Summary
我们描述了一种新颖、经济、高效的三维印刷冠状动脉植入物的皮下递送技术，以创建缺血性心脏病的闭胸猪模型。植入物使用母子延长导管固定到位，成功率高。
Abstract
在大型动物中创建焦点冠状缩小模型的微创方法具有挑战性。使用三维（3D）打印冠状植入物进行快速原型设计，可采用皮上形成焦点冠状动脉狭窄。但是，如果不使用辅助设备，植入物的可靠交付可能很困难。我们描述了使用母子冠状动脉稳定植入物，以及将3D打印植入物有效运送到冠状动脉长度的任何所需位置。在冠状动脉镜检查下，确定了焦点冠状动脉缩小，并使用高岭土增强型第一通心脏灌注MRI评估冠状动脉狭窄功能显著性。研究表明，通过重新利用母婴冠状动脉，可以可靠地在缺血性心脏病的猪型（n = 11）中植入3D打印冠状植入物。我们的技术简化了冠状植入物的皮皮传递，以创建焦点冠状动脉狭窄闭胸猪模型，并且可以快速执行，程序故障率低。
Introduction
缺血性心脏病仍然是美国的头号死因。大型动物模型已用于实验，以理解和描述导致冠状动脉疾病 （CAD） 和相关并发症（包括心肌梗死、心律失常和心力衰竭）的机制，以及测试新的治疗或诊断方式。这些研究的结果有助于扩大对缺血性心脏病的理解、诊断和监测，并推进临床实践2。已经使用了一些动物模型，包括兔子、狗和猪。然而，冠状动脉瘤，特别是离散病变，很少发生在这些动物，并难以诱导可重复3。先前的工作描述了使用结扎、遮挡器或外部钳子创建人工冠状动脉。最近，我们描述了如何使用3D打印技术来制造冠状植入物，可用于皮上形成离散人工冠状体缩小4。我们使用计算机辅助设计软件，将冠状动脉植入物设计为内径和外径不同以及植入物长度不同的空心管，然后使用市售的增材进行制造。植入物是光滑，空心，3D打印管与圆边。我们设计了一个内径、外径和长度的植入物尺寸库。植入物的外径基于冠状导管的大小。内径基于气放冠状血管成形气球的大小。我们改变植入物的长度，以定制所需的灌注严重度。然而，由于缺乏专为大型动物使用而制造的电线和导管，此类设备的安全皮下交付可能具有挑战性。相反，广泛的导管、电线和支持设备可供临床用于人类冠状动脉。在这项工作中，我们将演示如何将临床级母婴冠状动脉重新用于 3D 打印冠状植入物的交付。
GuideLineer 导管 （图 1A） 是为皮下冠状动脉介入 （PCI） 开发的，用于深导管座，并增加对复杂病例5的支持。在我们的调查中，选择 GuideLineline 导管是由于对使用和可用性的熟悉，但类似的导管（如有）也可以考虑。被认为是"母子"导管（图1B），该设备适合在典型的冠状导管（"母亲"）内，是同轴柔性管（"儿童"）。该导管可以插入导丝，通过超出冠状导管末端，有效延长典型冠状导管的伸出。GuideLineer 或类似的母子导管可用作部署 3D 打印冠状植入物的附加支持。由于植入物安装在血管成形气球上，通过冠状动脉作为单元插入血管（图1B，1C），导管提供额外的支持，将植入物输送到所需的部位。通过将母子导管定位在气球近端，植入物在气球通缩和回缩期间仍保持在所需位置。尽管其结构有些牢固，但母子导管的独特能力通过导线深入冠状动脉，导管尖端处的放射性标记是植入的基本特征。
我们组装的传送装置包括典型的冠状导管、母子导管和固定在气放冠状血管成形气球上的3D打印植入物（图1B）。作为功能性输送装置，母子导管不仅为设备的交付提供了稳定的额外支持，而且作为剪切装置也得到独特的应用，在通缩和球囊去除过程中保持植入物的到位。导管尖端处的放射性标记用作组装设备的定位指南，并位于血管成形气球的近端位置。这些特性允许精确部署流量限制植入物。这个过程被设计成对动物主体的可重复、高效和人道。
在我们的应用中，母子皮下分娩技术用于创建具有焦点冠状狭窄功能的猪模型，用于评估对比度增强应力心脏灌注磁共振成像 （MRI）。然而，该技术可用于其他研究，包括冠状血管外的血管系统。
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Protocol
我们根据《动物福利法》、《国家卫生研究院》和美国心脏研究动物使用协会的指导方针进行了实验。我们的机构动物护理和使用委员会批准了动物研究协议。
1. 3D打印冠状狭窄植入物的手术前准备
- 使用钳子，在25%的肝素溶液中浸渍印刷植入物，以防止血栓形成，并允许空气干燥24小时。
2. 动物主体的程序前准备
- 有雄性约克郡猪（SNS农场，30-45公斤）在实验日期前1周到达该机构，并允许它们适应。
- 在手术前一天的午夜后，使猪处于禁食状态。
3. 程序性麻醉
- 用肌肉内氯胺酮（10毫克/千克）和静脉注射中子胺（1毫克/千克）对猪进行麻醉。
- 用氧胶给动物通风（1⁄2%）混合物。
- 一旦动物主体被镇静，就进行内切管插管。
- 注射静脉注射（IV）龙舌兰（2.5毫克/千克/小时），并在需要时给予额外的博乐（每20-30分钟1~3毫克/千克IV），以实现隔膜固定。
- 在整个手术过程中，通过检查觉醒、运动、生命体征的大幅波动以及整个实验过程中的其他痛苦或不适迹象，保持麻醉的手术平面。我们在麻醉下监测了猪大约6小时。
4. 血管访问
- 使用Seldinger技术，将动脉和静脉护套插入受试者的双边股动脉和静脉。
- 使用肝素化正常盐水连续冲洗所有导管端口。
5. 程序前药物管理
- 在肌肉内（1.5毫克/千克），静脉注射利多卡因（2毫克/千克），静脉注射埃斯莫洛尔（1毫克/千克），以预防心律失常。在整个实验过程中，根据需要重复服用阿米奥达龙、利多卡因和埃斯莫洛尔，以抑制心室节律和控制心率反应。
- 获得血管访问后，给肝素（5，000~10，000个单位）施用，以保持激活的凝血时间（ACT）>300 s。在实验过程中每小时检查一次ACT，并根据需要给予额外的静脉肝素，以维持ACT目标。
6. 血液动力学监测
- 使用单个横向心电图 （ECG） 胸铅记录整个实验期间 ST 段、T 波和心率的变化。
- 使用压力传感器记录整个手术过程中连续的股动脉压力。
- 将脉搏血氧仪连接到动物的耳朵或嘴唇，进行连续的脉搏血氧测量记录。
7. 准备植入式输送设备
- 在进行冠状血管造影术之前，通过所需大小的母子导管插入一个膨胀的NC Trek过线冠状气球，使气球尖端延伸到导管尖端以外。
- 将 3D 打印的植入物安装到膨胀的血管成形气球上，使植入物位于气球标记之间并靠近近端标记（图 1B）。
- 将膨胀器充气至 2~3 atm，以便将植入物固定到气球上。验证植入物是否位于靠近气球近半部分的位置，以便在准备取出时最接近母子导管（图1B）。
8. 冠状血管造影术和冠状动脉植入术的部署
- 将荧光C臂置于前置镜（AP）投影中。
- 将控制阀（参见材料表）连接到左侧或右侧冠状导管（参见材料表）。
- 通过右股动脉护套在J尖线上引入导导导管，在荧光镜指导下，将导管推进至主动脉根部。
- 选择性（或非选择性）将导管插入左主冠状动脉（LMCA），在荧光镜下注射5mL碘化对比度，以可视化左冠状动脉系统。
- 将导导管朝向 LMCA 放置第二个血管造影 （图 2）。如果冠状动脉介入证明是困难的，部分由于猪的短主动脉弓，考虑执行非选择性血管造影，只要它们提供足够的血管可视化。
- 一旦在LMCA内或位于LMCA附近，在荧光镜下，将一根0.014英寸、300厘米的冠状动脉（见材料表）推进到LMCA中，并根据需要进一步将导线推进至远端左前前下部动脉（LAD）或左环状冠状动脉（LCX）（图3）。
- 在荧光镜指导下，将先前组装的母子导管与膨胀的冠状血管成形气球插入，并植入冠状动脉，然后沿着冠状血管前进到所需位置。注射5 mL的碘化对比度，在应部署冠状植入物的所需位置显示离散缩小（图4）。
- 植入器到位后，将母子导管推进到膨胀气球的近端标记。
- 放气气球，通过母子导管缩回。此过程允许母子导管在气球缩回时将植入物从球体上剪切，并固定植入物在容器指定部分的位置。
- 取出气球、母子导管和冠状动脉。
- 执行最终血管造影，记录新人工狭窄在容器内的位置。在可行的情况下，应在两个正交视图中进行血管造影，以获得狭窄严重程度的视觉估计。最终血管造影（图5）也可以对近端血管中的母子导管进行分选择性定位，从而提供极优的异形，具有最小的对比度。
- 立即将动物转移到 MR 套件，使用以 2 mL/sec 的速率注射加多布特罗 （0.1 mM/kg） 进行心脏压力灌注 MRI。
注：使用的应激剂在300μg/kg/min时输注腺苷4分钟。成像协议包括1）电影成像（视场[FOV]= 292 x 360 mm，矩阵尺寸 = 102 x 126，重复时间 [TR] = 5.22 ms，回波时间 [TE] = 2.48 ms，切片厚度 = 6 mm，像素带宽 = 450 Hz，翻转角度 = 12°;2） 第一次灌注在休息和峰值腺苷血管扩张器应力使用变质的梯度回波序列（FOV = 320 x 320 mm，矩阵大小 = 130 x 130，TR = 2.5 ms，TE = 1.1 ms，切片厚度 = 10 毫米，像素带宽 = 650 Hz， 翻转角度 = 12°; 和 3） 使用 ECG 门控、分段、变质梯度-回波相敏感-反转-恢复序列（FOV = 225 x 340 mm，矩阵尺寸 = 131 x 175 mm，TR = 5.2 ms，TE = 1.96 ms，TE = 1.96 ms，切片厚度 = 1.96 ms，切片厚度 = 8 mm，反转时间 （TI） = 优化为空心肌卡ixel 带宽 = 465 Hz，翻转角度 = 20°）。图6显示了一个说明性的第一次灌注图像。 - MRI协议完成后，通过注射五巴比妥钠（100毫克/千克）对猪实施安乐死。
- 进行侧胸切除术，切除心脏，解剖前体心脏，以暴露冠状动脉。注意植入物与对角分支（LAD 区域）或钝化边缘分支（LCX 区域）的关系的位置，并检索植入物。
- 使用钝化和弯曲的Metzenbaum剪刀，打开冠状血管并检查血管有无严重损伤（见图7）。拍摄心脏组织毛病理和污渍与氯化三烯酰胺，以排除心肌梗死（见图8）。
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Representative Results
在程序初步优化后，干预组件在30分钟内完成。所有11个受试者（100%）成功植入了植入物。在验尸时，所有11名受试者（100%）都取回了植入物。使用对角分支（沿LAD）或钝化边缘分支（沿LCX）作为位置标记，我们发现植入物在荧光导路部署和尸体解剖时的位置在11个（91%）中的10个一致植入物可检索的受试者。在一个受试者中，植入物有轻微的远端迁移，这可能与冠状硝化甘油注射为冠状痉挛引起的血管扩张有关。在所研究的11个受试者中，有9个在整个导管中存活下来，并完成了MRI协议，给我们提供了82%的程序成功率。植入器被部署后，两名受试者死亡。第一个受试者在植入后在MRI套件中发展出心室颤动。第二个在MRI扫描仪中死亡，在实验中途处于低血压的设定中。在解剖时，我们没有看到植入物内的血栓或其他结构损伤的血管迹象。高存活率（2例死亡，11例存活中的9例）凸显了有效的抗心律失常预防方案的重要性。图6提供了压力心脏灌注MRI的实例。详细的植入物设计和MRI验证的完整结果将单独报告。
图1：带安装冠状植入物的导管设计和组装装置。（A） 母子导管6的成分图。（B） 组装装置显示冠状气球膨胀，3D打印植入物安装并固定在导管的正头，通过导管突出。（C） 3D打印植入物的放大图像显示在血管成形气球上。请点击此处查看此图的较大版本。
图2：前背器投影中的冠状血管造影显示左主冠状动脉系统的选择性对比增强。请点击此处查看此图的较大版本。
图3：冠状动脉血管造影在前背体投影中显示左前下动脉的0.014"300厘米冠状动脉。请点击此处查看此图的较大版本。
图4：前背投影中的冠状血管造影。左图显示组装的母子导管，带有膨胀的冠状气球，并植入左前前下降动脉的中到远端部分。右侧面板显示了冠状血管内组装设备放大率越高。请点击此处查看此图的较大版本。
图5：麻醉血管造影。左图显示植入后远端左前动脉的焦缩狭窄。右侧面板显示了植入物诱导的离散冠状收缩的较高放大倍率。请点击此处查看此图的较大版本。
图6：冠状动脉植入体在近左前垂动脉中的压力心脏灌注磁共振图像。静止图像（上面板）和峰腺苷血管扩张器应力（下面板）显示左前前下动脉所淹没的段的诱导灌注缺陷。请点击此处查看此图的较大版本。
图7：尸体解剖图像。（A） 远端左前动脉的植入物。（B） 冠状动脉血管无严重损伤。（C） 无血栓的植入物.请点击此处查看此图的较大版本。
图8：猪心肌组织的组织病理学。（A） 严重病理学和 （B） 一个受试者中的三氯二氯二甲酸酯污渍没有心肌组织梗死的证据.请点击此处查看此图的较大版本。
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Discussion
在这项工作中，我们重点研究了冠状动脉狭窄诱导植入物的新型皮下部署策略，并表明可以重新利用母子导管，以便有效实现3D打印冠状植入物的皮下传递。在具有高成功率的猪模型中，可快速创建具有可变严重性的离散人工冠状动脉，并使用标准的人类皮下冠状动脉介入技术和设备，以微创方式创建。这些植入物在急性环境中是安全的，并且还能有效制造严重的血管造影石塞，这与血管扩张器压力心脏MRI期间的压力引起的灌注缺陷相关。与开胸技术相比，诱导狭窄植入物的皮皮传递侵入性较小，更人性化。
目前还有几种其他微创技术可用于在大型动物模型中减少流量。3D 打印冠状体植入物与气球遮挡和线圈遮挡有根本区别，因为 3D 打印植入物诱导的硬质植入物不会完全遮挡血管。这是一个主要的区别，允许建模压力引起的缺血，而不是梗死7，8。Rissanen等人9描述了一种皮皮技术，该技术使用包裹在聚四氟乙烯管中的冠状支架，在猪模型中产生流量限制、无阻塞性硬质。管子可以通过使用针头和热量来形成不同程度的发光变窄。很显然，我们使用的植入物在设计和全面验证方面有所不同，超出了当前工作的范围，即描述用于交付 3D 打印冠状植入物的新方法。利用母子导管可以精确地在冠状动脉深处部署植入物。很难比较我们的研究之间的程序性成功，因为其他研究者探索一种慢性模型，并长期保持猪存活9。Bamberg等人描述了一种使用气球导管充气在3毫米支架内的方法，在左前下降动脉中产生50%和75%的硬质茎。后一种方法与我们的调查不同，因为产生的硬茎需要留在动物体内。没有办法创建人工病变和删除所有设备。虽然可行，但班伯格方法不允许在急性设置和残余导线之外调查缺血，导致图像伪影10。
母子导管在冠状动脉干预中的作用已经确立，但它们用于将植入物输送到血管病床上，之前还没有描述过5，6。皮下植入物交付的两个最具挑战性的方面包括选择性地部署到精确的冠状动脉段和防止逆行迁移。试图在血管化气球上部署设备是无效的，因为在气球通缩后，植入物可以近在容器中拉。由于几个原因，母子导管被证明是在气球提取过程中固定植入物的宝贵工具。母子导管易于放入冠状导管中，其尺寸非常适合我们的干预。它们比膨胀的冠状气球稍大，使我们能够剪切植入物，并防止植入物在气球被撤回时逆行迁移。母子导管提供的支持使植入物深深位于冠状动脉中，对血管流明有很强的分位。此外，母婴导管尖端的放射性标记有助于定位导管，只要接近植入物，由传送气球上的标记识别。虽然该技术大多有效，但在一个课题中，植入分娩后有轻微的远端迁移。这可能是由于注射冠状硝化甘油内冠状血管痉挛和由此产生的血管扩张导致植入物的远端迁移。选择 GuideLine 导管是由于对使用的熟悉，但还有其他一些类似的设备可能在其位置使用。Guidezilla 指南扩展导管（波士顿科学，马尔伯勒，马萨诸塞州，美国）也有 6F 大小，并且具有与 GuideLineer 类似的结构。还有一个Guidion快速交换导管（介入医疗器械解决方案，荷兰罗登），其尺寸为5-8F，还可能用于代替GuideLineer导管。
我们的部署技术可以在程序故障率低的猪中高效、人性化地执行。初步研究程序失败率为18%。当我们简化我们的干预时，有一个与技术相关的学习曲线。然而，尽管学习曲线，所有动物受试者都经受住了最初的植入部署干预。产生的病变是重点和缩小的范围在严重程度，但他们不是闭塞。这些硬体在压力灌注 MRI 期间具有血管显著性，并产生诱导性灌注缺陷。图 6是成功将植入部署到 LAD 后在 MRI 上看到的焦灌注缺陷示例。我们的目标是制造缺血症，而不是心肌梗塞。图8显示了心肌组织的组织病理学分析示例，没有显示梗死的证据。该方法依赖于人类冠状血管化设备，以及猪冠状动脉大小与人类的相似性。3D打印植入物的外径基于导管的内径和母子导管的内径。狭窄最小的发光直径是基于气放冠状气球的大小。离散狭窄的最终流量限制严重性基于植入物的内径和长度。虽然休息血管造血流得以保留，但最大的冠状动脉血流却减少了，MRI灌注扫描就证明了这一点。今后的工作将侧重于用压力线替换气球输送线，并测量小数流量储备或瞬时流量储备。同样，下游微血管损伤可以通过通过传送气球或母子导管本身局部注射微球产生。
我们在闭箱猪模型中的低程序失败率显示了未来实施的前景。由于未执行完全完全闭塞，避免了心肌梗死，并可能导致恶性心律失常率降低。在我们的研究中，只有1个学科发展了心室颤动。经过初始的优化期后，我们将程序时间缩短到每箱大约 30 分钟。
综上所述，我们的研究结果展示了一种部署3D打印冠状动脉植入物的新技术，并展示了创建离散焦点冠状狭窄闭胸猪模型的可行性。这种微创技术可用于测试和开发缺血性心脏病的新诊断成像技术。我们使用压力心脏灌注MRI，但其他模式可能包括核成像、超声波和计算机断层扫描。虽然此模型立即适用于缺血性心脏病，稍作修改，该技术可用于其他闭塞性血管疾病状态。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们感谢加州大学洛杉矶分校转化研究成像中心和美国加州加州大学洛杉矶分校实验室动物医学系的工作人员给予的帮助。这项工作部分得到了加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院放射和医学系、美国心脏协会（18TPA34170049）和退伍军人健康管理局发展委员会临床科学研究（）VA-MERIT I01CX001901）。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3D-Printed coronary implants | Study Site Manufactured | ||
| Amiodarone IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Amplatz Left-2 (AL-2) guide catheter (8F) | Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA | ||
| Balance Middleweight coronary wire (0.014” 300cm) | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| COPILOT Bleedback Control valve | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| Esmolol IV solution (1 mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Formlabs Form 2 3D-printer with a minimum XY feature size of 150 µm | Formlabs Inc., Somerville, Massachusetts, USA | ||
| Formlabs Grey Resin (implant material) | Formlabs Inc., Somerville, Massachusetts, USA | ||
| Gadobutrol 0.1 mmol/kg | Gadvist, Bayer Pharmaceuticals, Wayne, NJ | ||
| GuideLiner catheter (6F) | Vascular Solutions Inc., Minneapolis, Minnesota, USA | ||
| Heparin IV solution | Surface Solutions Laboratories Inc., Carlisle, Massachusetts, USA | ||
| Ketamine IM solution (10 mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Lidocaine IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Male Yorkshire swine (30-45 kg) | SNS Farms | ||
| Midazolam IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| NC Trek over-the-wire coronary balloon | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| Oxygen-isoflurane 1-2% inhaled mixture | Study Site Pharmacy | ||
| Rocuronium IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Sodium Pentobarbital IV solution (100mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Triphenyltetrazolium chloride stain | Institution Pathology Lab |
References
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