Summary
La prévalence du diabète et de l’obésité ne cesse d’augmenter dans le monde entier. Les mécanismes entre le diabète, l’obésité et leur mortalité et leurs comorbidités associées doivent faire l’objet d’une étude plus approfondie. Ici, nous présentons un protocole pour la gastrectomie de manche (SG) dans les animaux comme modèle préclinique simple de chirurgie bariatrique.
Abstract
Le nombre de personnes en surpoids et obèses augmente continuellement tant chez les adultes que chez les adolescents. Cela coïncide avec le phénomène universel accru du diabète de type 2 (T2D) et d’autres problèmes métaboliques. La chirurgie bariatrique, comme sg, est actuellement l’un des traitements à long terme les plus efficaces et couramment utilisés pour l’obésité et le T2D, mais l’association entre eux n’est pas encore complètement explorée. Les mécanismes sous-jacents aux résultats observés après la chirurgie bariatrique chez l’homme peuvent être étudiés sur la base d’études précliniques sur des animaux. Le SG réduit le poids corporel, les niveaux de glucose et de nombreux paramètres métaboliques, et est facile à effectuer avec une faible incidence de complications. Le but de ce travail est de fournir une méthode simple et un modèle préclinique simple de la chirurgie bariatrique chez les animaux pour les chercheurs.
Introduction
La prévalence de l’obésité a presque triplé dans le monde depuis 1975. En 2016, plus de 1,9 milliard d’adultes de plus de 18 ans étaient en surpoids et plus de 650 millions d’adultes étaient obèses. La prévalence du T2D dans la population adulte a également doublé, passant de 4,7 % à 8,5 %, le nombre passant de 108 millions à 422 millions d’adultes entre 1980 et 2014 dans le monde1. La plupart des chirurgies bariatriques entraînent une perte de poids significative, une réduction de la graisse corporelle, et l’amélioration de la tolérance au glucose, la résistance à l’insuline et le contrôle du diabète2. En plus de la perte de poids et la rémission du T2D, la chirurgie bariatrique produit encore des avantages supplémentaires pour la santé tels que le contrôle de l’hypertension et une incidence plus faible de certains types de développement et de progression liés au cancer liés à l’obésité3. La chirurgie bariatrique induit également la remise complète et partielle durable de T2D, et diminue le risque de maladie cardiaque coronaire majeure (CHD) de dix ans et un certain degré de risque cérébrovasculaire. Cependant, les mécanismes sous-jacents ne sont pas complètement compris4.
Il existe plusieurs procédures pour la chirurgie bariatrique/métabolique. Les chirurgies restrictives et gastro-intestinales de pontage fournissent des effets positifs sur le métabolisme5. Parmi les modèles chirurgicaux bariatriques, SG et le pontage gastrique modifié de Roux-en-Y ont un succès plus élevé et des taux de mortalité plus faibles et démontrent des modèles fiables de chirurgie restrictive et gastro-intestinale de déviation chez les souris6. Bien que la chirurgie de pontage gastro-intestinal fournit plus de perte de poids et une amélioration significative de la tolérance au glucose et la stéatose du foie que la procédure restrictive à long terme, le SG produit toujours un bon contrôle du poids corporel et les niveaux de glucose et est facile à effectuer avec une faible incidence de complications6. La proportion de SG est passée de 30% à 54% et la chirurgie de pontage gastrique de Roux-en-Y est passée de 52% à 32% de 2008 à 20147. Actuellement, SG laparoscopique est la procédure bariatrique la plus couramment effectuée au niveau national dans les centres universitaires aux États-Unis8. Bien qu’il y ait eu beaucoup de rapports publiés concernant les processus pathophysiologiques entre la chirurgie bariatrique, le diabète et l’obésité, nous avons besoin de plus d’expériences animales pour explorer davantage les mécanismes inconnus.
Ce protocole vise à produire une méthode animale pour étudier les mécanismes sous-jacents aux résultats observés après la chirurgie bariatrique chez l’homme. L’étude translationnelle actuelle peut fournir des aperçus sur le mécanisme de l’obésité et le traitement T2D de la SG.
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Protocol
Toutes les procédures d’utilisation des animaux ont été approuvées par le Comité national des soins et de l’utilisation des animaux institutionnels de l’Université Yang-Ming et ont été respectées par le « Guide pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire ». 8ème édition, 2011 ». La procédure anesthésique a été effectuée selon la ligne directrice pour le contrôle de la douleur, l’anesthésie, les soins préopératoires et postopératoires pour les animaux expérimentaux de l’Université Nationale Yang Ming, ICAUC-016, 2015,1ère édition.
1. Préparation des animaux
- Obtenez 20 souris mâles de type C57BL/6 de 8 semaines du Centre national des animaux de laboratoire (NLAC) qui pèsent environ 16-18 grammes. Assigner au hasard ces souris dans le SG ou le groupe d’opération de faux avec 10 souris chacune.
- Commencez les souris sur chow ou un régime riche en matières grasses (voir Fichier supplémentaire)avant les chirurgies bariatriques ou simulées9. Produire l’obésité diététique-induite avec au moins 2 semaines préopératoires de la HFD.
- Loger les souris au National Yang-Ming University Laboratory Animal Center sous un cycle clair-obscurité de 12:12 avec le début de la lumière à 07:00 A.M. et permettre l’alimentation gratuite à la bouffe standard des rongeurs et de l’eau.
- Restreindre tous les animaux de la nourriture, mais permettre un accès gratuit à l’eau la nuit avant la chirurgie.
2. Préparation préopératoire générale
- Jeûnez les souris pendant au moins 6 heures avant l’opération. Induire l’anesthésie dans une chambre d’induction avec 5% d’isoflurane et d’oxygène (3-4 L/min).
- Vérifiez la profondeur de l’anesthésie en vous assurant que la stimulation de pincement (micro-forceps lisses courbes émoussées) de la patte postérieure, de la patte avant, et de l’oreille n’évoque aucun réflexe moteur. Administrer des antibiotiques (25 mg/kg de céfazolin) par injections sous-cutanées avant l’opération.
- Affecter une zone de travail particulière pour les interventions chirurgicales. Nettoyez la zone chirurgicale et pulvérisez la table chirurgicale avec 75% de solution d’alcool avant une opération.
- Placez la souris dans le cône de nez et maintenez l’anesthésie avec 2% d’isoflurane (2 L/min) et d’oxygène (4 L/min).
- Pour la gastrectomie de manche et l’opération de faux, après avoir confirmé la profondeur appropriée de l’anesthésie par stimulation d’orteil, appliquer le gel d’oeil de Carbomer de 0,2% sur les yeux de la souris pour empêcher les yeux secs.
- Utilisez un rasoir électrique pour raser les cheveux de l’abdomen au sternum. Retirer et nettoyer les cheveux restants avec une crème dépilatoire. Placez et fixez la souris sur la table chirurgicale en position de supination.
- Désinfecter la paroi abdominale de la souris avec des solutions povidone-iode alternant avec 75% d’alcool pour 3 applications.
3. Gastrectomie à manches et procédures simulées
- Laparotomie médiane
- Utilisez un micro-ciseau pour faire une incision médiane de 1 à 1,5 cm de longueur à l’abdomen supérieur.
- Extériorisation de l’estomac et de l’intestin
- Effectuer la procédure SG à l’aide d’un microscope de dissection grossissant ou de la loupe si nécessaire pour prévenir le saignement imprévisible et le choc hypovolemic.
- Utilisez deux micro-forceps lisses courbés pour déplacer doucement l’estomac et l’externaliser complètement.
- Divisez soigneusement le ligament gastrosplenique reliant l’estomac gauche à la rate à l’aide d’une sonde à pointe de coton et d’électrocatéary au besoin, disséquant ainsi le fundus gastrique de la rate environnante et d’autres organes internes.
4. Isolement et clip d’estomac
NOTE: Le SG pour souris a été effectué à l’aide de la nouvelle technique applier clip comme précédemment publié10.
- Étirez le fondus et le pylorus de l’estomac doucement et latéralement avec des forceps, identifiez la ligne médiane (figure 1 et figure 2),et appliquez soigneusement des clips chirurgicaux à la moitié du côté médial de la ligne médiane de l’estomac à partir de la jonction gastro-œsophagine inférieurement et le pôle inférieur supérieur. Pincer et exclure environ 75-80% de l’estomac, créant ainsi l’ensemble de la manche latérale de l’estomac (figure 1 et figure 2).
- Déplacez l’intestin sur la peau nue sur le côté et couvrez-le d’une gaze humide chaude-saline et effectuer l’hydratation intrapéritonéale au besoin pour prévenir la déshydratation et l’hypothermie.
- Réséquerir l’estomac coupé latéral, enlever la manche exclue de l’estomac avec des microscisseurs, puis stériliser le bord coupé de l’estomac avec la solution povidone-iode.
- Détrônez la ligne de clip avec une suture non absorbante 5-0 pour ne pas fuite. Nouez les extrémités de la suture et ancrez les clips à chaque extrémité.
- Remettre l’estomac et l’intestin à la bonne position dans la cavité abdominale et fermer l’abdomen avec un fonctionnement 5-0 monofilament nonabsorbable suture continue et discontinue au fascia et à la paroi abdominale.
- Administrer des analgésiques avec du kétoprofène (2-5 mg/kg) et des antibiotiques avec de la cefazoline (25 mg/kg) intrapéritoneally après l’ensemble de la procédure.
5. Procédure de faux de SG
- Effectuer une procédure similaire comme décrit précédemment avec une laparotomie de ligne médiane, et externaliser l’intestin et l’estomac en utilisant 37 °C humide couverture de gaze saline chaude pendant 5 min.
- Renvoyez l’estomac et l’intestin aux emplacements appropriés de ces organes internes.
- Fermez soigneusement la paroi abdominale comme précédemment décrit avec 2 couches de fermeture continue et discontinue au fascia et à la peau en utilisant des sutures monofilament lentes ou non absorbables. Administrer des analgésiques avec du kétoprofène (2-5 mg/kg) et des antibiotiques avec de la cefazoline (25 mg/kg) intrapéritoneally après l’ensemble de la procédure.
6. Soins postopératoires généraux
- Arrêtez l’isoflurane et continuez avec un flux d’air de pièce de 3-5 L/min jusqu’à ce que la souris soit complètement éveillée.
- Continuez à regarder la souris pendant qu’elle retrouve sa mobilité et commence à marcher autour de la cage.
- Placer la souris dans un incubateur indépendant de 30 °C pendant 5 jours. Assurez-vous qu’il n’y a qu’une souris par cage pour empêcher les souris de se blesser.
- Retournez l’accès gratuit à un régime de gel (régime de gel riche en matières grasses : 10% de saindoux, 10% de sucre liquide, 57% d’eau) pendant 3 jours après la chirurgie et réintroduisez le régime précédent assigné 3 jours après la chirurgie.
- Injecter du cétoprofène sous-cutanéement ou intrapéritonéalement (2-5 mg/kg) et de la céfazoline (25 mg/kg) pendant 1 jour après l’opération.
- Évaluez le poids corporel de la souris chaque semaine pendant toute la période d’étude. Fournir du kétoprofène (2-5 mg/kg) par injection intrapéritonéale pour le contrôle de la douleur une fois par jour si l’animal est en détresse après l’opération.
NOTE : Ici, le taux de survie du SG était de 90 % après la période d’apprentissage.
7. Évaluation des paramètres métaboliques
- Souris rapides pendant 6 h, et prendre des échantillons de sang de base (0 min). Obtenir tous les échantillons de sang de la pointe de la veine de la queue des souris en mouvement libre11,12.
- Fournir 1 mg/g de dextrose de 50% par injection intrapéritonéale pour le test de tolérance au glucose.
- Mesurer la glycémie à partir des extrémités des veines de la queue des souris en mouvement libre à 0, 5, 15, 30, 60, et 120 min après l’administration de glucose sur des échantillons en double à l’aide de glucomètres et de bandes d’essai.
- Gardez l’échantillon de sang entier (n = 10 pour chaque groupe) à température ambiante avec la coagulation pendant 30 minutes.
- Centrifuge l’échantillon de sang à 3 000 x g pendant 10 minutes à 4 °C.
- Transférer le plasma dans des tubes séparés sans déranger les caillots sanguins et les stocker à -80 °C.
- Étudier les échantillons de plasma à la fin de l’étude à l’aide de kits ELISA de souris commerciales pour l’hémoglobine A1c (HBA1c), le glucose, le cholestérol et les niveaux d’insuline selon les directives du fabricant.
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Representative Results
Les résultats de l’opération sont indiqués à la figure 3 et à la figure 4. Le taux de survie de l’étude était de 90%. Une souris est morte dans le groupe factice à cause de la faiblesse et une autre souris est morte dans le groupe SG le troisième jour après opération pour des raisons inconnues. Les résultats obtenus sur la perte de poids (Figure 3A) après l’opération (à la semaine 3) sur les souris nourries hFD étaient assez similaires à ceux observés chez l’homme, avec une perte de poids corporelle finale d’environ 15-20%13. L’étude a également démontré que le taux de cholestérol (figure 3B) a diminué de façon significative après la chirurgie SG chez les souris nourries par la HFD.
Une meilleure sensibilité à l’insuline et une meilleure tolérance au glucose ont été observées peu après la chirurgie par un test de tolérance au glucose intrapéritonéal (IPGTT). Dans l’étude actuelle, nous avons démontré que l’obésité induite par le HFD évoquait la résistance à l’insuline et l’intolérance au glucose chez les souris sauvages de type C57BL/6 et peut être corrigée par SG. Après SG, la résistance à l’insuline, le glucose, et les niveaux de lipide tous améliorés dans cette étude.
Figure 1 : Interventions chirurgicales de SG.
(A) Le clip chirurgical de 5 mm utilisé dans ce modèle expérimental. (B) Vérifiez la profondeur de l’anesthésie avec la stimulation de pincement. (C,D) Appliquer le clip sur la moitié du côté médial de la ligne médiane de l’estomac de la jonction gastro-esophagenelle inférieurement et pôle inférieur supérieurement. (E) Stériliser et suturer le bord coupé de l’estomac pour ne pas s’assurer d’une fuite. (F-H) Hydratez les souris avec la solution saline chaude, retournez l’estomac et l’intestin au bon endroit dans la cavité abdominale. Fermez soigneusement la cavité abdominale. Récupérer du statut anesthésitant dans la chambre d’induction et retourner à la cage lorsque l’état a été entièrement récupéré et stabilisé. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 2 : Sites d’utilisation chirurgicale de clip à l’estomac. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 3 : L’effet de sg sur (A) les changements hebdomadaires de poids corporel et le taux de cholestérol (B).
Les données sont représentées comme moyennes ± DD. *P < 0,05; **P < 0,001. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
Figure 4 : Effet de SG sur (A) IPGTT (B) Hba1c et (C) HOMA-IR à la fin de l’étude.
(n = 5 VSG; n = 7 simulacre); Les données sont représentées comme moyennes ± DD. *P < 0,05; **P < 0,001. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.
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Discussion
La plupart des études prospectives de cohorte ont confirmé que l’augmentation de l’indice de masse corporelle est liée à l’augmentation de la mortalité. L’obésité est associée à un risque plus élevé de diabète, de maladies cardiovasculaires (MALADIES cardiovasculaires) et de décès chez les deux sexes. Les processus pathologiques spécifiques ont établi un lien entre le diabète, l’obésité et la mortalité14. Les examens systématiques indiquent les avantages de la chirurgie bariatrique dans la réduction des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires avec des preuves de régression ventriculaire hypertrophie et l’amélioration de la fonction diastolique ainsi15. La chirurgie bariatrique/métabolique peut améliorer les facteurs de risque traditionnels de MCV chez les patients diabétiques obèses, et le chd de 10 ans et le risque mortel de CHD ont montré être réduit jusqu’à 50% après diverses procédures chirurgicales bariatriques/métaboliques dans les patients obèses avec T2D4.
La chirurgie bariatrique est la stratégie thérapeutique à long terme la plus efficace pour l’obésité. Les améliorations significatives des paramètres métaboliques de la chirurgie bariatrique telles que le profil lipidique, les biomarqueurs inflammatoires, la tension artérielle, et l’arrêt du coeur sont également notées particulièrement dans le contrôle diabétique inattendu de type 2. SG a réduit et modifié l’inflammation et le développement des tissus adipeux et a peut-être réduit le risque d’athérosclérose.
Les changements des hormones gastro-intestinales pourraient jouer un rôle dans le contrôle du poids à long terme16,17. Le SG a également réduit l’apport calorique et normalisé le contrôle glycémique18. Les effets de tolérance glycémique liés à la chirurgie de pontage gastrique sont liés aux effets hormonaux foregut évoqués en contournant l’intestin proximal des théories actuelles19. Cependant, le SG a démontré l’effet antidiabétique comparable, suggérant d’autres mécanismes inconnus non-contournants, même au-delà de l’effet du peptide 1 récepteur16,20. Lopez et autres ont montré que SG favorise la perte de poids, améliore le profil de cholestérol et de glucose, l’insensibilité à la leptine, et diminue la résistance à l’insuline, qui est indépendante des changements de niveau de ghréline chez les rats obèses Zucker21. Toutes ces questions ci-dessus ont besoin d’autres études animales pour clarifier le lien avec le diabète, l’obésité et les maladies. SG est une procédure bariatrique qui n’implique pas de contournement intestinal, qui est devenu de plus en plus populaire au cours des dernières décennies aux États-Unis et dans le monde entier en raison de complications à faible long terme22.
La procédure chirurgicale bariatrique est techniquement difficile et prend beaucoup de temps avec une mortalité chirurgicale élevée et une complication à long terme et est la principale étape critique pour les expériences sur les petits animaux. Le SG est actuellement la chirurgie la plus utilisée pour la réduction de poids aux États-Unis parce qu’il s’agit d’une procédure simple avec une efficacité élevée, une faible comorbidité, et une faible mortalité. Ce protocole présente des avantages similaires imitant la réduction de poids et les chirurgies métaboliques pratiquées régulièrement chez l’homme. En général, les techniques chirurgicales sont assez difficiles chez les souris en raison de la petite taille du corps, et un microscope de dissection est fréquemment nécessaire avec une mortalité chirurgicale élevée.
Schlager et coll. ont développé un modèle de souris de SG avec une application chirurgicale clip au lieu d’une fermeture cousue à la main pour l’estomac. Ce modèle animal a démontré des effets similaires de la réduction du poids corporel et le contrôle du glucose, mais n’a pas révélé la prolifération significative des cellules d’îlot pancréatique10. Cet effet sur le métabolisme de ce modèle de souris est semblable à la chirurgie bariatrique/métabolique humaine avec une mortalité opératoire très faible.
Cette étude actuelle démontre la réduction constante de poids après le SG dans les souris alimentées de HFD avec l’hémoglobine glyquée améliorée, IPGTT, HOMA-IR (évaluation de modèle homéostatique pour la résistance à l’insuline), et le niveau de cholestérol. Cette intervention chirurgicale est sûre et facile à effectuer chez les souris.
Le taux de survie chirurgical de ce protocole dans notre laboratoire est d’environ 90% après une période d’apprentissage, et la procédure prend moins de 15 minutes. Ce protocole peut fournir une valeur significative dans les futures études sur les petits rongeurs avec la faisabilité chirurgicale, l’innocuité, la reproductibilité et la pertinence clinique. Cette méthode peut également être utilisée pour mettre en évidence les changements physiologiques observés après la chirurgie bariatrique chez l’homme. La difficulté de la chirurgie SG joue un facteur important dans le succès des études animales. Ce protocole est facile à exécuter, et imite le SG comme couramment pratiqué dans d’autres études animales et humaines.
Ce modèle animal peut étudier la pertinence clinique du diabète et de l’obésité en utilisant une brève intervention chirurgicale avec gastrectomie manche. Ces procédures peuvent raccourcir le temps d’opération et améliorer le taux de survie chirurgical. Le principal avantage de cette étude est d’imiter les résultats cliniques de la chirurgie bariatrique chez les patients humains à l’aide d’un modèle chirurgical simple.
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Disclosures
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.
Acknowledgments
Nous remercions Mlle Isabelle Lu pour la narration anglaise.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.9% normal saline | China Chemical & Pharmaceutical Co., Ltd. | ||
| 5-0 monofilament suture | Shineteh Inc. Taiwan | Ethicon | |
| Alm | Shineteh Inc. Taiwan | ST-A072PK | UNIK |
| Animal Anesthesia | Step Technology | 0712VAP11076 | Matrx |
| Barraqer-Troutman forceps | Shineteh Inc. Taiwan | ST-N309(H-4410) | UNIK |
| cefazolin | Taiwan veteran pharmacy company | ||
| Chow diet | Research Diets | ||
| Glucose strips and glucometer | BeneCheck | BKM13-1 | BeneCheck |
| HbA1c kit | Level | OKEH00661 | |
| Hematology system | Fuji | FUJI DRI-CHEM 4000i | Europe |
| High Fat diet | Research Diets | 1810724 | LabDiet |
| Iris Forceps | Shineteh Inc. Taiwan | ST-1210 | UNIK |
| Iris Scissors | Shineteh Inc. Taiwan | ST-S011 | UNIK |
| Isoflurane | Panion & BF biotech INC | 8547 | Panion & BF |
| Ketoprofen | Sigma | 22071154 | Sigma-Aldrich |
| Stereo microscope | MicroTech | SZ-5T | MicroTech |
| Surgical clip (M) | Echicon Inc., Somerville, NJ | Size M, 5mm | |
| Vidisic gel | Dr. Gerhard Mann Chem.-pharm. Fabrik GmbH |
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