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Neuroscience

Medir e manipular vias neurais funcionalmente específicas no sistema motor humano com estimulação magnética transcraniana

doi: 10.3791/60706 Published: February 23, 2020

Summary

Este artigo descreve novas abordagens para medir e fortalecer vias neurais funcionalmente específicas com estimulação magnética transcraniana. Essas metodologias avançadas de estimulação cerebral não invasiva podem fornecer novas oportunidades para a compreensão das relações de comportamento cerebral e desenvolvimento de novas terapias para tratar distúrbios cerebrais.

Abstract

Entender as interações entre áreas cerebrais é importante para o estudo do comportamento direcionado ao objetivo. A neuroimagem funcional da conectividade cerebral forneceu insights importantes sobre processos fundamentais do cérebro, como cognição, aprendizado e controle motor. No entanto, essa abordagem não pode fornecer evidências causais para o envolvimento de áreas cerebrais de interesse. A estimulação magnética transcraniana (TMS) é uma ferramenta poderosa e não invasiva para estudar o cérebro humano que pode superar essa limitação modificando transitivamente a atividade cerebral. Aqui, destacamos os recentes avanços usando um método TMS de pulso emparelhado e dual-site com duas bobinas que sondam interações cortico-cortical no sistema motor humano durante diferentes contextos de tarefas. Além disso, descrevemos um protocolo TMS de dois locais baseado em estimulação associativa emparelhada cortical (cPAS) que melhora transitivamente a eficiência sináptica em duas áreas cerebrais interconectadas, aplicando pares repetidos de estímulos corticos com duas bobinas. Esses métodos podem fornecer uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes à função cognitivo-motor, bem como uma nova perspectiva sobre a manipulação de vias neurais específicas de forma direcionada para modular circuitos cerebrais e melhorar o comportamento. Essa abordagem pode ser uma ferramenta eficaz para desenvolver modelos mais sofisticados de relações de comportamento cerebral e melhorar o diagnóstico e tratamento de muitos transtornos neurológicos e psiquiátricos.

Introduction

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A estimulação cerebral não invasiva é uma ferramenta de avaliação promissora e tratamento para muitos distúrbios neurológicos, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e derrame1,2,3,4. Há evidências acumuladas estabelecendo a relação entre as manifestações comportamentais de doenças neurológicas e anormalidades da excitabilidade cortical, neuroplasticidade, conectividade cortico-cortical e cortico-subcortical5,6. Portanto, o conhecimento básico sobre dinâmica da rede cerebral e plasticidade em condições neurológicas pode fornecer uma visão inestimável sobre o diagnóstico, a progressão e a resposta à terapia. A ressonância magnética funcional(fRessonância Magnética) é uma ferramenta útil para entender as complexas relações entre cérebro e comportamento em redes cerebrais saudáveis e doentes e tem o potencial de melhorar o tratamento com base em uma perspectiva de rede7,8,9. No entanto, a ressonância magnética fé correlação na natureza e não pode fornecer uma ligação causal entre a função e o comportamento do cérebro, nem manipular a conectividade funcional para restaurar circuitos neurais anormais associados a deficiências comportamentais em pacientes10,11,12. A estimulação magnética transcraniana (TMS) pode medir e modular a função e o comportamento cerebral humano na saúde e doença3,13,14,15.

TMS é um método seguro e não invasivo para estimular o cérebro humano16,17e pode ser usado para induzir e medir plasticidade18. Este método pode avançar nossa compreensão das relações causais entre áreas cerebrais individuais e comportamento10,11,12,19e suas interações funcionais específicas com outros nódulos de uma rede cerebral20,21,22,23. Até o momento, a maioria dos estudos se concentrou no sistema motor humano, dado que o TMS na área manual do córtex motor (M1) pode produzir potenciais espumários (MEPs) como leituras fisiológicas para mudanças associadas ao comportamento motor24, permitindo o exame de diferentes circuitos inibidores e excitatórios no nível do sistema no cérebro humano25. Avanços recentes usando uma abordagem tms de teste de condicionamento com duas bobinas mostram que é possível medir interações funcionais entre diferentes áreas corticais. No sistema motor, experimentos de TMS de dois locais mostram que insumos de áreas corticais interligadas com M1 podem mudar com demandas de tarefas, idade ou doença14,26. O trabalho seminal de Ferbert e colegas descobriu que aplicar um estímulo de condicionamento ao M1 antes de um estímulo de teste do outro M1 pode resultar em inibição da amplitude do EUROP, fenômeno conhecido como inibição intermemisférica de intervalo curto (SIHI)28. Vários estudos de TMS usando essa abordagem também mostraram que o M1 está fortemente interligado com o M1 contralateral, córtex pré-motor ventral (PMv), córtex pré-motor dorsal (PMd), área motora suplementar (SMA), pré-SMA, córtex sensorial primário (S1), córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e córtex parietal posterior (PPC) em repouso27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42. Curiosamente, o efeito da estimulação dessas áreas corticais na excitabilidade cortical motora é anatomicamente, temporalmente e funcionalmente específico para a atividade cerebral em curso durante a preparação de um movimento (estado e dependente do contexto43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,69). No entanto, pouquíssimos estudos usando TMS de dois sites caracterizaram padrões de conectividade cortico-cortical funcional com prejuízos motores e cognitivos em pacientes com distúrbios cerebrais70,71,72. Isso oferece oportunidades para desenvolver novos métodos para avaliar e tratar distúrbios motores e cognitivos.

Utilizando essa técnica, verificou-se também que pares repetidos de TMS cortical aplicados a áreas corticais interligadas com M1 como o contralateral M168,69,70, PMv76,77,78, SMA71, e PPC80,81,82 podem induzir mudanças na eficiência sináptica em vias neurais específicas baseadas no princípio hebésio de plástico associativo83 ,84,85,86 e melhorar o desempenho comportamental72,73,74. Ainda assim, poucos estudos têm utilizado essa abordagem para estudar circuito e disfunção de plasticidade em distúrbios neurológicos2,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,90,91,92, 93,94,95,96. Resta mostrar se o fortalecimento de vias neurais funcionalmente específicas com TMS pode restaurar a atividade em circuitos disfuncionais, ou se o potencial fortalecimento de circuitos intactos pode aumentar a resiliência97 em redes cerebrais que suportam a função motora e cognitiva ao longo da vida útil e na doença. A falta de compreensão fundamental dos mecanismos neurais subjacentes a distúrbios neurológicos e efeitos da estimulação em redes cerebrais disfuncionais interconectadas limita o tratamento atual.

Apesar de sua capacidade, a TMS ainda não se tornou uma parte padrão do armamento da neurociência e ferramentas clínicas para entender as relações de comportamento cerebral, fisiopatologia de distúrbios cerebrais e a eficácia do tratamento. Portanto, para realizar seu potencial e apoiar sua aplicação em larga escala, padronizar métodos TMS é importante porque é mais provável aumentar o rigor de futuros experimentos de TMS e reprodutibilidade em laboratórios independentes. Este artigo descreve como o TMS pode ser usado tanto para medir e manipular interações funcionais. Aqui, descrevemos essa técnica no sistema motor (por exemplo, a via parieto-motor44) medindo medidas de saída baseadas em TMS (por exemplo, MEPs), onde o método é melhor compreendido. No entanto, é importante notar que este protocolo também pode ser adaptado para o acoplamento funcional alvo de outras áreas subcorticais85, cerebellar86,87, e cortical. 73,74,88 Além disso, técnicas de neuroimagem como EEG89,90,91 e fMRI92,93 podem ser utilizadas para avaliar as alterações induzidas pelo TMS na atividade e conectividade26,94. Concluímos propondo que o estudo do envolvimento funcional da conectividade cortical de nível de circuito com esses métodos tms tanto em saúde quanto em doenças possibilita desenvolver diagnósticos direcionados e terapias inovadoras baseadas em modelos de rede mais sofisticados de relações de comportamento cerebral.

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Protocol

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Os três métodos TMS a seguir são descritos abaixo. Em primeiro lugar, dois métodos são descritos para medir a conectividade cortico-cortical usando estimulação magnética transcraniana de dois locais (dsTMS) enquanto os participantes estão 1) em repouso (estado de descanso) ou 2) realizando um movimento de alcance-a-compreensão dirigido por objetos ( dependente da tarefa). Em segundo lugar, um método de estimulação associativa emparelhada cortical (cPAS) é descrito para modular a interação entre duas áreas cerebrais de forma controlada, combinando estímulos corticais (por exemplo, parietal posterior e cortices motorprimários) para fortalecer o funcional vias neurais específicas com TMS e induz em mudanças na excitabilidade cortical. Um conjunto de dados representativo suscepta de cada método. Todos os métodos descritos neste protocolo foram aprovados pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Michigan de acordo com a Declaração de Helsinque.

1. Recrutamento de participantes

  1. Selecione todos os participantes para quaisquer contraindicações para TMS95,96,97,98,99,100 e ressonância magnética (MrI) antes do recrutamento. Recrute participantes destros101 para experimentos que investigam conectividade funcional no sistema motor.
  2. Informe cada participante sobre os objetivos, procedimentos e riscos do estudo aprovados pelo conselho de revisão institucional local. Obtenha consentimento por escrito antes de permitir que o indivíduo participe do estudo.

2. Colocação de eletrodo eletromiografia (EMG)

  1. Instrua o participante a sentar-se confortavelmente na cadeira experimental com ambos os braços apoiados em uma posição descontraída. Forneça um descanso no queixo para os participantes durante o TMS manter o movimento da cabeça ao mínimo durante a estimulação.
  2. Limpe a pele sobre o músculo de interesse com uma abrasiva leve. Usando um arranjo de eletrodo do tendão da barriga, coloque um eletrodo Ag-AgCl descartável no músculo da barriga e outro em um marco ósseo nas proximidades para um local de referência em ambas as mãos do participante. Repita este passo para cada músculo de interesse.
  3. Conecte um eletrodo terrestre ao processo de estiloide ulnar. É importante inspecionar o nível de contato superficial dos eletrodos com a pele durante toda a duração do experimento, pois isso impede a qualidade de impeção do sinal EMG. Colocar fita sobre o eletrodo superficial pode melhorar o grau de contato com a superfície da pele.
    NOTA: Para ações de alcance a compreensão os músculos comuns estudados são 1) os primeiros músculos interossenos dorsais (FDI), 2) abduzidores de polirevisão brevis (APB) e 3) músculos abduzidores de minimi minimi (ADM) da mão.
  4. Conecte eletrodos de superfície com um amplificador EMG e um sistema de aquisição de dados. Registre e armazene os sinais EMG do amplificador ao computador de coleta de dados com software EMG para monitoramento on-line e análise offline do sinal EMG. Opcionalmente, amplificar o sinal EMG de 1.000x e usar um filtro de passe de banda entre 2 Hz e 2,5 kHz, digitalizado a 5 kHz por uma interface analógica-digital.

3. Localização de áreas cerebrais para TMS direcionados

  1. Método 1: Localização sem ressonância magnética
    1. Utilizando o sistema 10-20 EEG marca C3, localizado aproximadamente sobre o córtex motor primário esquerdo (M1) e P3, localizado aproximadamente sobre uma parte do giro angular no córtex parietal posterior esquerdo (PPC), no couro cabeludo do participante. Consulte métodos descritos anteriormente102 para etapas específicas para localizar áreas cerebrais com o sistema 10-20 EEG (ver Figuras 3 e 4 de Villamar et al.102).
    2. Alternativamente, uma tampa de cabeça eletroencefalografia (EEG) pode ser usada para aproximar as áreas cerebrais no couro cabeludo. Coloque uma tampa EEG de tamanho apropriado na cabeça do participante e alinhe a posição cz na tampa com a posição cz marcada no couro cabeludo do participante. Mark C3 e P3 usando a tampa.
      NOTA: A localização sem a ressonância magnética de um indivíduo tem potencial para ser imprecisa103. Portanto, a neuronavegação baseada em ressonância magnética é fortemente recomendada para aumentar a precisão e a confiabilidade de direcionar o TMS. Isso pode potencialmente levar a menos variabilidade nos efeitos posteriores induzidos pelo TMS.
  2. Método 2: Usando uma ressonância magnética
    1. Antes da sessão do TMS, obtenha a ressonância magnética estrutural do participante (T1). Carregue a varredura para um sistema de neuronavegação.
    2. Crie uma reconstrução tridimensional do cérebro e sobreposição da pele usando o software de neuronavegação. Coloque marcadores nos marcos anatômicos na ponta do nariz, nasion, inion e os entalhes pré-auriculares de ambas as orelhas. Não use o trago, pois pode mudar quando os tampões de ouvido são inseridos.
    3. Localize o botão de mão, o marco anatômico que corresponde à M1104, no giro pré-central esquerdo. Coloque um marcador de trajetória neste momento com o sistema de neuronavegação. Este ponto deve ser alinhado 45° da linha midanittal e aproximadamente perpendicular ao sulco central. Registre e nomeie o marco anatômico com o sistema de neuronavegação (Figura 1).
    4. Localize a área de interesse não motor (por exemplo, sobre a área anterior de sulco intraparietal no PPC). Coloque um segundo marcador de trajetória sobre este marco anatômico. Registre e nomeie a localização com o sistema de neuronavegação (Figura 1).
  3. Realizar registro de bobina e cabeça com o sistema de rastreamento
    1. Calibrar ambas as bobinas TMS com o bloco de calibração separadamente usando o sistema de neuronavegação.
    2. Coloque o rastreador de cabeça com segurança na cabeça do participante para que o rastreador esteja em vista durante toda a duração do experimento.
    3. Coregistre os marcos anatômicos na cabeça do participante para o sistema de neuronavegação. Se uma ressonância magnética não foi obtida do participante, use uma ressonância magnética modelo do Instituto Neurológico de Montreal.
      NOTA: É importante não aplicar muita força com o ponteiro na pele do participante para evitar desconforto súpresso e imprecisões ao realizar o registro. Pode ser valioso verificar regularmente ao longo do experimento que o rastreador de cabeça não mudou. Esses procedimentos garantem precisão ao aplicar a bobina TMS a uma área alvo para estimulação durante o experimento.

4. Localização posição de bobina TMS ideal e limiares de determinação

NOTA: Neste experimento, A BobinaM1 refere-se à bobina usada para entregar estimulação ao M1, enquanto a BobinaDois refere-se à bobina usada para fornecer estimulação à outra área cortical de interesse (por exemplo, córtex parietal posterior). O limiar acima de M1 deve ser determinado para que a BobinaDois calcule a saída máxima de estimulador (MSO) utilizada em áreas não motoras. Os valores do limiar motor devem ser relatados para permitir comparações e reprodutibilidade entre experimentos.

  1. Localização e limiar com bobinadois
    1. Posicione o centro de BobinaDois sobre o local m1 alvo identificado na seção anterior para induzir uma direção posterior-anterior no cérebro.
    2. Para encontrar o local ideal para ativação do músculo alvo, entregue pulsos para M1 em 30% do MSO da máquina. Observe se a estimulação entregue produz uma contração muscular e determine a amplitude do potencial evocado do motor (MEP) registrado com os eletrodos EMG da atividade muscular exibidas pelo sistema de aquisição de dados.
    3. Se um MEP ou uma contração muscular visível não for observado, continue aumentando a saída estimuladora em incrementos de 5%. A posição, rotação, tom e bocejo da bobina TMS podem precisar ser ajustadas para otimizar a amplitude do EUROP. Repita isso até que uma resposta seja observada.
    4. Diminuir a intensidade de forma stepwise para a menor intensidade que produz pelo menos 5 de 10 respostas mefárias com uma amplitude de ≥50 μV enquanto o participante está em repouso97,98,105. Isso é definido como o limiar do motor de repouso (RMT).
    5. Certifique-se durante a sessão de limiares de que ambas as mãos estão em uma posição de descanso com os braços e mãos apoiadas com travesseiros.
    6. Fornecer feedback visual ou auditivo em tempo real da atividade muscular da EMG (por exemplo, em um monitor ou alto-falante) durante toda a sessão, especialmente se houver atividade muscular excessiva (por exemplo, populações de idosos.
    7. Pergunte continuamente ao participante sobre os níveis de conforto.
      NOTA: É importante que todos os procedimentos descritos acima sejam realizados separadamente e repetidos para cada bobina TMS determinar os parâmetros específicos utilizados no experimento para as bobinas de tamanho diferente (por exemplo, localizar a posição ideal da bobina TMS e determinar intensidades de estimulação para limiar motor). Também é importante que o intervalo entre os pulsos TMS seja >5 s para evitar induzir mudanças na excitabilidade cortical.
  2. Localização e limiar com BobinaM1
    1. Repita as etapas descritas acima para encontrar o local ideal de estimulação com o BobinaM1.
    2. Determine a menor intensidade estimuladora necessária para gerar MEPs de ≥1 mV em 5 dos 10 ensaios no músculo da mão alvo quando o músculo estiver completamente relaxado. Marque e registre a posição de CoilM1 usando o sistema de neuronavegação.

5. TMS de dois locais (Estado de Descanso)

  1. Use duas bobinas em forma de figura 8 (por exemplo, BobinaM1 e BobinaDois) conectadas a dois estimuladores TMS individuais (por exemplo, duas unidades Magstim 2002). Entregue os estímulos de teste (TS) sobre M1 com BobinaM1 (por exemplo, bobina em forma de Figura D70²-8, diâmetro externo do loop é de 7 cm) e os estímulos de condicionamento (CS) para a outra área de interesse com BobinaDois. (por exemplo, D50 Alpha B.I., diâmetro externo de cada loop é de 5 cm).
  2. Determine a porcentagem da intensidade do MSO para o estímulo de condicionamento (CS) para bobinadois.
    NOTA: A porcentagem da intensidade do MSO é muitas vezes entre 70-140 da RMT e dependerá dos parâmetros e objetivos específicos do experimento (ver Tabela 3 de Lafleur et al.14). Para este experimento, o CS foi fixado em 90% da RMT, semelhante aos parâmetros utilizados em outros lugares35,44,60.
  3. Para o teste de estímulo (TS), use a intensidade previamente determinada que provoca amplitudes mep de ~1 mV no músculo da mão quiescente alvo.
  4. Defina o intervalo preciso de interestímulos (ISI) entre o CS e o TS.
  5. Use o software de controle fornecido ou o controle externo através de pulsos TTL para controlar o ISI para os dois pulsos. O ISI muitas vezes varia de 4 a 20 ms (ver Tabela 1 de Lafleur et al.14). Para este experimento, o CS para PPC precedeu o TS a M1 por um ISI de 5 ms.
  6. Usando um script de codificação feito medida, gere em ordem aleatória os ensaios TMS de pulso único (somente TS) e testes TMS de pulso emparelhado (CS-TS) no ISI especificado.
  7. Posição CoilM1 sobre a esquerda M1 e posicione BobinaDois sobre a outra área de interesse.
  8. Entregue os testes somente ts com BobinaM1. Para os ensaios de pulso emparelhado (CS-TS), entregue o CS com BobinaDois seguido pelo TS para CoilM1 nas ISIs pré-determinadas. Isso é ilustrado na Figura 2. Repita um mínimo de 12 ensaios para cada condição. Entregue o TS pelo menos 1 s após o início do julgamento para coletar atividade s emg pré-estímulo. Use uma varredura de aquisição de dados de 4 s para cada teste seguido de um intervalo intertrial de 1 s.
  9. Se necessário, ajuste ligeiramente as posições da bobina TMS para acomodar a colocação de ambas as bobinas sobre os locais direcionados selecionados na cabeça do participante. Ajuste e registre a nova localização de CoilM1 e Bobina2 usando o sistema de neuronavegação de acordo.
  10. Use o botão de gatilho na máquina TMS para o software de controle fornecido ou o script de codificação personalizado do controlador externo para fornecer os pulsos TMS programados.
    NOTA: Para este experimento, foram utilizados um sistema de aquisição de dados (por exemplo, CED Micro 1401) e pacote de software (por exemplo, Signal versão 7) para gerar estímulos, capturar dados, controlar o equipamento externo e executar a análise. Os scripts de codificação feitos medida usados para executar e analisar dados dos experimentos estão disponíveis no autor correspondente.

6. TMS de dois sites (Contexto de Tarefa)

NOTA: O TMS de dois sites também pode ser usado para testar se a conectividade funcional em repouso pode ser modulada por diferentes contextos de tarefas.

  1. Siga o mesmo método descrito na seção acima para examinar as interações funcionais entre diferentes áreas corticais interligadas ao M1, mas durante a fase preparatória de uma tarefa que engaja a rede (por exemplo, durante o plano de ação para uma compreensão).
  2. Determine o curso de tempo e uma área de interesse cortical (por exemplo, PPC) para estudar interações funcionais com M1 durante a elaboração de um plano de movimento complexo (por exemplo, aperto de precisão acionado por objetos ou apreensão integral43,44,45,46,47,48,49,106) para músculos manuais seletivos.
  3. Usando um script de codificação feito medida, gerar em ordem aleatória o tempo de testes somente TS e ensaios de pulso emparelhado (CS-TS) em um determinado ISI após a sugestão 'GO' durante o período de tempo de reação (fase do plano) de tal forma que as gravações do EUROP sejam coletadas antes do movimento iniciação (período de pré-movimento) para a tarefa.
  4. Fornecer sondas TMS de pulso único (Somente TS) ou TMS de pulso emparelhado (CS-TS) entre 50 e 800 ms após a deixa 'GO'47,49 durante o plano de ação de movimentos complexos das mãos. Veja a Figura 3 para o momento de um teste relacionado ao evento para este experimento. Os scripts de codificação feitos medida usados para executar o tempo de ensaios relacionados a eventos estão disponíveis no autor correspondente.
    1. Antes da sessão de testes com TMS, o participante realiza a tarefa para um mínimo de 50 ensaios práticos para estabelecer um tempo de reação consistente. Incentive o participante a fazer perguntas sobre a tarefa para garantir um desempenho confiável durante a sessão de testes com o TMS.
    2. Use o script de codificação personalizado para entregar todas as combinações de TMS de pulso único (somente TS) ou TMS de pulso emparelhado (CS-TS) e tarefa (por exemplo, segure uma parte superior menor ou segure um objeto inferior maior) durante o período de tempo de reação (fase do plano) de modo que as gravações do MEP são coletado antes da iniciação real do movimento.

7. Estimulação Associativa Emparelhada Cortical (cPAS)

NOTA: Este protocolo envolve fornecer pares de pulsos monofásicos para duas áreas corticais diferentes em curtos períodos para induzir mudanças específicas da via na força sináptica entre conexões dentro do cérebro humano. Essa abordagem baseia-se nos princípios hebbianos de plasticidade dependente do pico107,108,109,110. Semelhante aos métodos TMS de dois locais, o CPAS é entregue com duas máquinas TMS conectadas a duas bobinas TMS individuais sobre duas áreas corticais diferentes (por exemplo, PPC e M1).

  1. Usando um script de codificação personalizado, gere 100 pares de estímulos a 0,2 Hz (8,3 min de duração cada). Para a condição experimental cPASTwo→M1, entregue os primeiros estímulos sobre a área não motora (por exemplo, PPC) com BobinaDois com uma intensidade de pulso especificada (por exemplo, 90% RMT) para 5 ms antes do segundo estímulo sobre M1 com BobinaM1 com uma intensidade de pulso que provoca uma amplitude mep de ~1 mV no músculo de mão-alvo.
  2. É importante controlar: 1) direcionamento da conectividade (CTRLM1→Two); 2) tempo (CTRLISI=500ms); e 3) site de estimulação (ctrl control site→M1) em sessões separadas. Veja, por exemplo,72,74,111,112. Os scripts de codificação feitos medida para cada condição de cPAS estão disponíveis no autor correspondente. Os parâmetros de estimulação (por exemplo, intensidades e ISI) podem ser ajustados para diferentes áreas corticais. Consulte a Tabela 2 de Lafleur et al.14 para um resumo dos protocolos de plasticidade.
  3. Use os procedimentos descritos em seções anteriores para orientar a localização precisa das bobinas TMS.
  4. Obtenha medições corticordiais de linha de base com BobinaM1 (por exemplo, ~24 MEPs).
  5. Randomize os participantes para um dos quatro grupos de intervenção: 1) cPAS Two→M1; 2) CTRLM1→Dois; 3) CTRLISI=500ms; 4) Site de controle CTRL→M1.
  6. Para este experimento apenas a condição experimental cPAS Two→M1 foi testada e o PPC foi usado como área de interesse. Ao realizar várias sessões no mesmo participante, é importante que cada sessão experimental seja separada por pelo menos 48 h em uma ordem aleatória para evitar efeitos de crossover. Também é importante repetir sessões dentro de cada participante na mesma hora do dia para controlar o alerta.
  7. Use o script de codificação personalizado para fornecer a condição especificada do cPAS.
  8. Monitore a atividade muscular da outra mão (esquerda) durante o experimento com a EMG para garantir que a mão esteja totalmente relaxada durante o protocolo.
  9. Obtenha medições corticordiais com BobinaM1 (por exemplo, cerca de 24 MEPs) em diferentes momentos após o CPAS (por exemplo, 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60 min) para examinar o curso de tempo do efeito induzido pelo TMS na excitabilidade cerebral.
    NOTA: O protocolo experimental aqui utilizado é mostrado na Figura 4. A maioria dos estudos até agora se concentrou no sistema motor porque o MPE é uma medida de resultado confiável. No entanto, também podem ser investigadas as medidas comportamentais72,73,74 e a força de conectividade funcional com fMRI92,93 e EEG89,90 após manipulação tms de plasticidade associativa também pode ser investigada. Esses métodos também podem ser adotados para diferentes áreas corticais que não incluem o M1 como alvo cortical.

8. Processamento e Análise de Dados

  1. Inspecione visualmente os dados do EMG offline e descarte quaisquer traços que mostrem atividade muscular em que a atividade média de EMG média raiz nos músculos excedeu um nível de fundo de 10 μV durante os 100 ms imediatamente antes do pulso TMS para garantir que os músculos estivessem em repouso59,113.
  2. Da mesma forma, descarte quaisquer ensaios com atividade emg que coincidem com o pulso TMS durante o período de preparação do movimento (por exemplo, 800 ms janela47,49) em ensaios de contexto de tarefa sem sentido de dois sites para excluir respostas antecipatórios.
  3. Para cada estudo do EUROP, meça a amplitude de pico a pico entre os valores mínimos e máximos em mV na janela de tempo entre 50 ms antes e 100 ms após o TS105.
  4. Calcule a média das amplitudes do MEP em milivolts apenas dos ensaios ts e os ensaios de pulso emparelhado (CS-TS) para cada participante. Calcule a média entre todos os participantes. Denuncie esses valores.
  5. Em seguida, normalize a amplitude mep média dos ensaios de estimulação de pulso emparelhado (CS-TS) dos ensaios de pulso único (TS) incondicionados para cada participante e condição. Expresse as amplitudes do EUROP como uma razão para a condição de TS de linha de base.

Equation 1

  1. Calcule a média entre todos os participantes. Denuncie esses valores.

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Representative Results

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A Figura 5 mostra o tamanho de uma resposta MEP exemplar provocada no músculo FDI por TMS para um teste de estímulos não condicionados (TS sozinho para M1, traço azul) ou estímulos condicionados do PPC (CS-TS, traço vermelho) enquanto o participante estava em repouso (painel superior) ou planejando uma ação de agarramento direcionada ao objetivo a um objeto (painel inferior). Em repouso, o PPC exerce uma influência inibidora no Ipsilateral M1, como mostrado pela diminuição das amplitudes mep potencializadas por um CS sublimiar entregue sobre PPC 5 ms antes de um TS supralimiar sobre M1 (painel superior). Durante a preparação de uma ação de compreensão, esta unidade inibidora líquida em repouso do PPC mudou para facilitação (uma liberação de inibição). Para comparar diretamente as interações do PPC-M1 durante as demandas de descanso versus tarefa, as amplitudes do EUROP foram normalizadas para testes somente ts para cada condição e traçadas como proporção para amplitude do MEP. A interação PPC-M1 foi facilitada do descanso ao planejar uma compreensão dirigida por objetos (barras roxas).

O painel superior da Figura 6 mostra mudanças nas amplitudes do MEP durante a administração do protocolo cPAS. As amplitudes do EUROP induzidas pela estimulação emparelhada de PPC e M1 aumentaram gradualmente ao longo do tempo durante o protocolo de estimulação, sugerindo efeitos plásticos no nível da conexão parieto-motor, neurônios corticorrânicos M1, ou ambos. O painel inferior da Figura 6 mostra alterações nas amplitudes mep provocadas no músculo FDI descansando por TMS de pulso único sobre M1 antes e depois do protocolo cPAS. O tamanho das amplitudes do EUROP aumentou 10 min após o protocolo cPAS, sugerindo que os efeitos posteriores da excitabilidade motora foram induzidos após a administração dos pares repetidos de estímulos corticais sobre PPC e M1.

Figure 1
Figura 1: Reconstrução tridimensional da ressonância magnética anatômica de um participante típico com locais corticais marcados sobre o córtex motor primário (M1, símbolo azul) e córtex parietal posterior (PPC, símbolo vermelho) no hemisfério esquerdo. O software de neuronavegação para TMS foi empregado para atingir áreas corticais individualmente determinadas a cada bobina TMS figura 8. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.

Figure 2
Figura 2: Representação esquemática da estimulação magnética transcraniana de pulso duplo com duas bobinas (dsTMS) usadas para sondar interações funcionais entre o córtex parietal posterior (PPC) e o córtex motor primário (M1) em repouso (estado de descanso). Um CS foi aplicado ao PPC para examinar seu efeito em um Subsequente Limiar de Supralimiar TS para M1. Qualquer mudança na amplitude da resposta muscular direita ao TMS é medida com a EMG. Para este experimento, a intensidade do CS foi de 90% da RMT. A intensidade do TS foi ajustada para provocar um MEP de ~1 mV de pico no FDI e ADM relaxados. O ISI entre pulsos era de 5 ms. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.

Figure 3
Figura 3: A abordagem dsTMS usada para sondar interações funcionais entre PPC e M1 durante um movimento de alcance para compreensão (contexto de tarefa). A iluminação de um LED instruiu o participante a planejar uma das duas possíveis ações de direita no objeto alvo: 1) agarrar o cilindro superior menor ou 2) agarrar o cilindro inferior maior. TS sozinho ou CS-TS no ISI especificado (por exemplo, 5 ms) foi entregue 300 ms após a sugestão 'GO' (por exemplo, início de LED) durante o período de tempo de reação (fase do plano) de tal forma que as gravações do EUROP foram coletadas antes da iniciação real do movimento (linha preta pontilhada). Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.

Figure 4
Figura 4: Esquema do protocolo de estimulação associativa cortical (cPAS) usado para fortalecer vias neurais funcionalmente específicas. O primeiro estímulo foi aplicado à área de interesse com a BobinaDois (por exemplo, PPC, bobina vermelha) 5 ms antes do segundo estímulo ser entregue à M1 (bobina azul) com a BobinaM1. Os pares de estímulos corticais foram entregues a uma frequência de 0,2 Hz (uma vez a cada 5 s) e repetidos para 100 ensaios (~8,3 min). Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.

Figure 5
Figura 5: Traços mep exemplares para um estímulo de teste não condicionado (Somente TS, traço azul) ou estímulo condicionado (CS-TS, traço vermelho) para a condição de estado de repouso (painel superior) e dependente de contexto (painel inferior). Os gráficos do bar mostram as amplitudes do EUROP do protocolo dsTMS enquanto o participante está em repouso ou realizando uma tarefa de apreensão (ação). Quando o participante estava em repouso (painel superior), o CS-TS (barra vermelha) diminuiu a amplitude média dos MEPs (inibição) em comparação com apenas o TS não condicionado (barra azul). Em contrapartida, quando o participante planejou a tarefa de alcance a preensão (painel inferior), a amplitude média do MEP aumentou (facilitação) para ensaios cs-TS (barra vermelha) em comparação com os ensaios somente tS (barra azul). Para comparar diretamente a interação PPC-M1 para condição de descanso versus ação, a amplitude média do MEP provocada pela estimulação de pulso emparelhado (CS-TS) foi normalizada calculando a proporção da amplitude em relação à amplitude mep não condicionada média (TS somente). As barras roxas representam a amplitude do MEP normalizado para cada condição. Y = 1 indica nenhum efeito de CS na excitabilidade M1 (linha preta pontilhada), enquanto proporções superiores a 1 indicam aumento da excitabilidade M1 e proporções inferiores a 1 indicam diminuição da excitabilidade M1 por causa de estímulos condicionados (CS-TS). As barras de erro representam o SEM. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.

Figure 6
Figura 6: DEPUTADOS durante o CPAS. O painel superior mostra que as amplitudes do MEP aumentaram durante a administração do CPAS. O painel inferior mostra o efeito do protocolo cPAS na amplitude do MEP. Após a intervenção cPAS (barra vermelha) a excitabilidade corticoespinhal aumentou após 10 min (barra cinza escuro) em comparação com a linha de base (barra cinza claro), avaliada pelos deputados nos músculos quiescentes das mãos. A barra vermelha representa a intervenção de estimulação emparelhada, cPAS (100 pares a 0,2 Hz, ~8,3 min). Isso sugere que a modulação das interações parieto-motora com cPAS pode induzir mudanças transitórias na plasticidade motora. As barras de erro representam o SEM. Clique aqui para ver uma versão maior deste valor.

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Discussion

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O método TMS de dois locais descrito aqui pode ser usado para investigar interações funcionais entre diferentes áreas corticais interconectadas com o córtex motor primário enquanto um participante está em repouso ou planejando uma ação direcionada ao objetivo. Embora a imagem cerebral seja correlativa, o conhecimento básico dos métodos TMS de dois sites pode revelar relações causais de comportamento cerebral associadas a alterações nos circuitos cortico-cortical. Além disso, a estimulação associativa emparelhada cortical com duas bobinas TMS aplicadas em áreas interconectadas com M1 pode ser empregada para fortalecer a conectividade funcionalmente específica para controle de movimento e aumentar a eficiência de induzir plasticidade. Juntos, esses métodos demonstram que esses protocolos TMS podem medir e manipular a atividade neural subjacente ao fluxo de informações entre áreas cerebrais de forma anatômica, tarefa e dependente do tempo dentro do sistema motor. Isso oferece oportunidades para testar diferentes hipóteses relacionadas à contribuição causal das áreas corticais para a função motora.

essa luz, a abordagem também pode fornecer uma base essencial para entender a conectividade de rede em nível de sistemas em pacientes neurológicos e psiquiátricos com sintomatologia semelhante e permitir seu uso como uma ferramenta para diagnosticar e tratar a disfunção do circuito. Portanto, é importante que mais estudos explorem outras áreas corticais fora do sistema motorpara testar sua generalizabilidade entre redes cerebrais em cérebros saudáveis e doentes. Este é um fator importante, dado que não se pode assumir que a resposta ao TMS em uma região cerebral produzirá o mesmo efeito fisiológico quando aplicada a outra região. Também é vantajoso que esses procedimentos possam ser estendidos a movimentos mais complexos, e outros domínios fora do movimento, como cognição, percepção e humor. De fato, vários estudos utilizando TMS e cPAS de dois sites começaram a examinar os efeitos e a viabilidade do estudo nos sistemas visual e cognitivo73,74,88. É importante ressaltar que isso dará oportunidades para desenvolver uma compreensão mais sofisticada dos fundamentos neurais que ligam a atividade cerebral à função motora, cognitiva e afetiva. Como resultado, é fundamental que um sólido conhecimento mecanicista sobre a dinâmica do circuito neural nas populações de pacientes seja investigado antes de determinar a utilidade de aplicar esses protocolos em futuros ambientes clínicos.

Embora evidências crescentes sugiram que o TMS é uma nova abordagem capaz de caracterizar disfunção sináptica e plasticidade em doenças neurológicas e psiquiátricas, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e Derrame, a utilidade clínica destes avaliações precisam ser estabelecidas em uma escala maior. Além disso, até o momento todo o trabalho na população de pacientes se concentrou apenas nos circuitos funcionais enquanto os participantes estão em repouso. É vital que estudos futuros com TMS de dois locais considerem efeitos dependentes de estado e tarefa, particularmente quando o paciente é desafiado, para preencher lacunas de conhecimento na compreensão de como a dinâmica cerebral alterada contribui para o motor específico, cognitivo e afetivo Disfunções. É importante ressaltar que essa configuração permite oportunidades sem precedentes para estudar de forma abrangente circuitos cerebrais funcionais e plasticidade não invasiva, tanto registrando quanto manipulando a atividade neural. Isso pode eventualmente ser traduzido para novas terapias clínicas para distúrbios cerebrais.

Aguardando esses avanços clínicos, um primeiro passo crítico é aumentar o rigor e a reprodutibilidade dos experimentos de TMS em laboratórios independentes, fornecendo procedimentos metodológicos bem definidos que são facilmente implantáveis e compartilháveis. As seguintes diretrizes para os procedimentos de TMS descritos acima podem ajudar a padronizar o projeto, a implementação e a conclusiva dos achados. Em primeiro lugar, parâmetros de estimulação como intensidade, duração, ISI, tempo, posição da bobina e locais anatômicos devem ser cuidadosamente documentados e repetidos no mesmo contexto de tarefa em vários laboratórios independentes para incentivar testes e aplicação em larga escala. Em segundo lugar, os alvos cerebrais devem ser precisamente definidos com base em critérios anatômicos e funcionais claros que capturam a atividade cerebral dentro de circuitos cerebrais associados ao comportamento. Em terceiro lugar, a neuronavegação deve ser usada para orientar a colocação da bobina TMS ao atingir os referidos circuitos cerebrais. Recomenda-se também que os experimentos sejam orientados por hipóteses e usem uma tarefa de controle para garantir que as mudanças estejam relacionadas seletivamente ao contexto da tarefa e a um local cerebral de controle fora da rede putativa-alvo para descartar o efeito não específico da estimulação. Em quarto lugar, para melhor informar a precisão diagnóstica e a eficácia terapêutica desses métodos em cenários clínicos futuros, a pesquisa básica precisará utilizar uma abordagem multimodal que combina medidas de TMS e manipulações com neuroimagem e medidas comportamentais para caracterizar melhor as mudanças patológicas subjacentes e o efeito do tratamento. Em quinto lugar, a variabilidade das respostas individuais usando métodos TMS de dois locais precisa ser relatada porque poderia fornecer informações importantes sobre como as intervenções podem ser otimizadas para diferentes áreas cerebrais, levando a novos tratamentos com base em mecanismos patosfisiológicos individuais. Finalmente, os pesquisadores precisam ser transparentes ao relatar achados, incluindo resultados negativos42 e disponibilizar dados publicamente para interpretação para aumentar o tamanho da amostra e promover uma ciência mais eficiente. Essa abordagem abrangente aumentará o rigor e a reprodutibilidade tanto na coleta quanto na análise de dados que podem orientar futuras neurociências básicas e estudos clínicos. Em última análise, isso permitirá melhorias no design experimental e otimizará terapias direcionadas, reduzindo assim a morbidade e os prejuízos em distúrbios neurológicos e psiquiátricos.

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Disclosures

Os autores não têm nada para divulgar.

Acknowledgments

Este trabalho foi apoiado pela Universidade de Michigan: MCubed Scholars Program e School of Kinesiology.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Alpha B.I. D50 coil (coated) Magstim 50mm coil
BrainSight 2.0 Software Rogue Research Neuronavigation software
BrainSight frameless Stereotactic System Rogue Research Neuronavigation equiptment
D702 Coil Magstim 70mm coil
Discovery MR750 General Electric 3.0T MRI machine
Disposable Earplugs 3M Foam earplugs
ECG Electrodes 30mm x 24mm Coviden-Kendall H124SG Disposable electrodes
Four Channel Isolated Amplifier Intronix Technologies Corporation 2024F EMG amplifier
gGAMMAcap g.tec Medical Engineering EEG head cap
Micro1401-3 Cambridge Electronic Design Scientific data recorder and processing machine
Nuprep Skin Prep Gel Weaver and Company Skin prep abrasive gel
Signal v.7 Cambridge Electronic Design Data acquisition and analysis software
The Magstim BiStim2 Magstim Transcranial magnetic stimulator (two 2002 units)

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Medir e manipular vias neurais funcionalmente específicas no sistema motor humano com estimulação magnética transcraniana
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Goldenkoff, E. R., Mashni, A., Michon, K. J., Lavis, H., Vesia, M. Measuring and Manipulating Functionally Specific Neural Pathways in the Human Motor System with Transcranial Magnetic Stimulation. J. Vis. Exp. (156), e60706, doi:10.3791/60706 (2020).More

Goldenkoff, E. R., Mashni, A., Michon, K. J., Lavis, H., Vesia, M. Measuring and Manipulating Functionally Specific Neural Pathways in the Human Motor System with Transcranial Magnetic Stimulation. J. Vis. Exp. (156), e60706, doi:10.3791/60706 (2020).

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