Summary
We beschrijven een nieuwe, kosteneffectieve en efficiënte techniek voor percutane levering van driedimensionale geprinte coronaire implantaten om varkensmodellen met gesloten borst van ischemische hartziekten te creëren. De implantaten werden op hun plaats bevestigd met behulp van een moeder-en-kind extensie katheter met een hoog slagingspercentage.
Abstract
Minimaal invasieve methoden voor het creëren van modellen van focale coronaire vernauwing bij grote dieren zijn een uitdaging. Rapid prototyping met behulp van driedimensionaal (3D) geprinte coronaire implantaten kan worden gebruikt om percutaneously creëren een focale coronaire stenose. Een betrouwbare levering van de implantaten kan echter moeilijk zijn zonder het gebruik van hulpapparatuur. We beschrijven het gebruik van een moeder-en-kind coronaire geleidekatheter voor stabilisatie van het implantaat en voor een effectieve levering van het 3D-geprinte implantaat op elke gewenste locatie langs de lengte van het coronaire vat. De focale coronaire vernauwing werd bevestigd onder coronaire cineangiografie en de functionele betekenis van de coronaire stenose werd beoordeeld met behulp van gadolinium-verbeterde eerste-pass hartperfusie MRI. We toonden aan dat betrouwbare levering van 3D-geprinte coronaire implantaten in varkensmodellen (n = 11) van ischemische hartziekten kan worden bereikt door herbestemming van moeder-en-kind coronaire geleidekatheters. Onze techniek vereenvoudigt de percutane levering van coronaire implantaten om gesloten borst varkens modellen van focale kransslagader stenose te creëren en kan snel worden uitgevoerd, met een lage procedurele mislukking tarief.
Introduction
Ischemische hart-en vaatziekten blijft de nummer een doodsoorzaak in de Verenigde Staten1. Grote diermodellen zijn experimenteel gebruikt om mechanismen te begrijpen en te karakteriseren die coronaire hartziekten (CAD) en bijbehorende complicaties (waaronder hartinfarct, aritmische gebeurtenissen en hartfalen) veroorzaken en karakteriseren, evenals voor het testen van nieuwe therapieën of diagnostische modaliteiten. De resultaten van deze studies hebben bijgedragen tot het verbreden van het begrip, de diagnose en de monitoring van ischemische hartziekten en het bevorderen van de klinische praktijk2. Verschillende diermodellen, waaronder konijnen, honden en varkens, zijn gebruikt. Echter, coronaire stenoses, met name discrete laesies, komen zeer zelden voor bij deze dieren en zijn moeilijk reproducibly induceren3. Voorafgaand werk beschreef de creatie van kunstmatige coronaire stenoses met behulp van ligatie, occluders, of externe klemmen. Onlangs hebben we beschreven hoe 3D-printtechnologie te gebruiken voor de vervaardiging van coronaire implantaten die kunnen worden gebruikt om percutaneously te creëren discrete kunstmatige coronaire vernauwing4. Met behulp van computer-aided design software, ontwierpen we coronaire slagader implantaten als holle buizen met verschillende binnen-en buitendiameters evenals implantaat lengte en vervolgens vervaardigd ze met behulp van commercieel beschikbare additieve materialen. De implantaten zijn glad, hol, 3D-geprinte buizen met afgeronde randen. We ontwierpen een bibliotheek van implantaatmaten met een bereik van binnendiameter, buitendiameter en lengte. De buitenste diameter van het implantaat is gebaseerd op de grootte van de coronaire geleidekatheter. De binnenste diameter is gebaseerd op de grootte van een leeggelopen coronaire angioplastieballon. We hebben de lengte van het implantaat gevarieerd om de gewenste ernst van perfusie op maat te maken. Echter, veilige percutane levering van dergelijke apparaten kan een uitdaging zijn als gevolg van het ontbreken van draden en katheters vervaardigd speciaal voor groot diergebruik. In tegenstelling, een uitgebreide collectie van katheters, draden, en ondersteunende apparatuur zijn beschikbaar voor klinisch gebruik in menselijke kransslagaders. In dit werk laten we zien hoe je een klinische kwaliteit moeder-en-kind coronaire gids katheter hergebruiken voor de levering van de 3D-geprinte coronaire implantaten.
De GuideLiner katheter (figuur 1A) is ontwikkeld voor percutane coronaire interventie (PCI) om diepe katheter zitplaatsen en verhoogde ondersteuning voor complexe gevallen5mogelijk te maken. In ons onderzoek is de GuideLiner katheter gekozen vanwege de vertrouwdheid van het gebruik en de beschikbaarheid, maar soortgelijke katheters, indien beschikbaar, kunnen ook worden overwogen. Beschouwd als een "moeder-en-kind" geleidekatheter(figuur 1B),het apparaat past in een typische coronaire geleidekatheter ("moeder") en is een coaxiale flexibele buis ("kind"). Deze katheter kan worden ingebracht over een geleidingsdraad en verlengt effectief het bereik van een typische coronaire geleidekatheter door zich buiten het einde van de coronaire gids uit te breiden. De GuideLiner of een soortgelijke moeder-en-kind katheter kan worden gebruikt als extra ondersteuning voor de inzet van de 3D-geprinte coronaire implantaten. Omdat de implantaten zijn gemonteerd over angioplastieballonnen die als eenheid over een kransslagader in het vat moeten worden ingebracht(figuur 1B,1C),biedt de katheter extra ondersteuning om het implantaat naar de gewenste locatie te brengen. Door de moeder-en-kindkatheter gewoon proximal op de ballon te plaatsen, blijft het implantaat op de gewenste locatie tijdens ballondeflatie en intrekking. Ondanks het feit dat enige stevigheid aan de structuur, de moeder-en-kind katheter unieke vermogen om diep worden gevorderd in kransslagaders over een geleidingsdraad en de radiopaque marker op de katheter tip waren essentiële kenmerken voor implantatie.
Ons geassembleerde toedieningsapparaat bestond uit een typische coronaire geleidekatheter, de moeder-en-kindkatheter en een 3D-geprint implantaat dat op een leeggelopen coronaire angioplastieballon(figuur 1B)was bevestigd. Als functionele toedieningseenheid bood de moeder-en-kindkatheter niet alleen stabiele extra ondersteuning voor de levering van de apparatuur, maar werd hij ook op unieke wijze toegepast als afschuifapparaat om de implantaten op zijn plaats te houden tijdens deflatie en verwijdering van de ballon. De radiopaque marker op de katheter tip diende als een positionering gids voor het geassembleerde apparaat en zit proximale aan de angioplastie ballon. Deze kenmerken maakten een nauwkeurige inzet van de stroombeperkende implantaten mogelijk. Het proces is ontworpen om reproduceerbaar, efficiënt en humaan te zijn voor de proefpersonen.
In onze toepassing werd de moeder-en-kind percutane levering techniek gebruikt om varkens modellen met focale coronaire stenose voor de evaluatie van contrast-verbeterde stress hartperfusie magnetische resonantie beeldvorming (MRI) te creëren. Echter, de techniek kan worden gebruikt in andere onderzoeken, waaronder vasculaire systemen buiten de kransslagaders.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
We voerden de experimenten uit volgens de richtlijnen van de Animal Welfare Act, de National Institutes of Health en de American Heart Association on Research Animal Use. Ons Comité voor institutionele dierenverzorging en -gebruik heeft het protocol voor dieronderzoek goedgekeurd.
1. Preprocedurele voorbereiding van 3D-geprinte coronaire stenoseimplantaten
- Met behulp van pincet, dip-coat de gedrukte implantaten in een 25% heparine oplossing om trombus vorming te voorkomen en laat de lucht droog voor 24 uur.
2. Preprocedurele voorbereiding van proefpersonen
- Laat mannelijke Yorkshire varkens (SNS Farms, 30-45 kg) aankomen bij de instelling 1 week voor het experiment datum en hen in staat stellen om te acclimatiseren.
- Houd de varkens in een vastentoestand na middernacht de dag voorafgaand aan de procedure.
3. Procedurele anesthesie
- Verdoven de varkens met intramusculaire ketamine (10 mg/kg) en intraveneuze midazolam (1 mg/kg).
- Ventileer de dieren met een zuurstof-isoflurane (1-2%) Mengsel.
- Voer endotracheale intubatie uit zodra het dier onderwerp is verdoofd.
- Infuus intraveneuze (IV) rocuronium (2,5 mg/kg/h) en geef extra bolussen (1–3 mg/kg IV om de 20-30 min) wanneer dat nodig is om diafragmatische immobilisatie te bereiken.
- Handhaven van een chirurgisch vlak van anesthesie gedurende de hele procedure door te controleren op ontwaken, bewegingen, grote fluctuatie in vitale functies, en andere tekenen van nood of ongemak gedurende de duur van het experiment. We controleerden de varkens voor ongeveer 6 uur onder narcose.
4. Vasculaire toegang
- Met behulp van de Seldinger techniek, voeg de arteriële en veneuze omhulsels in de bilaterale dijbeenslagaders en aders van de onderwerpen.
- Spoel alle katheterpoorten continu door met gehepariniseerde normale zoutlijn.
5. Preprocedurele medicatie toediening
- Toedienen amiodaron intramusair (1,5 mg/kg), lidocaine intraveneus (2 mg/kg), en esmolol intraveneus (1 mg/kg) indien nodig voor profylaxe tegen aritmie. Geef herhaalde doseringen van amiodarone, lidocaine, en esmolol als dat nodig is in de loop van het experiment om ventriculaire ritmes te onderdrukken en de hartslagrespons te controleren.
- Nadat vasculaire toegang is verkregen, toedienen heparine (5.000-10.000 eenheden) om een geactiveerde stollingstijd (ACT) >300 s te houden. Controleer de ACT elk uur tijdens het experiment en geef extra intraveneuze heparine als dat nodig is om het ACT-doel te behouden.
6. Hemodynamische monitoring
- Gebruik een enkele laterale elektrocardiografie (ECG) borstlood voor het registreren van veranderingen in ST-segment, T-golven en hartslag gedurende de gehele experimentele periode.
- Gebruik een druktransducer om continue femorale arteriële druk vast te leggen gedurende de hele procedure.
- Bevestig een pulsoximeter aan het oor of de lip van het dier voor continue pulsoximetrieopnames.
7. Bereiding van apparatuur voor de levering van implantaten
- Voorafgaand aan het uitvoeren van coronaire angiografie, steek een leeggelopen NC Trek over-the-wire coronaire ballon door middel van een moeder-en-kind katheter van de gewenste grootte, zodat de ballon tip strekt zich uit buiten het puntje van de katheter.
- Monteer het 3D-geprinte implantaat op de leeggelopen angioplastieballon zodanig dat het implantaat tussen de markeringen van de ballon en dicht bij de proximale marker(figuur 1B)wordt geplaatst.
- Blaas de ballon met een insufflator op tot 2-3 atm om het implantaat op de ballon te bevestigen. Controleer of het implantaat dichter bij de proximale helft van de ballon is geplaatst, zodat het het dichtst bij de moeder-en-kindkatheter zal zijn wanneer het klaar is voor verwijdering(figuur 1B).
8. Coronaire angiografie en inzet van coronaire implantaten
- Plaats de fluoroscopische C-arm in de anteroposterior (AP) projectie.
- Bevestig een regelklep (zie Materiaaltabel)aan een linker- of rechterkatheter (zie Materiaaltabel).
- Introduceer de geleidekatheter over een J-getipte draad door de rechter dijbeenslagaderschedehuls en breng onder fluoroscopische begeleiding de katheter naar de aortawortel.
- Schakel selectief (of niet selectief) de katheter in de linker hoofdkransslagader (LMCA) en injecteer 5 mL geiodineerd contrast onder fluoroscopie om het linker coronaire systeem te visualiseren.
- Plaats de geleidekatheter naar de LMCA voor het tweede angiogram (figuur 2). Als coronaire slagader betrokkenheid blijkt moeilijk, deels te wijten aan de korte aortaboog van de varkens, overwegen het uitvoeren van niet-selectieve angiogrammen, zolang ze voldoende visualisatie van de schepen.
- Eenmaal ingeschakeld in, of geplaatst in de buurt van de LMCA, onder fluoroscopie, vooraf een 0,014", 300 cm kransslagader (zie Tabel van materialen) in de LMCA en verder vooraf de draad naar de distale voorste dalende slagader (LAD) of links circumflex kransslagader (LCX) indien gewenst ( Figuur3).
- Onder fluoroscopische begeleiding, voeg de eerder geassembleerde moeder-en-kind katheter met de opgeblazen coronaire angioplastie ballon en implantaat over de coronaire draad en ga naar de gewenste locatie langs het kransenvat. Injecteer 5 mL geiodineerd contrast om een discrete vernauwing te visualiseren op de gewenste locatie waar het coronaire implantaat moet worden ingezet(figuur 4).
- Zodra het implantaat in positie is, zet u de moeder-en-kindkatheter vooraf naar de proximale marker van de opgeblazen ballon.
- Leegde de ballon en trek deze in via de moeder-en-kind katheter. Dit proces stelt de moeder-en-kind katheter in staat om het implantaat van de ballon af te scheren terwijl het wordt ingetrokken en bevestigt de positie van het implantaat in het aangewezen segment van het vat.
- Verwijder de ballon, moeder-en-kind katheter, en coronaire draad.
- Voer definitieve angiogrammen uit om de locatie van de nieuwe kunstmatige stenose in het vat vast te leggen. Indien mogelijk moeten angiogrammen worden uitgevoerd in twee orthogonale weergaven om een visuele schatting van de ernst van de stenose te verkrijgen. Een laatste angiografie (figuur 5) kan ook worden uitgevoerd met subselectieve positionering van de moeder-en-kind katheter in het proximale vat, die een uitstekende opacificatie met minimaal contrast biedt.
- Breng het dier onmiddellijk over naar de MR-suite om een mri van hartstress perfusie te ondergaan met behulp van gadobutrol (0,1 mM/kg) geïnjecteerd met een snelheid van 2 mL/sec.
OPMERKING: Het gebruikte stressmiddel was een 4 min infusie van adenosine bij 300 μg/kg/min. Het beeldvormingsprotocol omvatte 1) cine imaging (gezichtsveld [FOV] = 292 x 360 mm, matrixgrootte = 102 x 126, herhalingstijd [TR] = 5,22 ms, echotijd [TE] = 2,48 ms, snijdikte = 6 mm, pixelbandbreedte = 450 Hz, omslaghoek = 12°); 2) first-pass perfusie in rust en op piek adenosine vaatverwijdende spanning met behulp van een verwende gradiënt echosequentie (FOV = 320 x 320 mm, matrixgrootte = 130 x 130, TR = 2,5 ms, TE = 1,1 ms, snijdikte = 10 mm, pixelbandbreedte = 650 Hz, flip hoek = 12°; en 3) late gadolinium enhancement imaging met behulp van een ECG-gated, gesegmenteerde, verwende gradiënt-echo fase-gevoelige-inversie-herstel sequentie (FOV = 225 x 340 mm, matrixgrootte = 131 x 175 mm, TR = 5,2 ms, TE = 1,96 ms, dikte = 8 mm, inversietijd (TI) = geoptimaliseerd voor null the myocard, p ixel bandbreedte = 465 Hz, flip hoek = 20°). Een illustratieve first-pass perfusieafbeelding wordt weergegeven in figuur 6. - Na voltooiing van het MRI-protocol, euthanaseren de varkens door een infusie van natrium pentobarbital (100 mg/kg).
- Voer een laterale thoracotomie uit, accijns het hart, en ontleed de ex vivo hart om de kransslagaders bloot te leggen. Let op de locatie van het implantaat in relatie tot de diagonale takken (LAD grondgebied) of stompe marginale takken (LCX grondgebied), en halen de implantaten.
- Met behulp van een stompe en gebogen Metzenbaum-schaar opent u het kransslagadersvat en inspecteert u het vat op grove verwondingen (zie figuur 7). Fotografeer het hartweefsel voor grove pathologie en vlek met triphenyltetrazoliumchloride om hartinfarct uit te sluiten (zie figuur 8).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Na de eerste optimalisatie van de procedure werd de interventiecomponent binnen 30 min voltooid. De implantaten werden met succes geleverd bij alle 11 proefpersonen (100%). Het implantaat werd bij de autopsie bij alle 11 proefpersonen (100%) teruggevonden. Met behulp van de diagonale takken (langs de LAD) of stompe marginale takken (langs de LCX) als positionele markers, vonden we de positie van het implantaat bij fluoroscopic-geleide inzet en bij autopsie consistent te zijn in 10 van de 11 (91%) proefpersonen waar het implantaat opvraagbaar was. In een onderwerp, er was lichte distale migratie van het implantaat, die kan worden gerelateerd aan vasodilatatie veroorzaakt door intracoronaire nitroglycerine injectie voor coronaire spasmen. Van de 11 onderzochte proefpersonen overleefden er 9 voor de gehele katheterisatie en voltooiden het MRI-protocol, wat ons een procedureel slagingspercentage van 82% gaf. Twee proefpersonen stierven nadat de implantaten waren ingezet. Het eerste onderwerp ontwikkelde ventriculaire fibrillatie in de MRI-suite ruim na de inzet van het implantaat. De tweede stierf in de MRI-scanner in de instelling van hypotensie halverwege het experiment. Op het moment van dissectie, zagen we geen trombus in de implantaten of andere tekenen van structurele schade aan de schepen. De hoge overlevingskans (2 sterfgevallen, 9 van de 11 overleefd) benadrukt het belang van een effectief anti-aritmische profylaxe regime. Een illustratief voorbeeld van stress cardiale perfusie MRI is voorzien in figuur 6. Gedetailleerd implantaatontwerp en volledige resultaten van de MRI-validatie worden afzonderlijk gerapporteerd.
Figuur 1: Katheterontwerp en geassembleerd apparaat met gemonteerd coronaire implantaat. (A) Diagram van de componenten van de moeder-en-kindkatheter6. (B) Geassembleerd eiapparaat met de coronaire ballon opgeblazen met het 3D-geprinte implantaat gemonteerd en bevestigd aan de kop van de katheter, die door de geleidekatheter steekt. (C) Een vergroot beeld van het 3D-geprinte implantaat wordt gemonteerd op de angioplastieballon. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 2: Coronaire angiogram in de anteroposteriorprojectie toont selectieve contrastverbetering van het linker belangrijkste kransslagadersysteem. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 3: Coronaire angiogram in de anteroposteriorprojectie toont de 0,014" 300 cm kransslagader in de linker voorste dalende slagader. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 4: Coronaire angiogram in de anteroposteriorprojectie. Het beeld aan de linkerkant toont de geassembleerde moeder-en-kind katheter met de opgeblazen coronaire ballon en implantaat in het midden tot distale segment van de linker voorste aflopende slagader. Een hogere vergroting van het geassembleerde apparaat in het kransslagadersvat wordt weergegeven in het rechterpaneel. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 5: Anteroposterior angiogram. Het beeld aan de linkerkant toont een brandpuntstenose in de distale linker voorste aflopende slagader na de inzet van het implantaat. Een hogere vergroting van de discrete coronaire vernauwing veroorzaakt door het implantaat wordt weergegeven in het rechterpaneel. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 6: Stress cardiale perfusie magnetische resonantie beelden van een coronaire implantaat ingezet in de proximale tot midden linker voorste aflopende slagader. De beelden in rust (bovenste paneel) en piek adenosine vaatverwijdende stress (onderste paneel) tonen inducible perfusie defecten in de segmenten subtended door de linker voorste dalende slagader. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 7: Autopsiebeelden. (A) Het implantaat bij de distale linker voorste, dalende slagader. b) het ontbreken van grove schade aan het kransslagadersvat. (C) Implantaat zonder trombus. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 8: Histopathologie van varkens myocardiale weefsel. (A) Grove pathologie en (B) triphenyltetrazoliumchloridevlekken in één onderwerp vertoonden geen bewijs van een hartinfarct. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
In dit werk richtten we ons op een nieuwe percutane implementatiestrategie voor coronaire stenose-inducerende implantaten en toonden we aan dat een moeder-en-kindkatheter opnieuw kan worden gebruikt voor effectieve percutane levering van 3D-geprinte coronaire implantaten. Discrete kunstmatige coronaire stenoses van variabele ernst kunnen snel worden gemaakt in varkens modellen met een hoog slagingspercentage en op een minimaal invasieve manier met behulp van standaard menselijke percutane coronaire interventionele technieken en apparatuur. Deze implantaten bleken veilig te zijn in de acute omgeving en waren ook effectief in het creëren van ernstige angiografische stenoses, die correleerden met stress-geïnduceerde perfusiedefecten tijdens vaatverwijdende stress hart-MRI. Vergeleken met open borsttechnieken is percutane levering van stenose-inducerende implantaten minder invasief en menselijker.
Er zijn verschillende andere minimaal invasieve technieken die momenteel beschikbaar zijn om stroomreductie in grote diermodellen te creëren. De 3D-geprinte coronaire implantaten verschillen fundamenteel van ballonocclusie en spoelocclusie in die tijd dat de stenoses veroorzaakt door de 3D-geprinte implantaten het vat niet volledig occlude. Dit is een groot verschil dat het mogelijk maakt voor modellering van stress-geïnduceerde ischemie in plaats van infarct7,8. Rissanen et al.9 beschrijven een percutane techniek die stroombeperkende, niet-obstructieve stenoses in varkensmodellen creëert met behulp van een coronaire stent verpakt in een polytetrafluorethyleenbuizenlaag. De slang kan worden gevormd door het gebruik van naalden en warmte om luminaleren van verschillende graden te creëren. Het is duidelijk dat de implantaten die we gebruikten verschillen in ontwerp en grondige beschrijving met volledige validatie is buiten het bereik van het huidige werk, dat is het beschrijven van de nieuwe methodologie die wordt gebruikt voor de levering van 3D-geprinte coronaire implantaten. Gebruik te maken van de moeder-en-kind katheter toegestaan voor nauwkeurige inzet van de implantaten diep in de kransslagaders. Het is moeilijk om het procedurele succes tussen onze studies te vergelijken, omdat andere onderzoekers een chronisch model onderzochten en de varkens voor een langere periode in leven hielden9. Bamberg et al. beschreven een methode met behulp van ballon katheters opgeblazen binnen 3 mm stents om stenoses van 50% en 75% in de linker voorste dalende slagader te creëren. Deze laatste methode wijkt af van ons onderzoek omdat de stenoses vereiste katheters in de dieren moesten laten. Er is geen manier om een kunstmatige laesie te creëren en alle apparatuur te verwijderen. Hoewel levensvatbaar, de Bamberg methode niet mogelijk voor onderzoek van ischemie buiten de acute instelling en resterende draden zou leiden tot beeld artefacten10.
De rol van moeder-en-kind katheters in coronaire interventies is goed ingeburgerd, maar het gebruik ervan om implantaten te leveren in vasculaire bedden is niet eerder beschreven5,6. De twee meest uitdagende aspecten van percutane implantaatlevering omvatten selectieve inzet in een nauwkeurig coronaire segment en preventie van retrograde migratie. Een poging om het apparaat te implementeren via angioplastieballonnen was niet effectief omdat het implantaat proximally in het vat kon worden getrokken na deflatie van de ballon. Om verschillende redenen bleek de moeder-en-kindkatheter een waardevol hulpmiddel te zijn om de implantaten tijdens het ontwenning strekken van de ballon op zijn plaats te bevestigen. De moeder-en-kind katheters passen gemakkelijk in de coronaire geleidekatheters en hun grootte was ideaal voor onze interventie. Ze waren iets groter dan de leeggelopen coronaire ballon, waardoor we het implantaat af te scheren en retrograde migratie van het implantaat te voorkomen als de ballon werd teruggetrokken. Dankzij de ondersteuning van de moeder-en-kindkatheter konden de implantaten diep in de kransslagader zitten met een sterke appositie op het vaatlumen. Bovendien heeft de radiopaque marker op de punt van de moeder-en-kind katheter geholpen de katheter gewoon proximale naar het implantaat te plaatsen, zoals geïdentificeerd door de marker op de leveringsballon. Hoewel de techniek meestal effectief was, was er in één onderwerp lichte distale migratie na de bevalling van implantaten. Dit kan te wijten zijn aan injectie van intracoronay nitroglycerine voor coronaire vasospasme en resulterende vasodilatatie die leidt tot distale migratie van het implantaat. De GuideLiner katheter werd gekozen vanwege de vertrouwdheid van het gebruik, maar er zijn een aantal andere soortgelijke apparaten die mogelijk kunnen worden gebruikt in zijn plaats. De Guidezilla Guide Extension Katheter (Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA) is ook verkrijgbaar in een 6F grootte en heeft een vergelijkbare structuur als de GuideLiner. Er is ook een Guidion snelle uitwisselinggids extensie katheter (Interventional Medical Device Solutions, Roden, Nederland) die wordt geleverd in de maten 5-8F en kan ook mogelijk worden gebruikt in plaats van de GuideLiner katheter.
Onze implementatietechniek kan efficiënt en humaan worden uitgevoerd bij varkens met een laag procedureel falen. In ons vooronderzoek was het percentage procedurele fouten 18%. Er was een leercurve in verband met de techniek als we onze interventies gestroomlijnd. Echter, ondanks de leercurve, alle dierlijke proefpersonen overleefde de eerste implantaat inzet interventie. De gemaakte laesies waren brandpunt en de vernauwing varieerde in ernst, maar ze waren niet occlusief. Deze stenoses waren angiografisch significant en produceerden inducible perfusiedefecten tijdens stressperfusie MRI. Figuur 6 is een voorbeeld van een brandpuntsperfusiedefect op MRI na succesvolle implantimplementatie bij de LAD. We wilden ischemie creëren in plaats van infarct. Figuur 8 toont een voorbeeld van histopathologische analyse van het hart-agerenaal weefsel, dat geen bewijs van infarct toont. De methode is gebaseerd op menselijke coronaire angioplastie apparatuur, en de gelijkenis bij varkens coronaire grootte aan die van de mens. De buitendiameter van het 3D-geprinte implantaat was gebaseerd op de binnendiameter van de geleidende katheter en de binnenste diameter van de moeder-en-kindkatheter. De minimale armatuurdiameter van de stenose was gebaseerd op de grootte van de leeggelopen coronaire ballon. De uiteindelijke stroombeperkende ernst van de discrete stenose is gebaseerd op de binnenste diameter en de lengte van het implantaat. Hoewel rust angiografische stroom werd bewaard, maximale coronaire bloedstroom werd verminderd, zoals blijkt uit de MRI perfusie scans. Toekomstige werkzaamheden zullen zich richten op het vervangen van de ballon leveringsdraad met een drukdraad en meting van fractionele stroom reserve of ogenblikkelijke stroom reserve. Op dezelfde manier kan downstream microvasculairletsel worden veroorzaakt door lokale injecties van microsferen, hetzij via de leveringsballon of de moeder-en-kindkatheter zelf.
Onze lage procedurele mislukking tarief in een gesloten-borst varkens model toont belofte voor de toekomstige uitvoering. Omdat volledige totale occlusie niet werd uitgevoerd, werd een hartinfarct vermeden en kan het hebben bijgedragen aan het lagere percentage kwaadaardige hartritmestoornissen. In onze studie slechts 1 onderwerp ontwikkeld ventriculaire fibrillatie. Na een eerste periode van optimalisatie, hebben we de procedurele tijd teruggebracht tot ongeveer 30 min per geval.
Samengevat, onze resultaten tonen een nieuwe techniek voor de inzet van 3D-geprinte coronaire implantaten en tonen de haalbaarheid van het creëren van een gesloten borst varkens model van discrete focale coronaire stenose. Deze minimaal invasieve techniek kan worden gebruikt voor het testen en ontwikkelen van nieuwe diagnostische beeldvormingstechnieken bij ischemische hartziekten. We gebruikten stress hartperfusie MRI, maar andere modaliteiten kunnen nucleaire beeldvorming, echografie, en computertomografie. Hoewel dit model onmiddellijk van toepassing is op ischemische hartziekten, met kleine wijzigingen, kan de techniek worden gebruikt voor andere occlusive vasculaire aandoeningen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
Wij danken medewerkers van het UCLA Translational Research Imaging Center en het Department of Laboratory Animal Medicine aan de Universiteit van Californië, Los Angeles, CA, USA voor hun hulp. Dit werk wordt gedeeltelijk ondersteund door het Department of Radiology and Medicine aan de David Geffen School of Medicine aan de UCLA, de American Heart Association (18TPA34170049), en door de Clinical Science Research, Development Council of the Veterans Health Administration ( VA-MERIT I01CX001901).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3D-Printed coronary implants | Study Site Manufactured | ||
| Amiodarone IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Amplatz Left-2 (AL-2) guide catheter (8F) | Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA | ||
| Balance Middleweight coronary wire (0.014” 300cm) | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| COPILOT Bleedback Control valve | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| Esmolol IV solution (1 mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Formlabs Form 2 3D-printer with a minimum XY feature size of 150 µm | Formlabs Inc., Somerville, Massachusetts, USA | ||
| Formlabs Grey Resin (implant material) | Formlabs Inc., Somerville, Massachusetts, USA | ||
| Gadobutrol 0.1 mmol/kg | Gadvist, Bayer Pharmaceuticals, Wayne, NJ | ||
| GuideLiner catheter (6F) | Vascular Solutions Inc., Minneapolis, Minnesota, USA | ||
| Heparin IV solution | Surface Solutions Laboratories Inc., Carlisle, Massachusetts, USA | ||
| Ketamine IM solution (10 mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Lidocaine IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Male Yorkshire swine (30-45 kg) | SNS Farms | ||
| Midazolam IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| NC Trek over-the-wire coronary balloon | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| Oxygen-isoflurane 1-2% inhaled mixture | Study Site Pharmacy | ||
| Rocuronium IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Sodium Pentobarbital IV solution (100mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Triphenyltetrazolium chloride stain | Institution Pathology Lab |
References
- The US Burden of Disease Collaborators. The State of US Health, 1990-2016: Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Among US States. The Journal of the American Medical Association. 319 (14), 1444-1472 (2018).
- Liao, J., Huang, W., Lium, G. Animal models of coronary heart disease. The Journal of Biomedical Research. 31 (1), 3-10 (2017).
- Lee, K. T., et al. Production of advanced coronary atherosclerosis, myocardial infarction and "sudden death" in swine. Experimental and Molecular Pathology. 15 (2), 170-190 (1971).
- Colbert, C. M., et al. A Swine Model of Selective Coronary Stenosis using Transcatheter Delivery of a 3D Printed Implant: A Feasibility MR Imaging Study. Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 27th Scientific Sessions. , Montreal, Canada. (2019).
- Kovacic, J., et al. GuideLiner Mother-and-Child Guide Catheter Extension: A Simple Adjunctive Tool in PCI for Balloon Uncrossable Chronic Total Occlusions. Journal of Interventional Cardiology. 26 (4), 343-350 (2013).
- Fabris, E., et al. Guide Extension, Unmissable Tool in the Armamentarium of Modern Interventional Cardiology. A Comprehensive Review. International Journal of Cardiology. 222, 141-147 (2016).
- Gálvez-Montón, C., et al. Comparison of two preclinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12 (1), 137 (2014).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs. Journal of Visualized Experiments. (86), 51269 (2014).
- Rissanen, T. T., et al. The bottleneck stent model for chronic myocardial ischemia and heart failure in pigs. American Journal of Physiology. 305 (9), 1297-1308 (2013).
- Bamberg, F., et al. Accuracy of dynamic computed tomography adenosine stress myocardial perfusion imaging in estimating myocardial blood flow at various degrees of coronary artery stenosis using a porcine animal model. Investigative Radiology. 47 (1), 71-77 (2012).
- Schwitter, J., et al. MR-IMPACT: comparison of perfusion-cardiac magnetic resonance with single-photon emission computed tomography for the detection of coronary artery disease in a multicentre, multivendor, randomized trial. European Heart Journal. 29, 480-489 (2008).
- Mahrholdt, H., Klem, I., Sechtem, U. Cardiovascular MRI for detection of myocardial viability and ischaemia. Heart. 93 (1), 122-129 (2007).
- Herr, M. D., McInerney, J. J., Copenhaver, G. L., Morris, D. L. Coronary artery embolization in closed-chest canines using flexible radiopaque plugs. Journal of Applied Physiology. 64, 2236-2239 (1988).
- Rochitte, C. E., Kim, R. J., Hillenbrand, H. B., Chen, E. L., Lima, J. A. Microvascular integrity and the time course of myocardial sodium accumulation after acute infarction. Circulation Research. 87, 648-655 (2000).
- Krombach, G. A., Kinzel, S., Mahnken, A. H., Günther, R. W., Buecker, A. Minimally invasive close-chest method for creating reperfused or occlusive myocardial infarction in swine. Investigative Radiology. 40 (1), 14-18 (2005).
- Suzuki, Y., Yeung, A. C., Ikeno, F. The representative porcine model for human cardiovascular disease. Journal of Biomedical Biotechnology. 2011, 195483 (2010).
- Eldar, M., et al. A closed chest pig model of sustained ventricular tachycardia. Pacing Clinical Electrophysiology. 17, 1603-1609 (1994).
- Reffelmann, T., et al. A novel minimal-invasive model of chronic myocardial infarction in swine. Coronary Artery Disease. 15 (1), 7-12 (2004).
- Haines, D. E., Verow, A. F., Sinusas, A. J., Whayne, J. G., DiMarco, J. P. Intracoronary ethanol ablation in swine: characterization of myocardial injury in target and remote vascular beds. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 5, 422-431 (1994).
- Kraitchman, D., Bluemke, D., Chin, B., Heldman, A. W., Heldman, A. W. A minimally invasive method for creating coronary stenosis in a swine model for MRI and SPECT imaging. Investigative Radiology. 35 (7), 445-451 (2000).
