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Neuroscience

利用颅内磁刺激测量和操纵人体运动系统中功能特定的神经通路

Published: February 23, 2020 doi: 10.3791/60706
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1
1School of Kinesiology, Brain Behavior Laboratory, University of Michigan

Summary

本文介绍了利用颅内磁刺激测量和加强功能特定的神经通路的新方法。这些先进的非侵入性脑刺激方法可以为理解大脑行为关系和开发治疗大脑疾病的新疗法提供新的机会。

Abstract

了解大脑区域之间的相互作用对于研究目标导向行为非常重要。大脑连通性功能神经成像为大脑的基本过程（如认知、学习和运动控制）提供了重要的见解。然而，这种方法不能为大脑感兴趣的区域的参与提供因果证据。颅内磁刺激（TMS）是一种强大的非侵入性工具，用于研究人脑，通过瞬时改变大脑活动来克服这种限制。在这里，我们重点介绍使用配对脉冲双位点 TMS 方法的最新进展，该方法具有两个线圈，它们在不同的任务上下文中对人体运动系统中的皮质-皮质相互作用进行因果探测。此外，我们描述了一种基于皮质成对关联刺激（cPAS）的双位点TMS协议，通过用两个线圈重复对皮质刺激，暂时地提高两个相互关联的大脑区域的突触效率。这些方法可以更好地了解认知运动功能背后的机制，以及以有针对性的方式操纵特定神经通路以调节大脑回路和改善行为的新视角。这种方法可能被证明是一个有效的工具，以开发更复杂的模型的大脑行为关系，并改善诊断和治疗许多神经和精神疾病。

Introduction

非侵入性脑刺激是一种有前途的评估工具和治疗许多神经系统疾病，如帕金森病，阿尔茨海默氏病，中风1，2，3，4。有越来越多的证据表明，神经系统疾病的行为表现与皮质兴奋性异常、神经可塑性、皮质皮质和皮质-皮下连通性5、6之间的关系。因此，关于大脑网络动力学和神经病中可塑性的基本知识可以为疾病诊断、进展和治疗反应提供宝贵的见解。功能磁共振成像（fMRI）是一个有用的工具，了解大脑和行为之间的复杂关系，在健康和患病的大脑网络，并有可能改善治疗基于网络视角7，8，9。然而，fMRI在本质上是相互关联的，不能提供大脑功能和行为之间的因果联系，也不能操纵功能连接来恢复与患者行为障碍相关的异常神经回路10，11，12。颅内磁刺激（TMS）可以因果地测量和调节人脑功能和行为在健康和疾病3，13，14，15。

TMS是一种安全、非侵入性的刺激人脑的方法16,17可用于诱导和测量可塑性18.这种方法可以促进我们对个体大脑区域和行为之间因果关系的理解10,11,12,19以及他们与大脑网络其他节点的特定功能交互20,21,22,23.迄今为止，大多数研究都集中在人体运动系统上，因为TMS到运动皮层（M1）的手部区域可以产生运动唤起电位（MEP），作为与运动行为相关的变化的生理读出24，允许在人脑系统水平上检查不同的抑制和兴奋回路25.使用两个线圈的调理测试TMS方法的最新进展表明，可以测量不同皮质区域之间的功能相互作用。在电机系统中，双位点 TMS 实验表明，与 M1 相连的皮质区域的输入会随任务需求、年龄或疾病而变化14,26.Ferbert 及其同事的开创性工作发现，在其他 M1 测试刺激之前对 M1 应用调理刺激可以抑制 MEP 振幅，这种现象称为短间隔半球间抑制 （SIHI）28.使用这种方法的一些TMS研究还表明，M1与反向M1、腹腔前运动皮层（PMv）、背前运动前皮层（PMd）、辅助运动区（SMA）、SMA前、初级感觉皮层（S1）密切相关，休息时背侧前额皮质 （DLPFC） 和后额皮质皮质 （PPC）27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42.有趣的是，这些皮质区域的刺激对运动皮质兴奋性的影响在解剖学、时间上和功能上都特定于运动准备过程中正在进行的大脑活动（状态和上下文相关）43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,69).然而，使用双位点TMS的研究很少有特征模式的功能皮质-皮质连接与运动和认知障碍在脑疾患者70,71,72.这提供了开发评估和治疗运动和认知障碍的新方法的机会。

利用这种技术，还发现，与M1相连的皮质TMS的重复对，如逆向M1 68、69、70、PMv76、77、78、SMA71和PPC 80、81、82，可以诱导基于关联可塑性83的赫比安原理，在特定神经通路的突触效率发生变化。，84，85，86和增强行为表现72，73，74。然而，很少有研究用这种方法来研究神经系统疾病2，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，90，91，92，92， 93，94，95，96.使用TMS加强功能特定的神经通路能否恢复功能特定的神经通路，或者未来加强完整电路是否能增强大脑网络中支持整个寿命和疾病中的运动和认知功能的复原力97，仍有待证明。缺乏对神经紊乱背后的神经机制和刺激对相互连接的功能失调的大脑网络的影响的基本理解限制了目前的治疗。

尽管TMS具有这种能力，但它尚未成为神经科学和临床工具的标准部分，用于理解大脑行为关系、脑疾患的病理生理学和治疗的有效性。因此，要发挥其潜力并支持其大规模应用，标准化 TMS 方法非常重要，因为它更有可能提高未来 TMS 实验的严格性，并增强独立实验室的可重复性。本文概述了如何使用 TMS 测量和操作功能交互。在这里，我们通过测量基于 TMS 的输出度量（例如 MEP）来描述电机系统中的此技术（例如，prieto-电机通路44），其中最了解该方法。然而，重要的是要注意到，该协议也可以适应其他皮下85，小脑86，87和皮质区域的目标功能耦合。73、74、88 此外，神经成像技术，如脑电图89、90、91和fMRI92、93可用于评估TMS引起的活动和连接性变化26、94。最后，我们提出，研究电路级皮质连接与这些TMS方法在健康和疾病中的功能参与，使得基于更复杂的大脑行为关系网络模型开发有针对性的诊断和创新疗法成为可能。

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Protocol

下面介绍了以下三种 TMS 方法。首先，描述了两种方法，使用双位点颅磁刺激（dsTMS）测量皮质皮质-皮质连接，而参与者为1）处于静止状态（静止状态）或2）执行物体定向的到达抓合运动（与任务相关）。其次，描述皮质成对关联刺激 （cPAS） 方法，通过配对皮质刺激（例如，后皮和原运动皮质），以受控方式调节两个大脑区域之间的相互作用，以增强功能与TMS的特定神经通路，并诱导皮质兴奋性的变化。为每个方法提供了具有代表性的数据集。本议定书中描述的所有方法均根据《赫尔辛基宣言》获得密歇根大学机构审查委员会的批准。

1. 参与者招聘

  1. 在招聘前，对所有参与者的TMS95、96、97、98、99、100和磁共振成像（MRI）的任何禁忌症进行筛查。招募惯用右手的参与者101，用于研究电机系统中功能连接的实验。
  2. 告知每位学员有关当地机构审查委员会批准的研究目标、程序和风险。在允许个人参与研究之前，获得书面同意。

2. 电图 （EMG） 电极放置

  1. 指示学员舒适地坐在实验椅上，双臂支撑在放松的位置。在TMS期间为参与者提供下巴休息，在刺激期间将头部运动保持在最低水平。
  2. 用温和的磨料清洁感兴趣的肌肉上的皮肤。使用腹部-田子电极排列，将一个一次性 Ag-AgCl 电极放在腹部肌肉上，另一个放在附近的骨质地标上，供参与者双手上的参考点。对感兴趣的每个肌肉重复此步骤。
  3. 将接地电极连接到 ulnar 手写体工艺。在整个实验过程中，检查电极与皮肤的表面接触水平非常重要，因为这排除了 EMG 信号的阻抗质量。在表面电极上放置胶带可以改善与皮肤表面的接触程度。
    注： 对于达到抓握动作，研究常见的肌肉是 1） 第一背间肌 （FDI）， 2） 诱拐器花粉器布雷维斯 （APB）， 和 3） 诱拐器数字小米 （ADM） 肌肉的手.
  4. 将表面电极与 EMG 放大器和数据采集系统连接。使用 EMG 软件记录和存储从放大器到数据收集计算机的 EMG 信号，用于对 EMG 信号进行在线监控和离线分析。可选地放大 EMG 信号 1，000x，并使用 2 Hz 和 2.5 kHz 之间的频段滤波器，通过模拟到数字接口在 5 kHz 下数字化。

3. 定位目标TMS的大脑区域

  1. 方法 1：无需 MRI 扫描即可进行本地化
    1. 使用 10–20 EEG 系统标记 C3，位于大约在左主运动皮层 （M1） 和 P3 上，大约位于参与者头皮上左后皮层 （PPC） 角陀螺的一部分。请参阅前面描述的方法102，了解使用 10–20 脑电图系统对大脑区域进行本地化的具体步骤（参见 Villamar 等人102中的图 3 和图 4）。
    2. 或者，脑电图（EEG）头盖可用于近似头皮上的大脑区域。在参与者的头上放置一个适当大小的 EEG 盖，并将盖上的 Cz 位置与参与者头皮上标记的 Cz 位置对齐。使用盖标记 C3 和 P3。
      注：没有个人MRI扫描的本地化有可能不准确103。因此，强烈建议使用基于 MRI 的神经导航来提高针对 TMS 的精度和可靠性。这可能导致 TMS 引起的后遗症的变异性降低。
  2. 方法2：使用MRI扫描
    1. 在 TMS 会话之前，获取参与者的结构 MRI （T1）。将扫描上传到神经导航系统。
    2. 使用神经导航软件创建大脑和皮肤叠加的三维重建。在鼻尖的解剖地标上放置标记物、鼻腔、鼻腔和两耳的前心口。请勿使用耳塞，因为插入耳塞时可能会移动。
    3. 找到手旋钮，在左中枢陀螺中对应M1104的解剖地标。此时，使用神经导航系统放置轨迹标记。此点应与中端线对齐 45°，并大约垂直于中央硫磺。记录并命名与神经导航系统的解剖地标 （图 1）。
    4. 定位感兴趣的非运动区域（例如，在 PPC 中的前内硫磺区）。在这个解剖地标上放置第二个轨迹标记。使用神经导航系统记录并命名位置 （图1）。
  3. 使用跟踪系统执行线圈和头部注册
    1. 使用神经导航系统分别使用校准模块校准两个 TMS 线圈。
    2. 将头部跟踪器牢固地放在参与者的头上，以便在整个实验过程中都显示跟踪器。
    3. 共同记录参与者头部上的解剖地标到神经导航系统。如果未从参与者那里获得 MRI，请使用蒙特利尔神经学研究所的 MRI 模板。
      注意：在执行注册时，不要对参与者皮肤上的指针施加太大的力，以避免不适和不准确。在整个实验过程中定期检查头部跟踪器是否未移位可能很有价值。这些程序可确保在实验期间将 TMS 线圈应用于目标区域进行刺激时的精确性。

4. 本地化最佳 TMS 线圈位置和确定阈值

注：在本实验中，线圈M1是指用于向 M1 提供刺激的线圈，而线圈二是指用于向其他皮质感兴趣区域（例如，后皮层）提供刺激的线圈。必须确定线圈二超过 M1 的阈值，以计算在非运动区域上使用的最大刺激器输出 （MSO）。应报告电机阈值，以便跨实验进行比较和重现。

  1. 使用线圈二进行本地化和阈值
    1. 将线圈二的中心置于上一节中确定的目标 M1 位置上，以诱导大脑中的后前电流方向。
    2. 要找到激活目标肌肉的最佳位置，在机器 MSO 的 30% 处向 M1 传递脉冲。观察传递的刺激是否产生肌肉抽搐，并确定使用 EMG 电极从数据采集系统显示的肌肉活动记录的电机电位 （MEP） 的振幅。
    3. 如果未观察到 MEP 或可见的肌肉抽搐，请继续将刺激器输出增加 5%。可能需要调整 TMS 线圈的位置、旋转、俯仰和偏航，以优化 MEP 的振幅。重复此操作，直到观察到响应。
    4. 以逐步的方式将强度降低到最低强度，在参与者处于静止 97、98、105 时，在振幅为 +50 μV的 10 MEP 响应中产生至少 5 次。这定义为静止电机阈值 （RMT）。
    5. 在阈值会话期间，确保双手处于静止位置，双臂和双手都用枕头支撑。
    6. 在整个会话期间，提供来自 EMG（例如，监视器或扬声器）的肌肉活动的实时视觉或听觉反馈，尤其是在肌肉活动过度（例如，老年人口）时。
    7. 不断询问学员的舒适程度。
      注： 对于每个 TMS 线圈，必须单独执行和重复上述所有程序，以确定不同尺寸线圈的实验中使用的特定参数（例如，本地化最佳 TMS 线圈位置并确定运动阈值的刺激强度）。同样重要的是，TMS脉冲之间的间隔为>5s，以避免皮质兴奋性的变化。
  2. 使用线圈M1进行本地化和阈值
    1. 重复上述步骤，使用线圈M1找到最佳刺激位置。
    2. 当肌肉完全放松时，在目标手肌的 10 项试验中，确定生成 ±1 mV 的 MEP 所需的最低刺激器强度。使用神经导航系统标记并记录线圈M1的位置。

5. 双站点 TMS（静止状态）

  1. 使用两个图-8形线圈（例如，线圈M1和线圈二）连接到两个单独的 TMS 刺激器（例如，两个 Magstim 2002单元）。将测试刺激 （TS） 通过线圈M1（例如 D702 图-8 形线圈，环外直径为 7 厘米）和调节刺激 （CS） 输送到线圈2的另一个感兴趣区域（例如 D50 Alpha B.I.，每个环路的外径为 5 厘米）。
  2. 确定线圈二的调理刺激 （CS） 的 MSO 强度百分比。
    注：MSO强度的百分比通常在 RMT 的 70–140 之间，并且取决于实验的具体参数和目标（参见 Lafleur 等人的表 314）。对于这个实验，CS被设置为90%的RMT，类似于其他地方使用的参数35，44，60。
  3. 对于测试刺激 （TS），使用先前确定的强度，在目标静止的手部肌肉中引起 ±1 mV 的 MEP 振幅。
  4. 设置 CS 和 TS 之间的精确刺激间隔 （ISI）。
  5. 使用随附的控制软件或通过 TTL 脉冲进行外部控制来控制两个脉冲的 ISI。三次三维系统的范围通常为4-20毫秒（见拉弗勒尔等人表11）。对于此实验，CS 到 PPC 之前的 TS 到 M1 的 ISI 为 5 毫秒。
  6. 使用定制的编码脚本，在指定的 ISI 上随机生成单脉冲 TMS 试验（仅 TS）和配对脉冲 TMS 试验 （CS-TS）。
  7. 将线圈M1置于左侧 M1 上，将线圈二置于其他感兴趣区域。
  8. 使用线圈M1单独交付 TS 试验。对于配对脉冲 （CS-TS） 试验，在预定的 ISIs 处将 CS 与线圈二一起交付给线圈M1。如图2所示。对每种情况至少重复 12 次试验。在试验开始后至少 1 s 提供 TS 以收集预刺激 EMG 活动。对每个试验使用 4 s 的数据采集扫描，然后使用 1 秒的闭内间隔。
  9. 如有必要，稍微调整 TMS 线圈位置，以适应两个线圈在参与者头部选定目标位置上的位置。相应地使用神经导航系统调整和记录线圈M1和线圈二的新位置。
  10. 使用 TMS 机器上的触发按钮进行随附的控制软件，或使用外部控制器的定制编码脚本来传送编程的 TMS 脉冲。
    注：对于此实验，使用数据采集系统（例如 CED Micro 1401）和软件包（例如，信号版本 7）来生成刺激、捕获数据、控制外部设备并运行分析。用于运行和分析实验数据的自定义编码脚本可从相应的作者获得。

6. 双站点 TMS（任务上下文）

注： 双站点 TMS 还可用于测试是否可以通过不同的任务上下文来调节静止功能连接。

  1. 按照上一节中描述的相同方法，检查与 M1 互连的不同皮质区域之间的功能交互，但在与网络交互的任务的准备阶段（例如，在掌握的行动计划期间）。
  2. 确定时间过程和感兴趣的皮质区域（例如 PPC），以在准备复杂运动计划（例如，对象驱动的精确握持或全手抓 43、44、45、46、47、48、49、106）期间，研究与 M1 的功能相互作用，以进行选择性手部肌肉。
  3. 使用定制的编码脚本，在反应周期（计划阶段）的"GO"提示后，在给定的ISI上随机生成TS单独试验和配对脉冲试验（CS-TS）的时间，以便在移动之前收集MEP记录任务的启动（预移动期）。
  4. 在复杂手部运动的行动计划中，在"GO"提示47、49之后，在50至800 ms之间提供单脉冲TMS（仅TS）或配对脉冲TMS（CS-TS）探头。有关此实验的事件相关试验的时间安排，请参阅图 3。用于运行事件相关试验计时的自定义编码脚本可从相应的作者获得。
    1. 在 TMS 测试会话之前，让学员执行至少 50 次练习试验的任务，以建立一致的反应时间。鼓励学员询问有关任务的问题，以确保在使用 TMS 的测试会话期间获得可靠的性能。
    2. 使用定制的编码脚本在反应期间（计划阶段）提供单脉冲 TMS（单独 TS）或配对脉冲 TMS （CS-TS） 和任务（例如，抓住较小的顶部或抓住较大的底部对象）的所有组合，以便 MEP 记录在实际运动启动前收集。

7. 皮质配对关联刺激 （cPAS）

注：此协议涉及在短时间内将单相脉冲对传送到两个不同的皮质区域，以诱导人脑内连接之间的突触强度的通路特异性变化。这种方法基于赫比安的尖峰时间依赖可塑性107，108，109，110的Hebbian原则。与双站点 TMS 方法类似，cPAS 随两台 TMS 机器连接在两个不同的皮质区域（例如 PPC 和 M1）上，连接到两个单独的 TMS 线圈。

  1. 使用定制的编码脚本，以 0.2 Hz（每个频率 8.3 分钟）生成 100 对刺激。对于实验性 cPAS2_M1条件，在具有指定脉冲强度（例如 90% RMT）的线圈二体（例如 PPC）的非运动区域（例如 PPC）上提供第一个刺激，在 M1 上进行第二次刺激之前，使用线圈M1的脉冲强度在目标手部肌肉中产生 ±1 mV 的 MEP 振幅。
  2. 重要的是要控制：1）连接的方向性（CTRLM1=2）;2） 定时 （CTRLISI=500ms）;和3）刺激部位（CTRL控制站点+M1）在单独的会话中。有关示例，请参阅 72、74、111、112 。每个 cPAS 条件的自定义编码脚本可从相应的作者获得。刺激参数（例如，强度和ISI）可以针对不同的皮质区域进行调整。关于可塑性协议的摘要，请参阅Lafleur等人表2。
  3. 使用前几节中介绍的过程来指导 TMS 线圈的精确位置。
  4. 使用线圈M1（例如，+24 MEP）获取基线皮质脊柱测量值。
  5. 将参与者随机化为四个干预组之一：1） cPAS 2_M1;2） CTRLM1_两个 ;3） CTRLISI=500ms;4）CTRL控制站点_M1.
  6. 本实验只对实验cPAS2_M1条件进行了测试，并将PPC作为感兴趣的区域。当对同一参与者执行多个会话时，重要的是每个实验会话以随机顺序至少分隔 48 小时，以防止交叉效应。还必须在一天中的同一时间在每个参与者内重复会话，以控制警报性。
  7. 使用自定义编码脚本提供指定的 cPAS 条件。
  8. 在 EMG 实验期间监控另一只手（左）的肌肉活动，以确保在协议期间手完全放松。
  9. 在 cPAS 之后的不同时间（例如，0、10、20、30、40、50、60 分钟）使用线圈M1（例如，约 24 MEP）获取皮质脊柱测量，以检查 TMS 诱导对大脑兴奋性的影响的时间过程。
    注：此处使用的实验协议如图4所示。迄今为止，大多数研究都集中在电机系统上，因为MEP是一个可靠的结果测量。然而，在TMS操纵关联可塑性后，还可以研究具有fMRI92、93和EEG89、90的行为测量72、73、74和功能连接强度。这些方法也可以用于不包括 M1 作为皮质目标的不同皮质区域。

8. 数据处理和分析

  1. 目视检查EMG数据离线，并丢弃任何痕迹显示肌肉活动，其中根平均平方EMG活动在TMS脉冲前的100 ms期间超过10μV的背景水平，以确保肌肉处于静止59，113。
  2. 同样，在双站点 TMS 任务上下文试验中，放弃在运动准备期间与 TMS 脉冲一致的 EMG 活性的任何试验（例如，800 ms 窗口47、49），以排除预期响应。
  3. 对于每个 MEP 试验，在 TS105之后的 50 ms 之前和 100 ms 之间的时间窗口中，测量最小值和最大值（以 mV）表示的峰至峰值振幅。
  4. 计算每个参与者的 MEP 振幅平均值（毫伏）（以毫伏为单位）以及每个参与者的配对脉冲 （CS-TS） 试验。计算所有参与者的平均值。报告这些值。
  5. 接下来，从针对每个参与者和条件的未空调单脉冲（仅 TS）试验中，从配对脉冲刺激 （CS-TS） 试验中对均 MEP 振幅进行规范化。将 MEP 振幅表示为与基准 TS 条件的比率。

Equation 1

  1. 计算所有参与者的平均值。报告这些值。

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Representative Results

图 5显示了在参与者处于静止（顶部面板）或计划对对象（底部面板）进行目标导向的抓握操作时，TMS 在 FDI 肌肉中针对非空调测试刺激（仅 TS 到 M1，蓝色轨迹）或来自 PPC（CS-TS，红色轨迹）的有条件刺激而引出的 EP 响应的大小。在静止时，PPC 对 ipsi侧 M1 施加抑制性影响，如在超阈值 TS 超过 M1（顶部面板）之前通过 PPC 5 ms 交付的子阈值 CS 的 MEP 振幅减小就可以看出。在准备抓取操作期间，PPC 的这种网络抑制驱动从 PPC 切换到促进（抑制释放）。为了直接比较休息期间的PPC-M1交互与任务需求，MEP振幅被归一化为每个条件的TS单独试验，并绘制为MEP振幅的比率。在规划对象导向的抓握（紫色条形）时，PPC-M1 交互从静止中得到促进。

图 6的顶部面板显示了 cPAS 协议管理期间 MEP 振幅的变化。在刺激协议期间，PPC 和 M1 的配对刺激引起的 MEP 振幅逐渐增加，这表明在 Parieto-运动连接、M1 皮质脊柱神经元或两者两级的塑性效应。图 6的底部面板显示了在 cPAS 协议之前和之后通过单脉冲 TMS 在 M1 上引发休息 FDI 肌肉中的 MEP 振幅变化。MEP振幅的大小在cPAS协议后增加10分钟，表明在PPC和M1上反复对皮质刺激后，运动兴奋后遗症被诱导。

Figure 1
图1：典型参与者的解剖MRI的三维重建，在左半球的主要运动皮层（M1，蓝色符号）和后额皮质（PPC，红色符号）上有标记的皮质位。TMS的神经导航软件用于针对每个图-8 TMS线圈的单独确定的皮质区域。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 2
图2：双位点、配对脉冲颅内磁刺激的原理图表示，用两个线圈（dsTMS）来探测后皮层皮层（PPC）与静止原运动皮层（M1）之间的功能相互作用（静止状态）。向 PPC 应用了 CS，以检查其对后续超阈值 TS 到 M1 的影响。右侧肌肉对 TMS 响应的振幅的任何变化都使用 EMG 进行测量。对于这个实验，CS强度为RMT的90%。TS 的强度进行了调整，以在宽松的 FDI 和 ADM 中产生 ±1 mV 峰值到峰值的 MEP。脉冲之间的 ISI 为 5 ms。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 3
图 3：用于在到达-抓取移动（任务上下文）期间探测 PPC 和 M1 之间的功能交互的 dsTMS 方法。LED 的照明指示学员规划目标物体上的两个可能的右手动作之一：1） 抓住较小的顶缸或 2） 抓住较大的底部气缸。在反应期间（计划阶段）中，在"GO"提示（例如，LED 启动）后，单独或指定 ISI 处的 CS_TS（例如 5 ms）交付 300 ms，从而在实际运动启动（虚线黑线）之前收集 MEP 记录。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 4
图4：用于加强功能特定神经通路的皮质成对关联刺激方案（cPAS）的原理图。第一个刺激应用于线圈二（例如，PPC，红色线圈）5 ms的感兴趣区域，在第二个刺激被交付给 M1 （蓝色线圈） 与线圈M1之前。皮质刺激对以0.2赫兹的频率（每5秒一次）进行，并重复100次试验（±8.3分钟）。请点击此处查看此图的较大版本。

Figure 5
图 5：对于静止状态（顶部面板）和上下文相关（底部面板）条件，无条件测试刺激（仅 TS、蓝色轨迹）或条件刺激（CS-TS、红色轨迹）的 Exemplar MEP 跟踪。条形图显示参与者处于静止状态或执行抓取任务（操作）时来自 dsTMS 协议的 MEP 振幅。当参与者处于静止时（顶部面板），与未调节的 TS（蓝色条形）相比，CS-TS（红色条形）降低了 MEP 的平均振幅（抑制）。相反，当参与者计划到手的任务（底部面板）时，与仅 TS（蓝条）试验相比，CS-TS（红条）试验的平均 MEP 振幅增加（促进）。为了直接比较PPC-M1相互作用的休息和动作条件，通过计算振幅相对于平均无条件MEP振幅（仅TS）的振幅比，对成对脉冲刺激（CS_TS）引起的平均MEP振幅进行了规范化。紫色条表示每个条件的规范化 MEP 振幅。Y = 1 表示 CS 对 M1 兴奋性（虚线黑线）没有影响，而高于 1 的比率表示 M1 兴奋性增加，低于 1 的比率表示由于条件刺激 （CS-TS） 而 M1 兴奋性降低。错误栏代表SEM。请点击这里查看此图的较大版本。

Figure 6
图 6：CPAS 期间的 MEP。顶部面板显示 MEP 振幅在 cPAS 管理期间增加。底部面板显示 cPAS 协议对 MEP 振幅的影响。cPAS干预（红条）后皮质脊柱兴奋性增加后10分钟（深灰色条）相比基线（浅灰色条），由脑膜在静止的手肌肉评估。红色条代表成对刺激干预，cPAS（100对在0.2赫兹，±8.3分钟）。这表明，调节柏丽托-电机与cPAS的相互作用可以诱发电机可塑性的瞬态变化。错误栏代表SEM。请点击这里查看此图的较大版本。

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Discussion

此处描述的双站点 TMS 方法可用于研究参与者处于静止或计划目标导向操作时与主运动皮层连接的不同皮质区域之间的功能交互。虽然大脑成像是相关的，但双位点TMS方法的基本知识可以揭示与皮质-皮质回路变化相关的因果脑行为关系。此外，在与 M1 相连的区域应用的两个 TMS 线圈的皮质成对关联刺激可用于增强运动控制的功能特定连接，并提高诱导可塑性的效率。总之，这些方法表明，这些TMS协议既可以测量和操作大脑区域之间的神经活动，以解剖、任务和时间依赖的方式在运动系统中传输。这提供了测试与皮质区域对运动功能的因果贡献相关的不同假设的机会。

因此，该方法还可以为神经和精神病患者在系统层面了解具有类似症状的网络连接提供重要基础，并使其既可作为诊断和治疗电路功能障碍的工具即可使用。因此，更多的研究必须探索运动系统外的其他皮质区域，以测试其在健康大脑和患病大脑中的通用性。这是一个重要因素，因为不能假设一个大脑区域对TMS的反应在应用于另一个区域时会产生同样的生理效应。这些程序可以扩展到更复杂的运动，以及认知、感知和情绪等运动以外的其他领域，这也是有利的。事实上，一些使用双位点TMS和cPAS的研究已经开始研究在视觉和认知系统73，74，88的研究的效果和可行性。重要的是，这将提供机会，发展对神经基础连接大脑活动与运动，认知和情感功能的更复杂的理解。因此，在确定在未来临床环境中应用这些协议的有用性之前，必须研究患者群体中关于神经回路动态的坚实机械知识。

虽然越来越多的证据表明，TMS是一种新方法，能够描述突触功能障碍和可塑性在神经和精神障碍，如帕金森病，阿尔茨海默氏病，中风，这些临床效用需要更大规模的评估。此外，迄今为止，患者群体的所有工作都只集中在参与者休息时的功能回路上。未来的双位TMS研究必须考虑状态和任务依赖性的影响，特别是当患者面临挑战时，以填补知识空白，了解改变的大脑动力学如何促进特定的运动、认知和情感功能 障碍。重要的是，这种设置为全面研究功能性脑回路和可塑性提供了前所未有的机会，通过记录和操纵神经活动，无创性。这最终可以转化为新的脑疾临床疗法。

等待这些临床进展的关键第一步是通过提供易于部署和可共享的明确方法程序，提高跨独立实验室的 TMS 实验的严格性和可重复性。上述 TMS 程序的以下准则可帮助标准化调查结果的设计、实施和结论性。首先，刺激参数，如强度、持续时间、ISI、定时、线圈位置和解剖位置，应仔细记录，并在同一任务环境中跨多个独立实验室重复，以鼓励大规模测试和应用。其次，大脑目标应该根据清晰的解剖学和功能标准精确定义，这些标准可以捕获与行为相关的大脑回路中的大脑活动。第三，神经导航应该用来指导TMS线圈的放置时，瞄准说的大脑电路。还建议实验由假设驱动，同时使用控制任务，以确保更改有选择性地与任务上下文相关，并在假定目标网络之外控制大脑位点，以排除刺激的非特定影响。第四，为了更好地告知这些方法在未来临床环境中的诊断准确性和治疗效果，基础研究需要采用多模式方法，将TMS措施和操作与神经成像和行为措施相结合，以更好地描述潜在的病理变化和治疗效果。第五，需要报告使用双位点TMS方法的个体反应的可变性，因为它可以提供有关如何针对不同大脑区域优化干预措施的重要信息，从而基于个体病理生理学机制进行新的治疗。最后，研究人员在报告发现时需要透明，包括负面结果42，并将数据公开供解释，以增加样本数量和促进更有效的科学。这种综合方法将提高数据收集和分析的严谨性和可重复性，这些数据可以指导未来的基础神经科学和临床研究。最终，这将改进实验设计并优化靶向疗法，从而减少神经和精神疾病的发病率和损伤。

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Disclosures

作者没有什么可透露的。

Acknowledgments

这项工作得到了密歇根大学：MCubed学者项目和运动学学院的支持。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Alpha B.I. D50 coil (coated) Magstim 50mm coil
BrainSight 2.0 Software Rogue Research Neuronavigation software
BrainSight frameless Stereotactic System Rogue Research Neuronavigation equiptment
D702 Coil Magstim 70mm coil
Discovery MR750 General Electric 3.0T MRI machine
Disposable Earplugs 3M Foam earplugs
ECG Electrodes 30mm x 24mm Coviden-Kendall H124SG Disposable electrodes
Four Channel Isolated Amplifier Intronix Technologies Corporation 2024F EMG amplifier
gGAMMAcap g.tec Medical Engineering EEG head cap
Micro1401-3 Cambridge Electronic Design Scientific data recorder and processing machine
Nuprep Skin Prep Gel Weaver and Company Skin prep abrasive gel
Signal v.7 Cambridge Electronic Design Data acquisition and analysis software
The Magstim BiStim2 Magstim Transcranial magnetic stimulator (two 2002 units)

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神经科学，问题156，颅内磁刺激，皮质-皮质连接，成对关联刺激，运动皮层，皮质兴奋性，运动控制，目标导向行为
利用颅内磁刺激测量和操纵人体运动系统中功能特定的神经通路
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Goldenkoff, E. R., Mashni, A.,… More

Goldenkoff, E. R., Mashni, A., Michon, K. J., Lavis, H., Vesia, M. Measuring and Manipulating Functionally Specific Neural Pathways in the Human Motor System with Transcranial Magnetic Stimulation. J. Vis. Exp. (156), e60706, doi:10.3791/60706 (2020).

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