらのTMS方法を用いた回路レベルの皮質接続性の機能関与の研究は、脳行動関係のより高度なネットワークモデルに基づいて標的型診断および革新的な治療法を開発することを可能にすることを提案することによって締めくくる。

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Protocol

以下の3つのTMSメソッドについて説明します。まず、二重部位経頭蓋磁気刺激(dsTMS)を用いてコルチコ・コルチコ接続性を測定する方法について説明し、参加者は1)安静時(休息状態)または2)物体指向の把握運動を行う(タスク依存)。第二に、皮質対連化刺激(cPAS)法は、機能を強化するために皮質刺激(例えば、後頭頂部および一次運動皮質)を組み合わせることで、制御された方法で2つの脳領域間の相互作用を調節するために記載されている特定の神経経路は、TMSを有し、皮質興奮性の変化を誘発する。各メソッドに対して、代表的なデータ・セットが提供されます。この議定書に記載されているすべての方法は、ヘルシンキ宣言に従ってミシガン大学機関審査委員会によって承認されました。

1. 参加者募集

  1. 募集前にTMS 95、96、97、98、99、100および磁気共鳴画像(MRI)に禁忌を全参加者にスクリーニングします。モータシステムの機能接続性を調べている実験のために右手参加者101を募集する。
  2. 各参加者に、現地の機関審査委員会によって承認された研究目的、手順、およびリスクについて知らせる。本研究への参加を許可する前に、書面による同意を得る。

2. 電気ミノグラフィー(EMG)電極配置

  1. 両腕をリラックスした位置に支えて、実験用の椅子に座るように参加者に指示する。TMS中に参加者にあごの休息を提供し、刺激時に頭の動きを最小限に抑えます。
  2. 軽度の研磨剤で関心のある筋肉の上に皮膚をきれいにします。腹腱電極配置を使用して、腹筋に使い捨てAg-AgCl電極を1つ置き、もう1つを近くの骨のランドマークに配置して、参加者の両手の参照部位に配置します。対象の筋肉ごとにこの手順を繰り返します。
  3. 接地電極を尺骨スタイロイドプロセスに接続します。これはEMG信号のインピーダンス品質を排除するので、実験の間、皮膚との電極の表面接触のレベルを検査することが重要です。表面電極上にテープを置くことは、皮膚表面との接触の程度を改善することができる。
    注:一般的な筋肉を研究した一般的な筋肉は1)最初の背部間(FDI)、2)アブバジターポライシスbrevis(APB)、および3)手のアブバジターデジタイミニミ(ADM)筋肉です。
  4. EMGアンプとデータ集録システムで表面電極を接続します。EMG信号のオンライン監視とオフライン分析のためのEMGソフトウェアを使用して、アンプからデータ収集コンピュータへのEMG信号を記録し、保存します。オプションで、EMG信号1,000xを増幅し、アナログデジタルインターフェースによって5 kHzでデジタル化された2Hz~2.5kHzの間のバンドパスフィルタを使用します。

3. 標的TMSの脳領域の局所化

  1. 方法 1: MRI スキャンを使用しないローカライズ
    1. 左一次運動皮質(M1)の上に位置する10~20個の脳電体系マークC3と、参加者の頭皮上の左後頭頂皮質(PPC)の角回の一部に位置するP3を使用する。10-20 EEGシステムで脳領域をローカライズするための具体的なステップについては、以前に説明した方法102を参照してください(Villamarら102の図3と4を参照)。
    2. あるいは、脳波(EEG)ヘッドキャップを使用して、頭皮上の脳領域を近似することができます。参加者の頭に適切なサイズのEEGキャップを置き、キャップのCz位置を参加者の頭皮上のマークされたCz位置に合わせます。キャップを使用して C3 と P3 にマークを付けます。
      注: 個人の MRI スキャンを使用しないローカリゼーションは、不正確な103になる可能性があります。したがって、MRIベースのニューロナビゲーションは、TMSを標的とする精度と信頼性を高めるために強く推奨されます。これは潜在的にTMS誘発後遺症の変動性を低下させる可能性があります。
  2. 方法 2: MRI スキャンを使用する
    1. TMS セッションの前に、参加者の構造 MRI (T1) を取得します。スキャンをニューロナビゲーションシステムにアップロードします。
    2. ニューロナビゲーションソフトウェアを使用して、脳と皮膚のオーバーレイの3次元再構築を作成します。両耳の先端、鼻、イニオン、および前耳の間耳の細胞のノッチにある解剖学的ランドマークにマーカーを置きます。耳栓が挿入されたときにシフトする可能性がありますので、トラガスを使用しないでください。
    3. 左の中央回に、M1104に対応する解剖学的ランドマークであるハンドノブを見つけます。この時点で、ニューロナビゲーションシステムで軌道マーカーを配置します。この点は、中矢状線から45°、中央のサルカスに対してほぼ垂直に整列する必要があります。神経ナビゲーションシステムで解剖学的ランドマークを記録し、名前を付けます (図1)。
    4. 非運動領域を探します(例えば、PPCの前部の内気スルカス領域の上)。この解剖学的ランドマークの上に2番目の軌道マーカーを置きます。神経ナビゲーションシステムを使用して場所を記録し、名前を付けます (図1)。
  3. トラッキングシステムでコイルとヘッドの登録を行う
    1. ニューロナビゲーションシステムを使用して、キャリブレーションブロックを使用して両方のTMSコイルを個別にキャリブレーションします。
    2. 実験の間、トラッカーが視界に入るように、参加者の頭の上にヘッドトラッカーをしっかりと置きます。
    3. 参加者の頭の解剖学的ランドマークを神経ナビゲーションシステムに登録します。参加者からMRIが取得されなかった場合は、モントリオール神経研究所のテンプレートMRIを使用してください。
      注: 登録を行うときに不快感や不正確さを避けるために、参加者の肌にポインタをあまり強く加えないようにすることが重要です。実験の過程を通して、ヘッドトラッカーがシフトしていないことを定期的にチェックすることは貴重です。これらの手順により、実験中に刺激用のターゲット領域に TMS コイルを適用する際の精度が保証されます。

4. 最適な TMS コイル位置のローカライズとしきい値の決定

注:この実験では、コイルM1はM1に刺激を与えるために使用されるコイルを指し、コイル2は他の関心のある皮質領域(例えば、後頭頂皮質)に刺激を与えるために使用されるコイルを指します。非運動領域で使用される最大刺激出力(MSO)を計算するには、コイル2の M1 を超えるしきい値を決定する必要があります。モーター閾値は、実験間で比較および再現性を考慮して報告する必要があります。

  1. コイル2によるローカリジングとしきい値
    1. 前のセクションで特定したターゲット M1 位置の上にコイル2の中心を位置付け、脳内の後方-前電流方向を誘導する。
    2. ターゲット筋肉の活性化に最適な場所を見つけるには、マシンのMSOの30%でM1にパルスを送ります。送達された刺激が筋肉のけいれんを起こすかどうかを観察し、データ収集システムによって表示される筋肉活動からEMG電極で記録された運動誘発電位(MEP)の振幅を決定する。
    3. MEPまたは目に見える筋肉のけいれんが観察されない場合は、刺激出力を5%ずつ増加させ続けます。TMSコイルの位置、回転、ピッチ、ヨーはMEPの振幅を最適化するように調整する必要があるかもしれません。応答が観察されるまでこれを繰り返します。
    4. 参加者が97、98、105の間に≥50 μVの振幅を持つ10のMEP応答のうち少なくとも5を生成する最小の強度に段階的に強度を下げます。これは、静止モーターしきい値(RMT)として定義されます。
    5. しきい値セッションの間、両手が両手と両手を枕で支えて安静の位置にあることを確認してください。
    6. 特に過剰な筋肉活動(例えば、高齢者集団)がある場合は、セッションを通して、EMGからの筋肉活動のリアルタイムの視覚的または聴覚的フィードバックを提供する(例えば、モニターまたはスピーカー上)。
    7. 参加者に快適さのレベルについて継続的に尋ねます。
      注:上記のすべての手順を個別に実行し、各TMSコイルに対して繰り返し実行し、さまざまなサイズのコイルの実験で使用される特定のパラメータを決定することが重要です(例えば、最適なTMSコイル位置を局地化し、決定するモータしきい値の刺激強度)。また、皮質興奮の変化を避けるために、TMSパルス間の間隔が5秒(>5秒)であることも重要です。
  2. コイルM1によるローカリジングとしきい値
    1. 上記の手順を繰り返して、コイルM1で最適な刺激位置を見つけます。
    2. 筋肉が完全にリラックスしているときに、ターゲット手の筋肉の10の試験の5で≥1 mVのMEPを生成するために必要な最も低い刺激強度を決定します。ニューロナビゲーションシステムを使用して、コイルM1の位置をマークし、記録します。

5. デュアルサイト TMS (休止状態)

  1. 2 つの個別の TMS 刺激装置 (例えば、2 つの Magstim 2002ユニット) に接続された 2 つの図 8 形のコイル (例えば、コイルM1とコイル2)を使用します。コイルM1(例えば、D70²図8形コイル、ループ外径7cm)およびコンディショニング刺激(CS)をコイル2で他の関心領域に供給する(例えば、D50アルファB.I.、各ループの外径は5cm)。
  2. コイル2のコンディショニング刺激 (CS) の MSO 強度のパーセンテージを決定します。
    注: MSO 強度のパーセンテージは RMT の 70 ~ 140 の間で、実験の特定のパラメータと目的に依存することがよくあります (Lafleur らの表 3 を参照)。この実験では、CSはRMTの90%に設定され、他の場所で使用されるパラメータと同様に35、44、60 .
  3. 試験刺激(TS)については、目標静止した手筋に対して、~1mVのMEP振幅を引き出す、予め決定された強度を用いる。
  4. CS と TS の間の正確な刺激間間隔 (ISI) を設定します。
  5. TTLパルスを介して提供された制御ソフトウェアまたは外部制御を使用して、2つのパルスのISIを制御します。ISI の範囲は、多くの場合 4 ~ 20 ミリ秒です (Lafleur らの表1を参照)。この実験では、CS から PPC に対して、5 ミリ秒の ISI が TS から M1 に先行しました。
  6. カスタムメイドのコーディングスクリプトを使用して、指定された ISI でシングルパルス TMS 試行(TS 単独)とペアパルス TMS 試行(CS-TS)をランダムな順序で生成します。
  7. コイルM1を左 M1 に配置し、他の対象エリア上にコイル2を配置します。
  8. コイルM1で TS 単体の試験を提供します。対のパルス(CS-TS)試験の場合、所定のISIでコイル2と続いてTSをコイルM1に続けてCSを送達します。これは、図 2に示されています。各条件に対して、最低 12 回の試行を繰り返します。試験開始後少なくとも1sのTSを配信し、刺激前EMG活性を収集する。各試行に対して4秒のデータ取得スイープを使用し、その後に1秒の心房間隔を使用します。
  9. 必要に応じて、TMS コイルの位置をわずかに調整して、参加者の頭部上の選択したターゲット位置に両方のコイルを配置するように調整します。それに応じてニューロナビゲーションシステムを使用して、コイルM1とコイル2の新しい位置を調整し、記録します。
  10. TMS マシンのトリガー ボタンを使用して、提供された制御ソフトウェアまたは外部コントローラのカスタムコーディング スクリプトを使用して、プログラムされた TMS パルスを提供します。
    注:この実験では、データ収集システム(例えば、CED Micro 1401)とソフトウェアパッケージ(例えば、シグナルバージョン7)を使用して、刺激を生成し、データをキャプチャし、外部機器を制御し、分析を実行しました。実験のデータを実行および分析するために使用するカスタム作成のコーディング スクリプトは、対応する作成者から入手できます。

6. デュアルサイト TMS (タスクコンテキスト)

注: デュアルサイト TMS を使用して、別のタスク コンテキストで静止時の機能接続を変調できるかどうかをテストすることもできます。

  1. M1に相互接続された異なる皮質領域間の機能的相互作用を調べるために上記のセクションで説明したのと同じ方法に従うが、ネットワークを従事させるタスクの準備段階(例えば、把握のための行動計画の間)。.
  2. 複雑な運動計画の準備中にM1との機能的相互作用を研究するための時間経過と皮質領域(例えば、PPC)を決定する(例えば、オブジェクト駆動型の精密グリップまたは全手握り43、44、45、46、47、48、49、106)
  3. カスタムメイドのコーディングスクリプトを使用して、反応時間(計画段階)の間に「GO」キューの後に特定のISIでTS単独試行およびペアパルス試行(CS-TS)のタイミングをランダムな順序で生成し、MEP記録が移動前に収集されるようにするタスクの開始 (移動前期間) です。
  4. 複雑な手の動きのアクションプラン中に「GO」キュー47、49の後に50〜800ミリ秒の間のシングルパルスTMS(TS単独)またはペアパルスTMS(CS-TS)プローブを提供します。この実験のイベント関連試験のタイミングについては、図 3を参照してください。イベント関連の試行のタイミングを実行するために使用するカスタム作成のコーディングスクリプトは、対応する作成者から入手できます。
    1. TMS とのテスト セッションの前に、参加者に最低 50 回の実習試験のタスクを実行してもらい、一貫した反応時間を確立します。TMS とのテスト セッション中に信頼性の高いパフォーマンスを確保するために、タスクに関する質問を行うことを参加者に勧めます。
    2. カスタムメイドのコーディングスクリプトを使用して、MEP記録が行われるような反応時間(計画段階)の間に、単一パルスTMS(TS単独)またはペアパルスTMS(CS-TS)とタスク(例えば、より小さいトップを把握するか、より大きな底の物体を把握する)のすべての組み合わせを提供します。実際の移動開始前に収集されます。

7. 皮質対連想刺激(cPAS)

注:このプロトコルは、人間の脳内の接続間のシナプス強度の経路特異的変化を誘発するために、短期間で2つの異なる皮質領域に単相性パルスのペアを提供することを含む。このアプローチは、スパイクタイミング依存可塑性107、108、109、110のヘビアン原理に基づいています。二重サイトのTMS方法と同様に、cPASは2つの異なる皮質領域(例えば、PPCおよびM1)上の2つの個々のTMSコイルに接続された2台のTMSマシンで提供される。

  1. カスタム作成のコーディングスクリプトを使用して、0.2 Hz(それぞれ8.3分の持続時間)で100組の刺激を生成します。実験cPASTwo→M1条件では、対象の手の筋肉に〜1mVのMEP振幅を引き出すパルス強度を持つパルス強度を持つM1の第2刺激の前に、指定されたパルス強度(例えば、90%RMT)のコイル2を有する非運動領域(例えば、PPC)を5ミリ秒の第2刺激で第1の刺激を送る。
  2. 1) 接続の方向 (CTRLM1 → 2)を制御することが重要です。2)タイミング(CTRLISI =500ms);そして3)刺激部位(CTRLコントロールサイト → M1)を別々のセッションで。例については、72,74,111,112を参照してください。各 cPAS 条件のカスタム作成コーディングスクリプトは、対応する作成者から入手できます。刺激パラメータ(例えば、強度およびISI)は、異なる皮質領域に対して調節することができる。可塑性プロトコルの要約については、Lafleurらの表 2 を参照してください。
  3. TMSコイルの正確な位置をガイドするには、前のセクションで説明した手順を使用します。
  4. コイルM1 (例: ~24 MEP) を使用してベースラインのコルチコ脊髄測定を得る。
  5. 参加者を 4 つの介入グループのいずれかにランダム化します: 1) cPAS 2 → M1;2) CtrlM1 → 2;3) CTRLISI=500ms;4) CTRLコントロールサイト → M1.
  6. この実験では実験用cPAS 2→M1条件のみを試験し、PPCを対象領域として用いた。同じ参加者に対して複数のセッションを実行する場合、各実験セッションをランダム化された順序で少なくとも48時間分離して、クロスオーバーの影響を防ぐことが重要です。また、各参加者内でセッションを同じ時間帯に繰り返し、覚醒を制御することも重要です。
  7. カスタム作成のコーディング スクリプトを使用して、指定した cPAS 条件を提供します。
  8. EMGの実験中に他の(左)手の筋肉活動を監視し、プロトコル中に手が完全にリラックスしていることを確認します。
  9. cPAS後(例えば、0、10、20、30、40、50、60分)の時間経過を調べるために、CPAS後の異なる時間(例えば、約24MEP)でコルチコ脊髄測定を得て、脳の興奮性に対するTMS誘発効果の経時経過を調べる。
    注 : ここで使用する実験用プロトコルは、図 4に示されています。MEPは信頼できる結果の尺度であるので、現在までにほとんどの研究はモーターシステムに焦点を当てた。しかし、行動測定72、73、74およびfMRI92、93およびEEG89との機能的接続強度、90のTMSの連動可塑性の操作も調べることができる。これらの方法は、M1を皮質標的として含まない異なる皮質領域にも採用することができる。

8. データ処理と分析

  1. オフラインでEMGデータを目視で検査し、筋肉の根平均平方EMG活性がTMSパルスの直前の100ミリ秒の間に10μVのバックグラウンドレベルを超えた筋肉活動を示す痕跡を破棄し、筋肉が59、113で静止したことを確認した。
  2. 同様に、移動準備期間中にTMSパルスと一致するEMG活性を有する試験(例えば、800 msウィンドウ47,49)をデュアルサイトTMSタスクコンテキスト試験で破棄し、予想応答を除外する。
  3. MEP の試行ごとに、TS105の前 50 ミリ秒から 100 ミリ秒の間の時間枠内の mV の最小値と最大値の間のピーク間の振幅を測定します。
  4. TS単独試験からのMEP振幅の平均をミリボルト単位で計算し、各参加者の対パルス(CS-TS)試験を計算します。すべての参加者の平均を計算します。これらの値を報告します。
  5. 次に、参加者および条件ごとに非条件の単一パルス(TS単独)試験からの対パルス刺激(CS-TS)試験からの平均MEP振幅を正規化する。MEP 振幅をベースライン TS 条件に対する比率として表現します。

Equation 1

  1. すべての参加者の平均を計算します。これらの値を報告します。

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Representative Results

図 5は、TMS が FDI 筋肉に引き出した、非条件テスト刺激 (TS 単独から M1、青い痕跡) または PPC (CS-TS、赤いトレース) の調整された刺激のサイズを示しています。安静時、PPCは、PPCの5ミリ秒前にPPC上に送達されるサブスレッショルドCSによって増強されたMEP振幅の減少によって示されるように、ipsilateral M1に対して阻害的影響を及ぼす(トップパネル)。把握作用の調製中に、PPCからの安静時のこのネット阻害ドライブは、ファシリテーション(阻害の放出)に切り替わった。休止時のPPC-M1相互作用とタスクの要求を直接比較するために、MEP振幅を各条件のTS単独試験に正規化し、MEP振幅の比率としてプロットしました。PPC-M1 インタラクションは、オブジェクト指向の把握 (紫色のバー) を計画する際に、休息から容易に行われました。

図 6の上部のパネルは、cPAS プロトコルの管理中の MEP 振幅の変化を示しています。PPCとM1の対合刺激によって誘導されるMEP振幅は、刺激プロトコルの間に時間の経過とともに徐々に増加し、パリエト運動接続、M1コルチコ脊髄ニューロン、またはその両方のレベルでの塑性効果を示唆した。図6の下部パネルは、cPASプロトコルの前後のM1上のシングルパルスTMSによって、休息中のFDI筋肉に引き出されるMEP振幅の変化を示しています。MEP振幅の大きさはcPASプロトコルの後に10分増加し、PPCとM1に対して皮質刺激の繰り返し対を投与した後に運動興奮性の後遺症が誘発されたことを示唆した。

Figure 1
図1:左半球の一次運動皮質(M1、青のシンボル)および後頭頂皮質(PPC、赤のシンボル)上に顕著な皮質部位を有する典型的な参加者の解剖学的MRIの3次元再構成。TMS用ニューロナビゲーションソフトウェアは、各図8 TMSコイルを有する個別に決定された皮質領域を標的とするために採用された。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 2
図2:二重部位の対パルス経頭蓋磁気刺激と2つのコイル(dsTMS)を用いて、休息時の後頭頂皮質(PPC)と一次運動皮質(M1)との機能的相互作用を調査するために使用される。CSをPPCに適用して、その後の上スレッショルドTSからM1への影響を調べた。TMSに対する右手筋応答の振幅の変化は、EMGで測定される。この実験では、CS強度はRMTの90%であった。TSの強度を調整し、リラックスしたFDIおよびADMにおいてピークツーピーク〜1mVのMEPを引き出した。パルス間のISIは5ミリ秒でした。

Figure 3
図 3: 把握に至る移動 (タスク コンテキスト) の間に PPC と M1 の間の機能相互作用を調査するために使用される dsTMS アプローチ。LEDの照明は、ターゲットオブジェクト上の2つの可能な右手のアクションのいずれかを計画するように参加者に指示しました:1)小さい上のシリンダーをつかむか、2)より大きな下のシリンダーをつかみます。TS単独または指定されたISI(例えば、5ms)で、反応時間(計画段階)の間に'GO'キュー(例えば、LED発症)の後に300ミリ秒を送達し、MEP記録が実際の動き開始前に収集された(点線の黒線)。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 4
図4:機能的に特異的な神経経路を強化するために使用される皮質対連想刺激プロトコル(cPAS)の概略図。第1の刺激は、第2の刺激がコイルM1でM1(青いコイル)に送達される5ミリ秒前に、コイル2(例えば、PPC、赤いコイル)との関心領域に適用された。皮質刺激の対は0.2 Hz(5sに1回)の頻度で送達され、100回の試験(約8.3分)に繰り返された。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 5
図 5: 非条件テスト刺激 (TS 単独、青いトレース) または調整された刺激 (CS-TS、赤いトレース) の例示 MEP トレースを休止状態 (上部パネル) および状況依存 (下部パネル) 状態に対して行います。棒グラフは、参加者が休止中または把握タスク(アクション)を実行している間、dsTMSプロトコルからのMEP振幅を示します。参加者が休息中(上部パネル)、CS-TS(赤いバー)は、無条件TS単独(青いバー)と比較してMEPの平均振幅(阻害)を減少させた。これに対し、参加者がリーチ・トゥ・把握タスク(下部パネル)を計画した場合、TS単独(青い棒)試験と比較して、CS-TS(赤い棒)試験の平均MEP振幅が増加(促進)した。PPC-M1の交互作用と休息と作用条件を直接比較するために、ペアパルス刺激(CS-TS)によって引き出された平均MEP振幅を、平均非条件MEP振幅(TS単独)に対する振幅の比を計算することによって正規化した。紫色のバーは、各条件の正規化された MEP 振幅を表します。Y=1はM1興奮性(点黒線)に対するCSの影響がないことを示し、1より高い比率はM1興奮性の増加を示し、比は1より低い比率は、条件付き刺激(CS-TS)によるM1興奮性の低下を示す。エラーバーはSEMを表しています。

Figure 6
図 6: cPAS 中の MEP上部パネルは、cPASの投与中にMEP振幅が増加したことを示しています。下部パネルは、MEP 振幅に対する cPAS プロトコルの効果を示します。cPAS介入(赤いバー)の後、静止した手の筋肉のMEPによって評価されるように、ベースライン(ライトグレーバー)と比較して10分後にコルチコ脊髄興奮性が増加した。赤いバーは、対の刺激介入 cPAS (0.2 Hz、~8.3 分で 100 対) を表します。これは、parieto-motor相互作用をcPASと調節すると、モータ可塑性の一時的な変化を誘発する可能性があることを示唆している。エラーバーはSEMを表しています。

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Discussion

ここで説明する二重部位TMS法は、参加者が安静時または目標指向の行動を計画している間、一次運動皮質と相互接続された異なる皮質領域間の機能的相互作用を調査するために使用することができる。脳イメージングは相関的であるが、二重部位TMS法からの基本的な知識は、コルチコ・コルチコ回路の変化に関連する因果的な脳行動関係を明らかにすることができる。さらに、M1と相互接続された領域に適用される2つのTMSコイルとの皮質対連化刺激を採用して、運動制御のための機能的に特定の接続性を強化し、可塑性を誘導する効率を高めることができる。これらの方法を組み合わせることで、これらのTMSプロトコルは、運動システム内の解剖学的、タスク、および時間依存的な方法で、脳領域間の情報フローの基礎となる神経活動を測定し、操作できることを実証する。これは、運動機能への皮質領域の因果関係に関連する異なる仮説をテストする機会を与える。

この観点から、このアプローチは、同様の症状を有する神経学的および精神性患者のシステムレベルでのネットワーク接続性を理解するための不可欠な基盤を提供し、回路機能不全を診断し、治療するためのツールとしての使用を可能にする。したがって、より多くの研究が、健康な脳と病気の脳の両方で脳ネットワーク全体でその一般化性をテストするために、運動システムの外の他の皮質領域を探索することが重要です。これは、ある脳領域のTMSに対する応答が別の領域に適用されたときに同じ生理学的効果を生み出すと仮定できないことを考えると重要な要因である。また、これらの手順は、より複雑な動き、および認知、知覚、気分などの動き以外の他の領域に拡張できることも有利です。実際、デュアルサイトTMSおよびcPASを用いたいくつかの研究は、視覚および認知システム73、74、88における研究の効果および実現可能性を調べ始めている。重要なことに、これは、脳活動を運動、認知、感情機能に結びつける神経基盤のより洗練された理解を開発する機会を与える。その結果、患者集団における神経回路動的に関する固体の力学的知識を、将来の臨床現場でこれらのプロトコルを適用することの有用性を決定する前に調査することが重要である。

成長する証拠は、TMSがパーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中などの神経学的および精神疾患におけるシナプス機能不全および可塑性を特徴付けることができる新しいアプローチであることを示唆しているが、これらの臨床的有用性より大きな規模で評価を確立する必要があります。さらに、これまで患者集団のすべての仕事は、参加者が安静状態にある間、機能回路だけに焦点を当ててきた。デュアルサイトTMSを用いた将来の研究では、特に患者が挑戦されたときの状態およびタスク依存の影響を考慮し、変化した脳のダイナミクスが特定の運動、認知、および感情にどのように寄与するかを理解する際の知識のギャップを埋めることが重要です。機能 不全。重要なことに、この設定は、神経活動を記録し、操作することによって、機能性脳回路と可塑性を非侵襲的に包括的に研究する前例のない機会を可能にする。これは最終的に脳障害のための新しい臨床療法に翻訳することができます。.

これらの臨床的進歩を待って、重要な最初のステップは、簡単に展開可能で共有可能な明確な方法論的手順を提供することにより、独立した実験室全体でTMS実験の厳格さと再現性を高めることです。上記の TMS 手順に関する次のガイドラインは、結果の設計、実装、および結論を標準化するのに役立ちます。まず、強度、持続時間、ISI、タイミング、コイル位置、解剖学的位置などの刺激パラメータを注意深く文書化し、複数の独立した研究所間で同じタスクコンテキストで繰り返し、大規模な試験と適用を促進する必要があります。第二に、脳の標的は、行動に関連する脳回路内の脳活動を捉える明確な解剖学的および機能的基準に基づいて正確に定義されるべきである。第三に、神経ナビゲーションは、上記の脳回路を標的とする際にTMSコイルの配置を導くために使用されるべきである。また、実験は仮説主導であり、変化がタスクコンテキストに選択的に関連していることを確認するための制御タスクと、推定ターゲットネットワーク外の制御脳部位の両方を使用して、刺激の非特異的効果を排除することをお勧めします。第4に、将来の臨床現場におけるこれらの方法の診断精度と治療効果をより良く知らせるために、基礎的研究は、TMS対策と操作と神経イメージングおよび行動措置を組み合わせたマルチモーダルアプローチを使用して、根本的な病理学的変化および治療の効果をより良く特徴付ける必要がある。第5に、デュアルサイトTMS法を用いた個々の応答の変動性は、異なる脳領域に対する介入を最適化する方法に関する重要な情報を提供し、個々の病態生理学的メカニズムに基づく新しい治療法につながる可能性があるため、報告する必要がある。最後に、研究者は、否定的な結果42を含めることによって調査結果を報告する際に透明性を保ち、サンプルサイズを増やし、より効率的な科学を促進するためにデータを解釈できるようにする必要があります。この包括的なアプローチは、将来の基本的な神経科学と臨床研究を導くことができるデータの収集と分析の両方で、厳格さと再現性を高めます。最終的には、実験設計の改善と標的療法の最適化が可能になり、神経学的および精神疾患の罹患率および障害が減少する。

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Disclosures

著者たちは開示するものは何もない。

Acknowledgments

この研究は、ミシガン大学:MCubed Scholarsプログラムとキネシオロジーの学校によってサポートされました。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Alpha B.I. D50 coil (coated) Magstim 50mm coil
BrainSight 2.0 Software Rogue Research Neuronavigation software
BrainSight frameless Stereotactic System Rogue Research Neuronavigation equiptment
D702 Coil Magstim 70mm coil
Discovery MR750 General Electric 3.0T MRI machine
Disposable Earplugs 3M Foam earplugs
ECG Electrodes 30mm x 24mm Coviden-Kendall H124SG Disposable electrodes
Four Channel Isolated Amplifier Intronix Technologies Corporation 2024F EMG amplifier
gGAMMAcap g.tec Medical Engineering EEG head cap
Micro1401-3 Cambridge Electronic Design Scientific data recorder and processing machine
Nuprep Skin Prep Gel Weaver and Company Skin prep abrasive gel
Signal v.7 Cambridge Electronic Design Data acquisition and analysis software
The Magstim BiStim2 Magstim Transcranial magnetic stimulator (two 2002 units)

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経頭蓋磁気刺激によるヒト運動系における機能的特異的神経経路の測定と操作
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Goldenkoff, E. R., Mashni, A.,… More

Goldenkoff, E. R., Mashni, A., Michon, K. J., Lavis, H., Vesia, M. Measuring and Manipulating Functionally Specific Neural Pathways in the Human Motor System with Transcranial Magnetic Stimulation. J. Vis. Exp. (156), e60706, doi:10.3791/60706 (2020).

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