Summary
Wir beschreiben eine neuartige, kostengünstige und effiziente Technik zur perkutanen Abgabe von dreidimensional bedruckten Koronarimplantaten, um geschlossene Schweinemodelle ischämischer Herzkrankheiten zu erstellen. Die Implantate wurden mit einem Mutter-Kind-Erweiterungskatheter mit hoher Erfolgsrate fixiert.
Abstract
Minimalinvasive Methoden zur Erstellung von Modellen der fokalen koronaren Verengung bei großen Tieren sind eine Herausforderung. Schnelles Prototyping mit dreidimensional (3D) gedruckten Koronarimplantaten kann verwendet werden, um perkutan eine fokale koronare Stenose zu erzeugen. Eine zuverlässige Lieferung der Implantate kann jedoch ohne den Einsatz von Zusatzgeräten schwierig sein. Wir beschreiben die Verwendung eines Mutter-Kind-Koronar-Führungskatheters zur Stabilisierung des Implantats und zur effektiven Abgabe des 3D-gedruckten Implantats an jeden gewünschten Ort entlang der Länge des Herzkranzgefäßes. Die fokale koronare Verengung wurde unter koronarer Cineangiographie bestätigt und die funktionelle Bedeutung der koronaren Stenose wurde mit gadolinium-verstärktem Herzperfusions-MRT untersucht. Wir zeigten, dass eine zuverlässige Abgabe von 3D-gedruckten Koronarimplantaten in Schweinemodellen (n = 11) ischämischer Herzerkrankungen durch die Umnutzung von Mutter-Kind-Koronar-Führungskathetern erreicht werden kann. Unsere Technik vereinfacht die perkutane Abgabe von koronaren Implantaten, um geschlossene Schweinemodelle der fokalen koronaren Arterienstenose zu erstellen und kann mit einer geringen Verfahrensfehlerrate zügig durchgeführt werden.
Introduction
Ischämische Herzerkrankungen sind nach wie vor die Todesursache Nummer eins in den Vereinigten Staaten1. Große Tiermodelle wurden experimentell verwendet, um Mechanismen zu verstehen und zu charakterisieren, die koronare Herzkrankheit (CAD) und damit verbundene Komplikationen (einschließlich Myokardinfarkt, arrhythmische Ereignisse und Herzinsuffizienz) antreiben, sowie zum Testen neuer Therapeutika oder diagnostischer Modalitäten. Die Ergebnisse dieser Studien haben dazu beigetragen, das Verständnis, die Diagnose und die Überwachung ischämischer Herzerkrankungen zu erweitern und die klinische Praxis voranzubringen2. Mehrere Tiermodelle, darunter Kaninchen, Hunde und Schweine, wurden verwendet. Koronare Stenosen, insbesondere diskrete Läsionen, treten jedoch sehr selten bei diesen Tieren auf und sind schwer reproduzierbar zu induzieren3. Vorherige Arbeiten beschrieben die Schaffung von künstlichen koronaren Stenosen mit Ligation, Okkludern oder äußeren Klemmen. Kürzlich haben wir beschrieben, wie man die 3D-Drucktechnologie zur Herstellung von koronaren Implantaten verwendet, mit denen man perkutan diskrete künstliche koronare Verengung erzeugen kann4. Mit hilfe computergestützter Designsoftware haben wir koronare Arterienimplantate als Hohlrohre mit unterschiedlichen Innen- und Außendurchmessern sowie Implantatlänge entwickelt und dann aus handelsüblichen Additivmaterialien gefertigt. Die Implantate sind glatte, hohle, 3D bedruckte Rohre mit abgerundeten Kanten. Wir haben eine Bibliothek von Implantatgrößen mit einem Bereich von Innendurchmesser, Außendurchmesser und Länge entworfen. Der Außendurchmesser des Implantats basiert auf der Größe des koronaren Führungskatheters. Der Innendurchmesser basiert auf der Größe eines deflationierten koronaren Angioplastieballons. Wir variierten die Länge des Implantats, um die gewünschte Schwere der Perfusion anzupassen. Eine sichere perkutane Lieferung solcher Geräte kann jedoch aufgrund des Mangels an Drähten und Kathetern, die speziell für den Einsatz bei großen Tieren hergestellt werden, eine Herausforderung darstellen. Im Gegensatz dazu steht eine umfangreiche Sammlung von Kathetern, Drähten und unterstützenden Geräten für den klinischen Einsatz in menschlichen Herzkranzgefäßen zur Verfügung. In dieser Arbeit zeigen wir, wie man einen klinischen Mutter-Kind-Herzkranz-Führungskatheter für die Lieferung der 3D-gedruckten Koronarimplantate umfunktioniert.
Der GuideLiner-Katheter (Abbildung 1A) wurde für die perkutane koronare Intervention (PCI) entwickelt, um tiefe Kathetersitze und eine erhöhte Unterstützung für komplexe Fälle zu ermöglichen5. In unserer Untersuchung wurde der GuideLiner-Katheter aufgrund der Vertrautheit von Gebrauch und Verfügbarkeit ausgewählt, aber ähnliche Katheter, sofern verfügbar, können ebenfalls in Betracht gezogen werden. Als "Mutter-Kind"-Führungskatheter (Abbildung 1B) passt das Gerät in einen typischen koronaren Führungskatheter ("Mutter") und ist ein koaxiales flexibles Rohr ("Kind"). Dieser Katheter kann über einen Führungsdraht eingesetzt werden und verlängert effektiv die Reichweite eines typischen koronaren Führungskatheters, indem er über das Ende des Koronarführers hinausreicht. Der GuideLiner oder ein ähnlicher Mutter-Kind-Katheter kann als zusätzliche Unterstützung für den Einsatz der 3D-gedruckten Koronarimplantate verwendet werden. Da die Implantate über Angioplastieballons montiert werden, die als Einheit über einen Koronardraht in das Gefäß eingesetzt werden sollen (Abbildung 1B,1C), bietet der Katheter zusätzliche Unterstützung, um das Implantat an die gewünschte Stelle zu bringen. Durch die Positionierung des Mutter-Kind-Katheters nur proximal zum Ballon bleibt das Implantat während der Ballondeflation und des Rückzugs an der gewünschten Stelle. Trotz einer gewissen Festigkeit seiner Struktur waren die einzigartige Fähigkeit des Mutter-Kind-Katheters, über einen Führungsdraht tief in die Herzkranzgefäße vorgerückt zu werden, und der radiopaque Marker an der Katheterspitze wesentliche Merkmale für die Implantation.
Unser montiertes Liefergerät bestand aus einem typischen koronaren Führungskatheter, dem Mutter-Kind-Katheter, und einem 3D-gedruckten Implantat, das auf einem deflationierten koronaren Angioplastieballon befestigt war(Abbildung 1B). Als funktionelle Abgabeeinheit sorgte der Mutter-Kind-Katheter nicht nur für eine stabile zusätzliche Unterstützung bei der Lieferung der Geräte, sondern wurde auch als Schervorrichtung zum Aufbewahren der Implantate während der Deflation und Entfernung des Ballons eingesetzt. Der Radiopaque-Marker an der Katheterspitze diente als Positionierführung für das montierte Gerät und sitzt proximal zum Angioplastieballon. Diese Eigenschaften ermöglichten den präzisen Einsatz der strömungsbegrenzenden Implantate. Das Verfahren wurde so konzipiert, dass es reproduzierbar, effizient und human für die tierischen Probanden ist.
In unserer Anwendung wurde die perkutane Mutter-Kind-Abgabetechnik zur Erstellung von Schweinemodellen mit fokaler koronarer Stenose zur Beurteilung der kontrastverstärkten Stress-Herzperfusions-Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt. Die Technik kann jedoch auch in anderen Untersuchungen eingesetzt werden, einschließlich Gefäßsystemen außerhalb der Herzkranzgefäße.
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Protocol
Wir führten die Experimente nach den Richtlinien des Animal Welfare Act, der National Institutes of Health und der American Heart Association on Research Animal Use durch. Unser Institutional Animal Care and Use Committee hat das Tierstudienprotokoll genehmigt.
1. Vorverfahrensvorbereitung von 3D-gedruckten koronaren Stenoseimplantaten
- Mit einer Pinzette die bedruckten Implantate in einer 25%igen Heparinlösung tauchen, um die Thrombusbildung zu verhindern und die Luft für 24 h trocknen zu lassen.
2. Vorverfahrensvorbereitung von Tiergegenständen
- Lassen Sie männliche Yorkshire-Schweine (SNS-Farmen, 30–45 kg) 1 Woche vor dem Versuchsdatum in der Einrichtung ankommen und lassen Sie sie sich akklimatisieren.
- Halten Sie die Schweine in einem Fastenzustand nach Mitternacht am Tag vor dem Eingriff.
3. Verfahrensanästhesie
- Sedate nieren Sie die Schweine mit intramuskulärem Ketamin (10 mg/kg) und intravenösem Midazolam (1 mg/kg).
- Belüften Sie die Tiere mit einem Sauerstoff-Isofluran (1–2%) Mischung.
- Führen Sie endotracheale Intubation durch, sobald das Tiersubjekt sediert ist.
- Infuse intravenöses (IV) Rocuronium (2,5 mg/kg/h) und geben Sie zusätzliche Bolusen (1–3 mg/kg IV alle 20–30 min) wenn nötig, um eine diaphragmatische Immobilisierung zu erreichen.
- Halten Sie eine chirurgische Ebene der Anästhesie während des gesamten Verfahrens durch die Überprüfung auf Erwachen, Bewegungen, breite Fluktuation in Vitalzeichen, und andere Anzeichen von Not oder Unbehagen während der Dauer des Experiments. Wir überwachten die Schweine für etwa 6 h unter Anästhesie.
4. Gefäßzugang
- Mit der Seldinger-Technik fügen Sie die arteriellen und venösen Hüllen in die bilateralen Femoralarterien und Venen der Probanden ein.
- Spülen Sie alle Katheteranschlüsse kontinuierlich mit heparinisierter Normalsaline.
5. Vorverfahrens-Medikamentenverabreichung
- Amiodaron intramuskulär (1,5 mg/kg), Lidocain intravenös (2 mg/kg) und Esmolol intravenös (1 mg/kg) nach Bedarf zur Prophylaxe gegen Arrhythmie verabreichen. Geben Sie wiederholungslänsige Dosierungen von Amiodaron, Lidocain, und Esmolol nach Bedarf im Laufe des Experiments, um ventrikuläre Rhythmen zu unterdrücken und herzfrequenzreaktion zu steuern.
- Nach dem Gefäßzugang verabreicht Heparin (5.000–10.000 Einheiten), um eine aktivierte Gerinnungszeit (ACT) >300 s zu halten. Überprüfen Sie die ACT im Laufe des Experiments stündlich und geben Sie zusätzliches intravenöses Heparin, je nach Bedarf, um das ACT-Ziel zu erhalten.
6. Hämodynamische Überwachung
- Verwenden Sie eine einzige laterale Elektrokardiographie (EKG) Brustleitung, um Veränderungen im ST-Segment, T-Wellen und Herzfrequenz während des gesamten Versuchszeitraums aufzuzeichnen.
- Verwenden Sie einen Druckaufnehmer, um kontinuierlichen oberschenkeliellen Arteriendruck während des gesamten Verfahrens aufzuzeichnen.
- Befestigen Sie ein Pulsoximeter am Ohr oder der Lippe des Tieres, um kontinuierliche Pulsoximetrieaufnahmen zu machen.
7. Vorbereitung von Implantatförderanlagen
- Vor der Durchführung der koronaren Angiographie, legen Sie einen deflationierten NC Trek Over-the-Wire Koronarballon durch einen Mutter-Kind-Katheter der gewünschten Größe, so dass die Ballonspitze über die Spitze des Katheters hinaus reicht.
- Montieren Sie das 3D-gedruckte Implantat auf den deflationierten Angioplastieballon, so dass das Implantat zwischen den Markern des Ballons und in der Nähe des proximalen Markers positioniert ist (Abbildung 1B).
- Aufblasen Sie den Ballon mit einem Insufflator auf 2-3 atm, um das Implantat auf den Ballon zu fixieren. Stellen Sie sicher, dass das Implantat näher an der proximalen Hälfte des Ballons positioniert ist, sodass es dem Mutter-Kind-Katheter am nächsten ist, wenn es zur Entfernung bereit ist (Abbildung 1B).
8. Koronare Angiographie und Einsatz von Koronarimplantaten
- Positionieren Sie den fluoroskopischen C-Arm in der Anteroposterior(AP)-Projektion.
- Befestigen Sie ein Steuerventil (siehe Materialtabelle) an einem linken oder rechten koronaren Führungskatheter (siehe Materialtabelle).
- Stellen Sie den Führungskatheter über einen J-Spitzendraht durch die rechte Oberschenkelarterienscheide vor und bringen Sie den Katheter unter fluoroskopischer Anleitung zur Aortenwurzel vor.
- Greifen Sie selektiv (oder nichtselektiv) den Katheter in die linke Hauptherzkranzgefäße (LMCA) ein und injizieren Sie 5 ml iodierten Kontrast unter Fluoroskopie, um das linke Koronarsystem zu visualisieren.
- Positionieren Sie den Führungskatheter in Richtung LMCA für das zweite Angiogramm (Abbildung 2). Wenn sich das koronare Eingreifen der Herzarterie nasorisch als schwierig erweist, was zum Teil auf den kurzen Aortenbogen der Schweine zurückzuführen ist, sollten Sie nicht-selektive Angiogramme durchführen, solange sie eine angemessene Visualisierung der Gefäße ermöglichen.
- Sobald Sie innerhalb des LMCA unter Fluoroskopie eingebunden oder in der Nähe des LMCA positioniert sind, bringen Sie einen 0,014" 300 cm koronaren Draht (siehe Materialtabelle)in die LMCA vor und bringen Den Draht weiter zur distalen linken vorderen vorderen Arterie (LAD) oder linksumrundflexenherzigen Herzkranzgefäß (LCX) auf Wunsch vor (Abbildung 3).
- Unter fluoroskopischer Führung den zuvor montierten Mutter-Kind-Katheter mit dem aufgeblasenen koronaren Angioplastieballon einstecken und über den Koronardraht implantieren und an die gewünschte Stelle entlang des Herzkranzgefäßes vorrücken. Injizieren Sie 5 ml iodinierten Kontrast, um eine diskrete Verengung an der gewünschten Stelle zu visualisieren, an der das koronare Implantat eingesetzt werden soll (Abbildung 4).
- Sobald das Implantat in Position ist, bringen Sie den Mutter-Kind-Katheter zum proximalen Marker des aufgeblasenen Ballons.
- Entleeren Sie den Ballon und ziehen Sie ihn durch den Mutter-Kind-Katheter. Dieser Prozess ermöglicht es dem Mutter-Kind-Katheter, das Implantat beim Einziehen aus dem Ballon zu scheren und fixiert die Position des Implantats im angegebenen Segment des Gefäßes.
- Entfernen Sie den Ballon, den Mutter-Kind-Katheter und den Koronardraht.
- Führen Sie abschließende Angiogramme durch, um den Standort der neuen künstlichen Stenose im Gefäß zu dokumentieren. Wenn möglich, sollten Angiogramme in zwei orthogonalen Ansichten durchgeführt werden, um eine visuelle Schätzung der Schwere der Stenose zu erhalten. Eine abschließende Angiographie (Abbildung 5) kann auch mit subselektiver Positionierung des Mutter-Kind-Katheters im proximalen Gefäß durchgeführt werden, was eine hervorragende Trübung mit minimalem Kontrast bietet.
- Übertragen Sie das Tier sofort in die MR-Suite, um sich einer Herzstress-Perfusion-MRT mit Gadobutrol (0,1 mM/kg) zu unterziehen, die mit einer Rate von 2 ml/sec injiziert werden.
HINWEIS: Das verwendete Spannungsmittel war eine 4 min Infusion von Adenosin bei 300 g/kg/min. Das Bildgebungsprotokoll umfasste 1) Cine Imaging (Sichtfeld [FOV] = 292 x 360 mm, Matrixgröße = 102 x 126, Wiederholungszeit [TR] = 5,22 ms, Echozeit [TE] = 2,48 ms, Scheibendicke = 6 mm, Pixelbandbreite = 450 Hz, Drehwinkel = 12°); 2) Erstdurchgangsperfusion im Ruhezustand und in spitzenadenadenosiner Vasodilatatorspannung mit einer verdorbenen Gradientenechosequenz (FOV = 320 x 320 mm, Matrixgröße = 130 x 130, TR = 2,5 ms, TE = 1,1 ms, Scheibendicke = 10 mm, Pixelbandbreite = 650 Hz, Drehwinkel = 12°; und 3) späte Gadolinium-Verbesserungs-Bildgebung mit einer EKG-Gated, segmentiert, verdorbene Gradient-Echo-Phase-sensitive-Inversion-Recovery-Sequenz (FOV = 225 x 340 mm, Matrixgröße = 131 x 175 mm, TR = 5,2 ms, TE = 1,96 ms, Scheibendicke = 8 mm, Inversionszeit (TI) = optimiert, um das Myocardium zunichte zu machen, p ixel Bandbreite = 465 Hz, Drehwinkel = 20°). Ein illustratives Durchgussbild mit erstem Pass ist in Abbildung 6dargestellt. - Nach Abschluss des MRT-Protokolls die Schweine durch eine Infusion von Natriumpentobarbital (100 mg/kg) einschläfern.
- Führen Sie eine laterale Thorakotomie durch, verbrauchen Sie das Herz und sezieren Sie das Ex-vivo-Herz, um die Herzkranzgefäße freizulegen. Beachten Sie die Position des Implantats in Beziehung zu den diagonalen Zweigen (LAD-Territorium) oder stumpfen Randzweige (LCX-Territorium), und rufen Sie die Implantate ab.
- Mit einer abgestumpften und gekrümmten Metzenbaum-Schere öffnen Sie das Herzkranzgefäß und inspizieren Sie das Gefäß auf grobe Verletzungen (siehe Abbildung 7). Fotografieren Sie das Herzgewebe für grobe Pathologie und Flecken mit Triphenyltetrazoliumchlorid, um Myokardinfarkt auszuschließen (siehe Abbildung 8).
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Representative Results
Nach anfänglicher Optimierung des Verfahrens wurde die Interventionskomponente innerhalb von 30 min abgeschlossen. Die Implantate wurden erfolgreich in allen 11 Probanden (100%) abgegeben. Das Implantat wurde bei der Autopsie bei allen 11 Probanden (100%) geborgen. Unter Verwendung der diagonalen Zweige (entlang des LAD) oder stumpfen Randzweige (entlang des LCX) als Positionsmarker fanden wir die Position des Implantats bei fluoroskopgesteuertem Einsatz und bei der Autopsie in 10 der 11 (91%) konsistent. Probanden, bei denen das Implantat abrufbar war. In einem Fach gab es eine leichte distale Migration des Implantats, die mit der Vasodilatation zusammenhängen kann, die durch intrakoronare Nitroglycerin-Injektion für koronaren Krampf induziert wird. Von den 11 untersuchten Probanden überlebten 9 für die gesamte Katheterisierung und schlossen das MRT-Protokoll ab, was uns eine Prozesserfolgsrate von 82% bescherte. Zwei Probanden starben, nachdem die Implantate eingesetzt wurden. Das erste Subjekt entwickelte Kammerflimmern in der MRT-Suite auch nach dem Einsatz des Implantats. Der zweite starb im MRT-Scanner bei der Einstellung der Hypotonie in der Mitte des Experiments. Zum Zeitpunkt der Zerlegung haben wir keinen Thrombus innerhalb der Implantate oder andere Anzeichen einer strukturellen Verletzung der Gefäße gesehen. Die hohe Überlebensrate (2 Todesfälle, 9 von 11 überlebten) unterstreicht die Bedeutung eines wirksamen anti-arrhythmischen Prophylaxe-Regimes. Ein anschauliches Beispiel für stressherzische Perfusions-MRT ist in Abbildung 6dargestellt. Detailliertes Implantatdesign und vollständige Ergebnisse der MRT-Validierung werden separat gemeldet.
Abbildung 1: Katheter-Design und montiertes Gerät mit montiertem Koronarimplantat. (A) Diagramm der Komponenten des Mutter-Kind-Katheters6. (B) Montiertes Gerät, das den koronaren Ballon zeigt, der mit dem 3D-gedruckten Implantat aufgeblasen und am führenden Kopf des Katheters befestigt ist, der durch den Führungskatheter ragt. (C) Ein vergrößertes Bild des 3D-gedruckten Implantats wird auf dem Angioplastieballon montiert dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2: Das koronare Angiogramm in der anteroposterior-Projektion zeigt eine selektive Kontrastverstärkung des linken Hauptkoronararteriensystems. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3: Das koronare Angiogramm in der anteroposterior enkopenden Projektion zeigt den 0,014" 300 cm koronaren Draht in der linken vorderen absteigenden Arterie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 4: Koronares Angiogramm in der anteroposterioren Projektion. Das Bild links zeigt den zusammengebauten Mutter-Kind-Katheter mit dem aufgeblasenen Koronarballon und Implantat in der Mitte bis zum distalen Segment der linken vorderen absteigenden Arterie. Eine höhere Vergrößerung des montierten Apparates innerhalb des Herzkranzgefäßes ist in der rechten Tafel dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 5: Anteroposterior-Angiogramm. Das Bild links zeigt eine fokale Stenose in der distalen linken vorderen arterienden Arterie nach dem Einsatz des Implantats. Eine höhere Vergrößerung der diskreten koronaren Verengung, die durch das Implantat induziert wird, ist in der rechten Platte dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 6: Stress herzperfusion Magnetische Resonanzbilder eines koronaren Implantats in der proximalen bis mittleren linken vorderen hinteren arterienden Arterie. Die ruhenden Bilder (obere Platte) und die Spitzen-Adenosin-Vasodilator-Spannung (untere Platte) zeigen induzierbare Perfusionsdefekte in den Segmenten, die von der linken vorderen absteigenden Arterie subduziert werden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 7: Autopsiebilder. (A) Das Implantat an der distalen linken vorderen, absteigenden Arterie. B) Das Fehlen einer schweren Schädigung des Herzkranzgefäßes. (C) Implantat ohne Thrombus. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 8: Histopathologie des Myokardgewebes von Schweinen. (A) Die Bruttopathologie und (B) Triphenyltetrazoliumchloridflecken in einem Fach zeigten keine Hinweise auf einen Myokardgewebeinfarkt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
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Discussion
In dieser Arbeit konzentrierten wir uns auf eine neuartige perkutane Einsatzstrategie für koronare Stenose-induzierende Implantate und zeigten, dass ein Mutter-Kind-Katheter für eine effektive perkutane Abgabe von 3D-gedruckten koronaren Implantaten umfunktioniert werden kann. Diskrete künstliche Koronarsteosen mit variablem Schweregrad können schnell in Schweinemodellen mit hoher Erfolgsrate und auf minimalinvasive Weise mit standardmenschlichen perkutanen koronaren Interventionstechniken und Geräten entstehen. Diese Implantate erwiesen sich in der akuten Umgebung als sicher und waren auch wirksam bei der Bildung schwerer angiographischer Steosen, die mit stressinduzierten Perfusionsdefekten während der Herz-MRT des Vasodilatators korrelierten. Im Vergleich zu Techniken der offenen Brust ist die perkutane Abgabe von Stenose-induzierenden Implantaten weniger invasiv und humaner.
Es gibt mehrere andere minimal-invasive Techniken, die derzeit zur Verfügung stehen, um die Durchflussreduzierung in großen Tiermodellen zu ermöglichen. Die 3D-gedruckten Koronarimplantate unterscheiden sich grundlegend von Ballonverschluss und Spulenverschluss, da die durch die 3D-gedruckten Implantate induzierten Stenosen das Gefäß nicht vollständig verschließen. Dies ist ein großer Unterschied, der die Modellierung von stressinduzierter Ischämie anstelle von Infarkt7,8ermöglicht. Rissanen et al.9 beschreiben eine perkutane Technik, die strömungsbegrenzende, nicht obstruktive Stenosen in Schweinemodellen mit einem koronaren Stent erzeugt, der in einem Polytetrafluorethylenschlauch eingewickelt ist. Die Schläuche könnten durch den Einsatz von Nadeln und Wärme geformt werden, um eine Luminalverengung verschiedener Grade zu erzeugen. Es ist klar, dass die Implantate, die wir verwendet haben, sich im Design unterscheiden und eine gründliche Beschreibung mit vollständiger Validierung über den Rahmen der aktuellen Arbeit hinausgeht, die die neuartige Methodik für die Lieferung von 3D-gedruckten Koronarimplantaten beschreiben soll. Die Verwendung des Mutter-Kind-Katheters ermöglichte einen präzisen Einsatz der Implantate tief in den Herzkranzgefäßen. Es ist schwierig, den Verfahrenserfolg zwischen unseren Studien zu vergleichen, da andere Forscher ein chronisches Modell untersuchten und die Schweine über einen längeren Zeitraum am Leben hielten9. Bamberg et al. beschrieben eine Methode mit Ballonkathetern, die innerhalb von 3 mm Stents aufgeblasen wurden, um Stenosen von 50% und 75% in der linken vorderen absteigenden Arterie zu erzeugen. Letztere Methode unterscheidet sich von unserer Untersuchung dadurch, dass die erzeugten Stenosen die Katheter in den Tieren belassen mussten. Es gibt keine Möglichkeit, eine künstliche Läsion zu erstellen und alle Geräte zu entfernen. Obwohl die Bamberger Methode nicht für die Untersuchung von Ischämie über die akute Einstellung hinaus möglich ist, würde die Restleitung Bildartefakteverursachen 10.
Die Rolle von Mutter-Kind-Kathetern bei koronaren Eingriffen ist gut etabliert, aber ihre Verwendung zur Lieferung von Implantaten in Gefäßbetten wurde bisher nicht beschrieben5,6. Zu den beiden schwierigsten Aspekten der perkutanen Implantatabgabe gehören der selektive Einsatz in einem präzisen koronaren Segment und die Verhinderung einer retrograden Migration. Der Versuch, das Gerät über Angioplastieballons einzusetzen, war nicht effektiv, da das Implantat nach ballondeflationativ proximal in das Gefäß gezogen werden konnte. Aus mehreren Gründen erwies sich der Mutter-Kind-Katheter als wertvolles Werkzeug zur Befestigung der Implantate beim Ballonentzug. Die Mutter-Kind-Katheter passen leicht in die koronaren Führungskatheter und ihre Größe war ideal für unsere Intervention. Sie waren etwas größer als der entleerte Koronarballon, was es uns ermöglichte, das Implantat abzuscheren und eine retrograde Migration des Implantats zu verhindern, wenn der Ballon zurückgezogen wurde. Die Unterstützung durch den Mutter-Kind-Katheter ermöglichte es den Implantaten, tief in der Herzkranzgefäßarterie mit starker Auftrieb auf das Gefäßlumen zu sitzen. Zusätzlich half der radiopaque Marker an der Spitze des Mutter-Kind-Katheters, den Katheter nur proximal zum Implantat zu positionieren, wie der Marker auf dem Förderballon identifiziert. Obwohl die Technik meist effektiv war, gab es in einem Fach eine leichte distale Migration nach der Implantatabgabe. Dies kann auf die Injektion von intrakoronarem Nitroglycerin für koronaren Vasospasmus und die daraus resultierende Vasodilatation zurückzuführen sein, die zu einer distalen Migration des Implantats führte. Der GuideLiner-Katheter wurde aufgrund der Vertrautheit der Verwendung gewählt, aber es gibt eine Reihe von anderen ähnlichen Geräten, die möglicherweise an seiner Stelle verwendet werden könnten. Der Guidezilla Guide Extension Catheter (Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA) ist ebenfalls in einer Größe von 6F erhältlich und hat eine ähnliche Struktur wie der GuideLiner. Es gibt auch einen Guidion Rapid Exchange-Verlängerungskatheter (Interventional Medical Device Solutions, Roden, Niederlande), der in den Größen 5–8F erhältlich ist und möglicherweise auch anstelle des GuideLiner-Katheters verwendet werden könnte.
Unsere Einsatztechnik kann effizient und human bei Schweinen mit einer geringen Verfahrensfehlerrate durchgeführt werden. In unserer Vorstudie lag die Fehlerquote bei 18 %. Es gab eine Lernkurve, die mit der Technik verbunden war, als wir unsere Interventionen rationalisierten. Trotz der Lernkurve überlebten jedoch alle Tiersubjekte den ersten Implantateinsatz. Die erzeugten Läsionen waren fokal und die Verengung reichte in der Schwere, aber sie waren nicht okklusiv. Diese Stenosen waren angiographisch signifikant und produzierten induzierbare Perfusionsdefekte während der Stressperfusion MRT. Abbildung 6 ist ein Beispiel für einen fokalen Perfusionsdefekt, der bei der MRT nach erfolgreicher Implantatbereitstellung im LAD festgestellt wurde. Wir wollten Ischämie statt Infarkt schaffen. Abbildung 8 zeigt ein Beispiel für eine histopathologische Analyse des Myokardgewebes, die keine Hinweise auf einen Infarkt zeigt. Die Methode beruht auf menschlichen koronaren Angioplastie-Geräten und der Ähnlichkeit in der Schweinekoronargröße mit der des Menschen. Der Außendurchmesser des 3D-gedruckten Implantats basierte auf dem Innendurchmesser des Führungskatheters und dem Innendurchmesser des Mutter-Kind-Katheters. Der minimale Luminaldurchmesser der Stenose basierte auf der Größe des deflationierten Koronarballons. Der endgültige strömungsbegrenzende Schweregrad der diskreten Stenose basiert auf dem Innendurchmesser und der Länge des Implantats. Obwohl der ruhende angiographische Fluss erhalten blieb, wurde der maximale koronare Blutfluss reduziert, wie die MRT-Perfusionsscans belegen. Zukünftige Arbeiten werden sich darauf konzentrieren, den Ballonförderdraht durch einen Druckdraht und die Messung der fraktionierten Strömungsreserve oder der momentanen Strömungsreserve zu ersetzen. Ebenso können nachgeschaltete mikrovaskuläre Verletzungen durch lokale Injektionen von Mikrosphären entweder durch den Förderballon oder den Mutter-Kind-Katheter selbst entstehen.
Unsere niedrige Verfahrensfehlerrate in einem geschlossenen Schweinemodell zeigt versprechend für die zukünftige Umsetzung. Da keine vollständige Gesamtveroccklusion durchgeführt wurde, wurde ein Myokardinfarkt vermieden und kann zu der niedrigeren Rate bösartiger Arrhythmien beigetragen haben. In unserer Studie entwickelte nur 1 Fachkammerflimmern. Nach einer anfänglichen Optimierungsphase reduzieren wir die Verfahrenszeit auf ca. 30 min pro Fall.
Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse eine neuartige Technik für den Einsatz von 3D-gedruckten Koronarimplantaten und zeigen die Machbarkeit der Erstellung eines geschlossenen Schweinemodells der diskreten fokalen koronaren Stenose. Diese minimalinvasive Technik kann zum Testen und Entwickeln neuer diagnostischer bildgebender Verfahren bei ischämischen Herzerkrankungen eingesetzt werden. Wir verwendeten Stress-Herz-Perfusions-MRT, aber andere Modalitäten können nukleare Bildgebung, Ultraschall und Computertomographie umfassen. Obwohl dieses Modell sofort auf ischämische Herzerkrankungen anwendbar ist, mit geringfügigen Modifikationen, kann die Technik für andere okklusive Gefäßerkrankungen verwendet werden.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu verraten.
Acknowledgments
Wir danken den Mitarbeitern des UCLA Translational Research Imaging Center und des Department of Laboratory Animal Medicine der University of California, Los Angeles, CA, USA für ihre Unterstützung. Diese Arbeit wird teilweise vom Department of Radiology and Medicine an der David Geffen School of Medicine an der UCLA, der American Heart Association (18TPA34170049) und vom Clinical Science Research, Development Council of the Veterans Health Administration ( VA-MERIT I01CX001901).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3D-Printed coronary implants | Study Site Manufactured | ||
| Amiodarone IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Amplatz Left-2 (AL-2) guide catheter (8F) | Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA | ||
| Balance Middleweight coronary wire (0.014” 300cm) | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| COPILOT Bleedback Control valve | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| Esmolol IV solution (1 mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Formlabs Form 2 3D-printer with a minimum XY feature size of 150 µm | Formlabs Inc., Somerville, Massachusetts, USA | ||
| Formlabs Grey Resin (implant material) | Formlabs Inc., Somerville, Massachusetts, USA | ||
| Gadobutrol 0.1 mmol/kg | Gadvist, Bayer Pharmaceuticals, Wayne, NJ | ||
| GuideLiner catheter (6F) | Vascular Solutions Inc., Minneapolis, Minnesota, USA | ||
| Heparin IV solution | Surface Solutions Laboratories Inc., Carlisle, Massachusetts, USA | ||
| Ketamine IM solution (10 mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Lidocaine IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Male Yorkshire swine (30-45 kg) | SNS Farms | ||
| Midazolam IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| NC Trek over-the-wire coronary balloon | Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| Oxygen-isoflurane 1-2% inhaled mixture | Study Site Pharmacy | ||
| Rocuronium IV solution | Study Site Pharmacy | ||
| Sodium Pentobarbital IV solution (100mg/kg) | Study Site Pharmacy | ||
| Triphenyltetrazolium chloride stain | Institution Pathology Lab |
References
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