Summary
La prevalencia de la diabetes y la obesidad está aumentando continuamente en todo el mundo. Es necesario seguir investigando los mecanismos entre la diabetes, la obesidad y sus morbilidades y coinmordías asociadas. Aquí, presentamos un protocolo para la gastrectomía de manga (SG) en animales como un modelo preclínico sin complicaciones de cirugía bariátrica.
Abstract
El número de personas con sobrepeso y obesidad está aumentando continuamente tanto en las poblaciones adultas como en las adolescentes. Esto coincide con el aumento del fenómeno universal de la diabetes tipo 2 (T2D) y otros problemas metabólicos. La cirugía bariátrica, como la SG, es actualmente uno de los tratamientos a largo plazo más eficaces y comúnmente utilizados para la obesidad y el T2D, pero la asociación entre ellos aún no se explora completamente. Los mecanismos subyacentes a los resultados observados después de la cirugía bariátrica en seres humanos se pueden investigar sobre la base de estudios preclínicos en animales. El SG reduce el peso corporal, los niveles de glucosa y muchos parámetros metabólicos, y es fácil de realizar con una baja incidencia de complicaciones. El objetivo de este trabajo es proporcionar un método simple y un modelo preclínico sin complicaciones de cirugía bariátrica en animales para investigadores.
Introduction
La prevalencia de la obesidad se ha multiplicado casi por tres en todo el mundo desde 1975. En 2016, más de 1.900 millones de adultos mayores de 18 años tenían sobrepeso y más de 650 millones de adultos eran obesos. La prevalencia de T2D en la población adulta también se ha duplicado del 4,7% al 8,5% y el número ha pasado de 108 millones a 422 millones de adultos entre 1980 y 2014 a nivel mundial1. La mayoría de las cirugías bariátricas resultan en una pérdida de peso significativa, una reducción de la grasa corporal, y la mejora en la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y control de la diabetes2. Además de la pérdida de peso y la remisión de T2D, la cirugía bariátrica produce además ventajas adicionales para la salud, como el control de la hipertensión y una menor incidencia de ciertos tipos de obesidad relacionada con el desarrollo y la progresión del cáncer3. La cirugía bariátrica también induce una remisión completa y parcial duradera de T2D, y disminuye el riesgo de enfermedad coronaria mayor (CHD) de diez años y algún grado de riesgo cerebrovascular. Sin embargo, los mecanismos subyacentes no se entienden completamente4.
Existen varios procedimientos para la cirugía bariátrica/metabólica. Tanto las cirugías de bypass gastrointestinales como restrictivas proporcionan efectos positivos sobre el metabolismo5. De los modelos quirúrgicos bariátricos, SG y bypass gástrico Roux-en-Y modificado tienen mayor éxito y menores tasas de mortalidad y demuestran modelos confiables de cirugía de bypass gastrointestinal y restrictivo en ratones6. Aunque la cirugía de bypass gastrointestinal proporciona más pérdida de peso y una mejora significativa de la tolerancia a la glucosa y la esteatosis hepática que el procedimiento restrictivo a largo plazo, el SG todavía produce un buen control del peso corporal y los niveles de glucosa y es fácil de realizar con una baja incidencia de complicaciones6. La proporción de SG aumentó de 30% a 54% y la cirugía de bypass gástrico Roux-en-Y disminuyó de 52% a 32% de 2008 a 20147. Actualmente, el SG laparoscópico es el procedimiento bariátrico más comúnmente realizado a nivel nacional dentro de los centros académicos en los Estados Unidos8. Aunque ha habido muchos informes publicados sobre los procesos fisiopatológicos entre la cirugía bariátrica, la diabetes y la obesidad, necesitamos más experimentos con animales para explorar más mecanismos desconocidos.
Este protocolo tiene como objetivo producir un método animal para investigar los mecanismos subyacentes a los resultados vistos después de la cirugía bariátrica en seres humanos. El estudio traslacional actual puede proporcionar información sobre el mecanismo de obesidad y el tratamiento T2D del SG.
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Protocol
Todos los procedimientos de uso animal fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Nacional Yang-Ming y cumplieron con la "Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio. 8a edición, 2011". El procedimiento anestésico se realizó de acuerdo con las pautas para el control del dolor, anestesia, cuidado preoperatorio y postoperatorio para los animales experimentales de la Universidad Nacional Yang Ming, ICAUC-016, 2015,1a edición.
1. Preparación de animales
- Obtenga 20 ratones macho salvajes de 8 semanas de edad tipo C57BL/6 del Centro Nacional de Animales de Laboratorio (NLAC) que pesen alrededor de 16-18 gramos. Asigne aleatoriamente estos ratones al SG o al grupo de operaciones falsas con 10 ratones cada uno.
- Comience a los ratones con comida o una dieta alta en grasas (ver Archivo Suplementario)antes de las cirugías bariátricas o falsas9. Producir obesidad inducida por la dieta con al menos 2 semanas preoperatorias de la HFD.
- Aloje a los ratones en el Centro Animal del Laboratorio de la Universidad Nacional Yang-Ming bajo un ciclo claro-oscuro de 12:12 con inicio de luz a las 07:00 A.M. y permita la alimentación gratuita a la comida estándar de roedores y agua.
- Restringir todos los animales de los alimentos, pero permitir el acceso gratuito al agua en la noche antes de la cirugía.
2. Preparación preoperatoria general
- Ayune los ratones durante al menos 6 horas antes de la cirugía. Inducir anestesia en una cámara de inducción con 5% de isoflurano y oxígeno (ambos 3-4 L/min).
- Compruebe la profundidad de la anestesia asegurándose de que la estimulación de pellizcar (micro-fórceps lisos serrados curvados contundentes) de la pata trasera, la pata delantera y la oreja no evoca ningún reflejo motor. Administrar antibióticos (25 mg/kg de cefazolina) mediante inyecciones subcutáneas antes de la operación.
- Asigne una zona de trabajo determinada para procedimientos quirúrgicos. Limpie el área quirúrgica y rocíe la mesa quirúrgica con una solución de alcohol al 75% antes de una operación.
- Coloque el ratón en el cono nasal y mantenga la anestesia con 2% de isoflurano (2 L/min) y oxígeno (4 L/min).
- Para la gastrectomía de manga y la operación falsa, después de confirmar la profundidad adecuada de la anestesia por estimulación del dedo del dedo del dedo del dedo delfín, aplique el gel para el ojo 0.2% Carbomer en los ojos del ratón para prevenir la sequedad de los ojos.
- Usa una maquinilla de afeitar eléctrica para afeitar el cabello desde el abdomen hasta el esternón. Retire y limpie el cabello restante con una crema depilatoria. Coloque y fije el ratón sobre la mesa quirúrgica en una posición supina.
- Desinfectar la pared abdominal del ratón con soluciones de povidona-yodo alternando con 75% de alcohol para 3 aplicaciones.
3. Gastrectomía de manga y procedimientos falsos
- Laparotomía mediana
- Utilice una micro-tijera para hacer una incisión de línea media de 1-1,5 cm de longitud en la parte superior del abdomen.
- Externalización estomacal e intestinal
- Realice el procedimiento SG con la ayuda de un microscopio de disección de aumento o lupa según sea necesario para evitar el sangrado impredecible y el shock hipovolémico.
- Utilice dos micro-fuerzas serradas lisas curvadas para mover suavemente el estómago y completamente externalizarlo.
- Divida cuidadosamente el ligamento gastrospánico que conecta el estómago izquierdo con el bazo usando una sonda con punta de algodón y electrocauterización según sea necesario, diseccionando así el fondo gástrico del bazo circundante y otros órganos internos.
4. Aislamiento del estómago y clip
NOTA: El SG para ratones se realizó utilizando la nueva técnica de aplicación de clip como se publicó anteriormente10.
- Estire el fondo y el píloro del estómago suavemente y lateralmente con fórceps, identifique la línea media(Figura 1 y Figura 2),y aplique cuidadosamente clips quirúrgicos a la mitad del lado medial de la línea media del estómago desde la unión gastroesofágica de forma inferior y el polo inferior superiormente. Sujetar y excluir alrededor del 75-80% del estómago, creando así toda la manga lateral del estómago(Figura 1 y Figura 2).
- Mueva el intestino a la piel desnuda en el lado y cúbralo con una gasa humedecida de agua caliente y realizar la hidratación intraperitoneal según sea necesario para prevenir la deshidratación y la hipotermia.
- Resecar el estómago recortado lateralmente, quitar la manga excluida del estómago con microscisores y luego esterilizar el borde cortado del estómago con solución de povidona-yodo.
- Sobrepasar la línea del clip con una sutura monofilamento no absorbible de 5-0 para garantizar que no haya fugas. Con nudo de los extremos de la sutura y anclaje a los clips en cada extremo.
- Devuelva el estómago y el intestino a la posición adecuada en la cavidad abdominal y cierre el abdomen con un monofilamento no absorbible de 5-0 a la fascia y a la pared abdominal.
- Administrar analgésicos con cetoprofeno (2-5 mg/kg) y antibióticos con cefazolina (25 mg/kg) intraperitonealmente después de todo el procedimiento.
5. Procedimiento Sham de SG
- Realice un procedimiento similar como se describió anteriormente con una laparotomía de línea media, y externalice el intestino y el estómago usando una cobertura de gasa salina húmeda de 37 oC durante 5 minutos.
- Devuelva el estómago y el intestino a los sitios adecuados de estos órganos internos.
- Cierre la pared abdominal cuidadosamente como se describió anteriormente con 2 capas de cierre continuo y discontinuo a la fascia y la piel utilizando suturas de monofilamento lentas o no absorbibles. Administrar analgésicos con cetoprofeno (2-5 mg/kg) y antibióticos con cefazolina (25 mg/kg) intraperitonealmente después de todo el procedimiento.
6. Atención postoperatoria general
- Detenga el isoflurano y continúe con un flujo de aire de la habitación de 3-5 L/min hasta que el ratón esté completamente despierto.
- Sigue observando al ratón mientras recupera la movilidad y comienza a caminar alrededor de la jaula.
- Coloque el ratón en una incubadora independiente de 30oC durante 5 días. Asegúrese de que sólo haya un ratón por jaula para evitar que los ratones se lastienten unos a otros.
- Regrese libremente a un alimento dietético para gel (dieta de gel alto en grasa: 10% de manteca de cerdo, 10% de azúcar líquido, 57% de agua) durante 3 días después de la cirugía y reintroducir la dieta asignada anterior 3 días después de la cirugía.
- Inyectar por vía subcutánea o intraperitoneal cetoprofeno (2-5 mg/kg) y cefazolina (25 mg/kg) durante 1 día después de la operación.
- Evalúe el peso corporal del ratón semanalmente durante todo el período de estudio. Proporcionar ketoprofeno (2-5 mg/kg) por inyección intraperitoneal para el control del dolor una vez al día según sea necesario si el animal está en apuros después de la operación.
NOTA: Aquí, la tasa de supervivencia de SG fue del 90% después del período de aprendizaje.
7. Evaluación de parámetros metabólicos
- Ratones rápidos durante 6 h, y tomar muestras de sangre basales (0 min). Obtener todas las muestras de sangre de la punta de la vena de la cola de ratones en movimiento libre11,12.
- Entregar 1 mg/g de 50% dextrosa por inyección intraperitoneal para la prueba de tolerancia a la glucosa.
- Mida la glucosa en sangre de las puntas de las venas de la cola de los ratones que se mueven libremente a 0, 5, 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración de glucosa en muestras duplicadas utilizando glucómetros y tiras reactivas.
- Mantenga toda la muestra de sangre (n a 10 para cada grupo) a temperatura ambiente con coagulación durante 30 minutos.
- Centrifugar la muestra de sangre a 3.000 x g durante 10 minutos a 4 oC.
- Transfiera el plasma a tubos separados sin alterar los coágulos sanguíneos y guárdelo a -80 oC.
- Estudiar las muestras de plasma al final del estudio utilizando ratones comerciales KITS ELISA para hemoglobina A1c (HBA1c), glucosa, colesterol, y los niveles de insulina de acuerdo con las directrices del fabricante.
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Representative Results
Los resultados de la operación se muestran en la Figura 3 y la Figura 4. La tasa de supervivencia del estudio fue del 90%. Un ratón murió en el grupo falso debido a la debilidad y otro ratón murió en el grupo SG al tercer día después de la operación por razones desconocidas. Los resultados obtenidos en la pérdida de peso (Figura 3A) después de la operación (en la semana 3) en ratones alimentados con HFD fueron bastante similares a los observados en humanos, con una pérdida de peso corporal final de aproximadamente 15-20%13. El estudio también demostró que el nivel de colesterol (Figura 3B) disminuyó significativamente después de la cirugía SG en los ratones alimentados con HFD.
Poco después de la cirugía se observó una mejor sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa mediante una prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (IPGTT). En el estudio actual, demostramos que la obesidad inducida por HFD evocaba resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa en ratones silvestres de tipo C57BL/6 y puede ser corregida por SG. Después de SG, los niveles de resistencia a la insulina, glucosa y lípidos mejoraron en este estudio.
Figura 1: Procedimientos quirúrgicos de SG.
(A) El clip quirúrgico de 5 mm utilizado en este modelo experimental. (B) Compruebe la profundidad de la anestesia con estimulación de pellizcar. (C,D) Aplique el clip a la mitad del lado medial de la línea media del estómago de la unión gastroesofágica de forma inferior e inferior del polo superiormente. (E) Esterilice y sutura el borde cortado del estómago para garantizar que no haya fugas. (F-H) Hidratar los ratones con solución salina caliente, devolver el estómago y el intestino de vuelta al sitio adecuado en la cavidad abdominal. Cierre la cavidad abdominal con cuidado. Recuperarse del estado de anestesia en la cámara de inducción y volver a la jaula cuando la condición fue completamente recuperada y estabilizada. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Sitios de uso de clip quirúrgico en el estómago. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: El efecto de SG en (A) cambios semanales de peso corporal y (B) nivel de colesterol.
Los datos se representan como ± SD. **P < 0.001. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Efecto de SG en (A) IPGTT (B) Hba1c y (C) HOMA-IR al final del estudio.
(n a 5 VSG; n a 7 farsa); Los datos se representan como ± SD. **P < 0.001. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
La mayoría de los estudios prospectivos de cohortes han confirmado que el aumento del índice de masa corporal está relacionado con el aumento de la mortalidad. La obesidad se asocia con un mayor riesgo de diabetes, enfermedades cardiovasculares (ECV) y la muerte en ambos sexos. Los procesos patéticos específicos han establecido un vínculo entre la diabetes, la obesidad y la mortalidad14. Las revisiones sistemáticas indican los beneficios de la cirugía bariátrica en la reducción de los factores de riesgo de ECV con evidencia de regresión ventricular de hipertrofia y mejor función diastólica, así15. La cirugía bariátrica/metabólica puede mejorar los factores de riesgo tradicionales de ECV en pacientes diabéticos obesos, y el riesgo de 10 años de CHD y la enfermedad corona duración intelectual mortal han demostrado reducirse hasta en un 50% después de varios procedimientos quirúrgicos bariátricos/metabólicos en pacientes obesos con T2D4.
La cirugía bariátrica es la estrategia terapéutica más eficaz a largo plazo para la obesidad. Las mejoras significativas de los parámetros metabólicos de la cirugía bariátrica como el perfil lipídico, biomarcadores inflamatorios, la presión arterial, y la insuficiencia cardíaca también se observan especialmente en el control diabético de tipo 2 inesperado. SG ha reducido y modificado la inflamación y el desarrollo del tejido adiposo y posiblemente ha reducido el riesgo de aterosclerosis.
Los cambios de las hormonas gastrointestinales podrían desempeñar un papel en el control de peso a largo plazo16,17. El SG también ha reducido la ingesta calórica y normalizado el control glucémico18. Los efectos de tolerancia glucémica relacionados con la cirugía de bypass gástrico están relacionados con los efectos hormonales del foregut evocados por el bypass del intestino proximal de las teorías actuales19. Sin embargo, el SG ha demostrado el efecto antidiabético comparable, sugiriendo otros mecanismos desconocidos no relacionados, incluso más allá del efecto del péptido similar al glucagón 1 receptor16,20. López y otros han demostrado que SG promueve la pérdida de peso, mejora el perfil de colesterol y glucosa, la insensibilidad a la leptina, y disminuye la resistencia a la insulina, que es independiente de los cambios de nivel de ghrelina en ratas Zucker obesas21. Todas estas cuestiones anteriores necesitan más estudios en animales para aclarar la conexión con la diabetes, la obesidad y las enfermedades. SG es un procedimiento bariátrico que no implica bypass intestinal, que se ha vuelto cada vez más popular en las últimas décadas en los Estados Unidos y a nivel mundial debido a las complicaciones a largo plazo bajos22.
El procedimiento quirúrgico bariátrico es técnicamente difícil y consume mucho tiempo con alta mortalidad quirúrgica y complicación a largo plazo y es el principal paso crítico para experimentos con animales pequeños. El SG es actualmente la cirugía más utilizada para la reducción de peso en los Estados Unidos porque es un procedimiento simple con alta eficacia, baja co-morbilidad, y baja mortalidad. Este protocolo tiene ventajas similares que imitan la reducción de peso y las cirugías metabólicas practicadas rutinariamente en los seres humanos. En general, las técnicas quirúrgicas son bastante difíciles en ratones debido al pequeño tamaño del cuerpo, y con frecuencia se necesita un microscopio diseccionado con alta mortalidad quirúrgica.
Schlager y otros han desarrollado un modelo de ratón de SG con una aplicación de clip quirúrgico en lugar de un cierre cosido a mano para el estómago. Este modelo animal ha demostrado efectos similares de la reducción de peso corporal y el control de la glucosa, pero no ha revelado la proliferación significativa de células de islotes pancreáticos10. Este efecto sobre el metabolismo de este modelo de ratones es similar a la cirugía bariátrica/metabólica humana con una mortalidad operativa muy baja.
Este estudio actual demuestra una reducción constante del peso después del SG en los ratones alimentados con HFD con hemoglobina glicada mejorada, IPGTT, HOMA-IR (evaluación del modelo homeostático para la resistencia a la insulina) y el nivel de colesterol. Este procedimiento quirúrgico es seguro y fácil de realizar en ratones.
La tasa de supervivencia quirúrgica de este protocolo en nuestro laboratorio es de alrededor del 90% después de un período de aprendizaje, y el procedimiento toma menos de 15 minutos. Este protocolo puede proporcionar un valor significativo en futuros estudios de pequeños roedores con viabilidad quirúrgica, seguridad, reproducibilidad y relevancia clínica. Este método también se puede utilizar para resaltar los cambios fisiológicos observados después de la cirugía bariátrica en seres humanos. La dificultad de la cirugía SG juega un factor importante en el éxito de los estudios en animales. Este protocolo es fácil de realizar, e imita el SG como se practica comúnmente en otros estudios en animales y humanos.
Este modelo animal puede investigar la relevancia clínica de la diabetes y la obesidad mediante un breve procedimiento quirúrgico con gastrectomía de manga. Estos procedimientos pueden acortar el tiempo de operación y mejorar la tasa de supervivencia quirúrgica. La principal ventaja de este estudio es imitar los resultados clínicos de la cirugía bariátrica en pacientes humanos utilizando un modelo quirúrgico simple.
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Disclosures
Los autores no declaran ningún conflicto de intereses.
Acknowledgments
Agradecemos a la señorita Isabelle Lu por la narración inglesa.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.9% normal saline | China Chemical & Pharmaceutical Co., Ltd. | ||
| 5-0 monofilament suture | Shineteh Inc. Taiwan | Ethicon | |
| Alm | Shineteh Inc. Taiwan | ST-A072PK | UNIK |
| Animal Anesthesia | Step Technology | 0712VAP11076 | Matrx |
| Barraqer-Troutman forceps | Shineteh Inc. Taiwan | ST-N309(H-4410) | UNIK |
| cefazolin | Taiwan veteran pharmacy company | ||
| Chow diet | Research Diets | ||
| Glucose strips and glucometer | BeneCheck | BKM13-1 | BeneCheck |
| HbA1c kit | Level | OKEH00661 | |
| Hematology system | Fuji | FUJI DRI-CHEM 4000i | Europe |
| High Fat diet | Research Diets | 1810724 | LabDiet |
| Iris Forceps | Shineteh Inc. Taiwan | ST-1210 | UNIK |
| Iris Scissors | Shineteh Inc. Taiwan | ST-S011 | UNIK |
| Isoflurane | Panion & BF biotech INC | 8547 | Panion & BF |
| Ketoprofen | Sigma | 22071154 | Sigma-Aldrich |
| Stereo microscope | MicroTech | SZ-5T | MicroTech |
| Surgical clip (M) | Echicon Inc., Somerville, NJ | Size M, 5mm | |
| Vidisic gel | Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH |
References
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