Summary
En persulfat-fremmes metalfri benzannulation af α, β-umættede forbindelser og Alkyner i vand mod syntesen af hidtil uset polyfunktionaliserede benzener er rapporteret.
Abstract
Benzannulations reaktioner repræsenterer en effektiv protokol til at omdanne acycliske byggesten til strukturelt varierede benzen skeletter. På trods af klassiske og nylige tilgange til funktionaliserede benzener, i vand metalfri metoder er fortsat en udfordring og repræsenterer en mulighed for at udvide endnu mere det sæt af værktøjer, der anvendes til at syntetisere polysubstituerede benzen forbindelser. Denne protokol beskriver en operationelt simpel eksperimentel opsætning for at udforske benzannulationen af α, β-umættede forbindelser og Alkyner at tillade hidtil uset funktionaliserede Benzenringe i høje udbytter. Ammonium persulfat er reagenset af valg og bringer bemærkelsesværdige fordele som stabilitet og nem håndtering. Desuden er brugen af vand som et opløsningsmiddel og fraværet af metaller bibringe mere bæredygtighed til metoden. En modificeret arbejdsprocedure, der undgår brug af tørremidler, tilføjer også bekvemmelighed til protokollen. Rensning af produkterne udføres ved hjælp af kun et stik af silica. Substrat området er i øjeblikket begrænset til Terminal Alkyner og α, β-umættede alifatiske forbindelser.
Introduction
Funktionaliserede benzener er formentlig de mest beskæftigede prækursorer i syntetisk organisk kemi1,2. De tal i mainstream af lægemidler, naturlige produkter og funktionelle organiske materialer. Der er rapporteret om kraftige tilgange til opførelse af polysubstituerede benzen derivater, og blandt dem er veletablerede metoder som aromatisk nukleofile eller elektro filic substitution3, Cross-kobling reaktioner4 og instrueret metalation5 udbredte tilgange. Ikke desto mindre kan den udbredte anvendelse af disse strategier hæmmes af begrænsede substrat anvendelsesområder, over reaktioner og regioselektivitet.
Tandem cykliserings reaktioner repræsenterer et meget attraktivt alternativ til klassiske metoder til hurtig opførelse af funktionaliserede benzener i et atom-økonomisk mode6,7,8. Inden for disse rammer er benzannulations reaktioner en passende protokol til effektivt at omdanne acycliske byggesten til værdifulde benzen skeletter. Denne klasse af reaktion er en alsidig metode med en bred vifte af kemiske råstoffer, mekanismer og eksperimentelle betingelser9,10,11.
Formålet med vores undersøgelse er at udvikle en enkel og praktisk protokol for en benzannulation reaktion for at generere hidtil uset funktionaliserede Benzenringe. Mod dette formål, vi satte sig for at udforske en metalfri, persulfat medieret benzannulation i vand, der beskæftiger billige kemiske råmaterialer (α, β-umættede forbindelser og alkynes).
Der kan peges på flere fordele i forhold til de metoder, der rapporteres i litteraturen. Metalfri transformationer har alle nødvendige egenskaber for at opfylde kravet om bæredygtig udvikling. Bare for at nævne nogle få, er der ikke behov for dyre og udfordrende fjernelse af metal spormængder fra de ønskede produkter; Reaktionerne er mindre følsomme over for ilt og fugt, hvilket gør dets manipulation lettere, og den samlede proces er normalt billigere12. Persulfat salte er stabile, nemme at håndtere og genererer kun sulfat som biprodukt, hvilket giver momentum til Green Chemistry Initiative for at minimere spild forurening13. Vand betragtes som et egnet grønt opløsningsmiddel til organiske reaktioner: det er ikke-giftigt, ikke-brændbart, har en meget lav lugt og er tilgængelig til en lav pris. Selv vanduopløselige organiske forbindelser kan anvendes ved hjælp af "på vand"14 vandige suspensioner, og disse ligetil syntetiske protokoller har fået stigende opmærksomhed i årenes løb.
Vores optimerede reaktionsbetingelser og enkle arbejds-/rensningsprocedurer giver adgang til flere funktionaliserede Benzenringe, der tilbyder et væld af muligheder for yderligere funktionalisering.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Forsigtig: Se sikkerheds data bladene (MSDS) før brug af kemikalierne i denne procedure. Brug passende personlige værnemidler (PPE), herunder sikkerhedsbriller, en laboratorie frakke og nitrilhandsker, da flere reagenser og opløsningsmidler er giftige, ætsende eller brandfarlige. Udfør alle reaktioner i en stinkhætte. Væsker, der anvendes i denne protokol, er overført til mikropipette.
1. benzannulations reaktion med Alkyner og α, β-umættede forbindelser
- Der tilsættes 2,0 mL destilleret vand til et 15 mL-reagensglas (diameter 1 cm), som indeholder en Stir-stang. Sekventielt tilsættes phenylacetylen (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-cyclohexen-1-One (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) og ammonium persulfat (1,5 mL af en frisk tilberedt vandig opløsning 1,3 M, 2,00 mmol, 2 equiv.).
- Hætten røret ved hjælp af en gummi septum og indsætte en nål i det for at undgå eventuel tryk oprustning under opvarmningen.
- Anbring røret i en aluminiums varmeblok på en kogeplade, og Opvarm det ved 85 °C under kraftig omrøring (1150 rpm) i 8 timer.
- For at følge reaktionen skal du tage en 50 μL-alikvot af reaktionsmediet og overføre det til et 1,5 mL konisk hætteglas. Tilsæt 50 μL ethylacetat til hætteglasset, og ryst det. Saml det organiske toplag med et kapillar rør og analysér det ved TLC.
Bemærk: reaktions fremskridt kontrolleres af TLC sammenligner forsvinden af α, β-umættede sammensatte spot til udseendet af produktet under UV-lys (254 nm). TLC-analyse udføres med silica-belagte glasplader og udviklet med 92:8 hexanes/ethylacetat. Rf værdier: phenylacetylen = 0,68; 2-cyclohexen-1-One = 0,23; produkt 3e = 0,26.
Forsigtig: Phenylacetylen og 2-cyclohexen-1-en er brændbare, akut giftige og milde irritanter. Ammoniumpersulfat er ætsende og kan irritere slimhinderne.
2. udvinding og rensning
- Afkøl reaktionsblandingen til stuetemperatur og tilsæt ethylacetat (1 mL) til Reagensglasset. Oprør suspensionen i ca. 1 min. og centrifuger derefter suspensionen ved 2.336 × g ved stuetemperatur i 1 min. Fjern det organiske toplag ved hjælp af en Pasteur-pipette, og overfør det til en rund bund kolbe. Gentag dette trin to gange.
Bemærk: Centrifugerings trinnet undgår brug af tørremidler og bryder let enhver eventuel emulsion. - Opløsningen koncentreres under reduceret tryk ved hjælp af en rotationsfordamper for at opnå en råolie.
- Der tilsættes 55 mL af en blanding af hexanes/ethylacetat i forholdet 92:8 til en Becker indeholdende 7,5 g SiO2 (porestørrelse 60 Å, 35-70 μm partikelstørrelse, til flash kromatografi). Kolben omrøres for at opnå en homogen gylle. Opslæmningen overføres til en kolonne (40 mm indvendig diameter) og emballere kolonnen eluering af opløsningsmidlet. Hvis det er nødvendigt, elueres det igen for at fjerne eventuelle bobler fra den stationære fase.
- Den rå olie opløses i en minimal mængde ethylacetat, og derefter overføres denne opløsning til kolonnen. Brug den samme 55 ml af en blanding 92:8 hexanes/ethylacetat, elueres materialet, opsamling af kolonne udløb i reagensglas og efterfulgt af TLC for at opnå det ønskede rene produkt.
- Koncentrer opløsningen under reduceret tryk på en rotationsfordamper, og fjern de sidste flygtige stoffer under højvakuum i mindst 1 h. Analysér en prøve af det rensede produkt med 1h og 13C NMR ved hjælp af cdcl3.
Forsigtig: ethylacetat og hexanes er brændbare. SiO2 pulver er et respiratorisk irritationsmoment.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Polysubstitueret benzen (3B, figur 1) blev isoleret som en farveløs olie (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% udbytte) ved hjælp af vores protokol. Strukturen og renheden kan vurderes i 1H og 13C NMR Spectra præsenteret i figur 2 og figur 3. Toppe for aromatiske protoner på den centrale benzen ring (δ 8,37 og δ 7,72 ppm) blev anvendt som diagnostiske signaler for dannelsen af produktet.
6, 8-diphenyl-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H)-en (3b). Rf = 0,26 (92:8 hexanes/ethylacetat); 1h nmr (500 MHz, chloroform-d): δ 8,37 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,72 (d, j = 2,26 Hz, 1h), 7,67 (dd, j = 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 8H), 2,89 (t, j = 6,02 Hz, 2H), 2,72 (AP t, j = 6,02 Hz, 2H), 2,09 (Quint, j = 6,02 Hz, 2H). 13C NMR (125Mhz, chloroform-d): δ 23,19, 28,01, 39,02, 124,86, 127,00, 127,46, 127,64, 128,35, 128,85, 129,19, 133,17, 133,41, 139,13, 139,78, 140,81, 142,51, 198,60. HRMS m/z (ESI): calcd. for C22H19O [M + H]+ 299,1436, fundet 299,1420.
Flere polysubstituerede Benzenringe blev fremstillet i høje udbytter ved hjælp af vores protokol (figur 1). 15 alle produkter blev analyseret af 1H og 13C NMR, samt højopløsnings MASSESPEKTROMETRI (HRMS) for fuldt ud at karakterisere dem.
GC-analyse kan anvendes som en alternativ metode til påvisning af produkterne. selv om, TLC analyse fungerer effektivt så godt. Alle produkter er UV-aktive og bejdse i nærværelse af grundlæggende KMnO4 vandig opløsning. En prop af silica er tilstrækkelig til rensning af produkter.
Optimale udbytter blev opnået ved ansættelse af et forhold på 2:1 for Alkyner og α, β-umættede forbindelser, hhv. 2 ækviv. af ammonium persulfat og 85 °C som reaktionstemperatur. I optimeringsprocessen blev reaktionen mellem phenylacetylen 1a og fumaronitril 2a valgt som en model reaktion (tabel 1). Forøgelse af mængden af α, β-umættet stof førte til et ringere resultat (tabel 1, indgang 3). Variationer af mængden af (NH4)2S2O8 blev testet, og i hvert scenario blev der observeret et fald i produktionen af 3a (tabel 1, indgange 4 og 5). Ændring af reaktionstemperaturen til 25 °C resulterede i en fuldstændig nedlukning af reaktiviteten (tabel 1, indgang 6). Forøgelse af reaktionstemperaturen til 95 °C øger ikke udbyttet (tabel 1, indgang 7).
Figur 1: Trans formens generelle opbygning og omfang. Almindelige betingelser: 2 mL vand, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 MMOL), (NH4) S2O8 (2,0 mmol, vandig opløsning 1,3 M), 85 °c, 8 h. udbytter af de isolerede produkter. en stor Brug af 4,0 mmol (NH4) S2O8, 24 timers reaktionstid. Dette tal er blevet ændret fra de Souza et al.15venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: 1H NMR af 3b. Frekvenser opnået i CDCl3 ved 400 MHz. Dette tal er blevet ændret fra de Souza et al.15. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: 13C NMR af 3b. Frekvenser opnået i CDCl3 ved 400 MHz. Dette tal er blevet ændret fra de Souza et al.15. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: foreslået reaktionsmekanisme. Dette tal er blevet ændret fra de Souza et al.15. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
 |
||||
| Posta | Ratio 1a: 2a | NH4S2O8 | Temperatur | Udbytte (%)b |
| Equiv | (T, °C) | |||
| 1 | 1:1 | 2,0 | 85 | 69 |
| 2 | 2:1 | 2,0 | 85 | 90 |
| 3 | 1:2 | 2,0 | 85 | 65 |
| 4 | 2:1 | 1,0 | 85 | 56 |
| 5 | 2:1 | 3,0 | 85 | 72 |
| 6 | 2:1 | 2,0 | 25 | 0 |
| 7 | 2:1 | 2,0 | 95 | 88 |
| en stor Generelle betingelser for optimering: i sekvensen, 1,0 mL vand, 1a (0,5 eller 1,0 mmol), 2a (0,5 eller 1,0 MMOL), (NH4)2S2O8, 8 h. budbytte af det isolerede produkt. | ||||
Tabel 1. Optimering af reaktions forholdene. Denne tabel er blevet ændret fra de Souza et al.15
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Metoden rapporterede heri var designet til at være en meget enkel og mild eksperimentel opsætning til syntesen af polyfunktionaliserede benzener i vand15. Under vores forhold kunne vi observere fremragende udbytter for produkterne ved hjælp af ammonium persulfat. En frisk tilberedt persulfat vandig opløsning bør anvendes; Men, solid ammonium persulfat kan også anvendes uden tab af udbytte. Opmærksomheden på temperaturen af reaktionsmediet er obligatorisk. En stigning i 10 °C ud over den optimerede temperatur (85 °C) har en skadelig effekt på udbyttet (tabel 1, indgang 7)15. Reaktionstiden kan øges uden at påvirke udbyttet på en fremtrædende plads. Under reaktionen skal der indsættes en nål i septum for at lindre eventuelle tryk i røret.
Vi bemærkede, at reaktionen involverer elektron-rige eller 1-ethynyl-4-methoxybenzen var træg, derfor besluttede vi at bruge 4 equiv. af ammonium persulfat under 24 h reaktionstid for at nå et passende udbytte (3D, figur 1).
Oparbejdningen i denne protokol omfatter et Centrifugerings trin og et ekstraktions trin med ethylacetat. Centrifugerings trinnet gør hele isolations processen meget lettere, da enhver eventuel emulsion dannet kan brydes hurtigt. Det undgår også brugen af tørremidler, da adskillelsen af de vandige og organiske faser sker mere effektivt. Vi har valgt ethylacetat for bæredygtige grunde16; ikke desto mindre kan andre almindeligt opløsningsmidler til ekstraktion også anvendes.
Vi observerede ingen udfordrende rensninger for produkterne; der blev således anvendt et stik af silica, hvilket gjorde hele processen mere operationelt og økonomisk attraktiv. De fleste produkter blev renset med 92:8 (hexanes/ethylacetat). (3D, figur 1) blev renset med 80:20 (hexanes/ethylacetat) og (3e, figur 1) blev renset med 90:10 (hexanes/ethylacetat).
Denne enkle protokol fremlægger en række funktionaliserede Benzenringe i høje udbytter; men metoden er i øjeblikket begrænset til Terminal Alkyner og α, β-umættede alifatiske forbindelser. 15 interne Alkyner undlod at levere de målrettede produkter. I reaktionen med 4-phenylbut-3-yn-2-OL forekom en formel reduktion af Triple Bond under omdannelsen, hvorimod dimethylfumarat-men-2-ynedioat gav et cyclotrimerization produkt. Den aromatiske α, β-umættede keton 4-phenylbut-3-en-2-en faktisk gav produktet, men det var ikke separat ansætte kun en prop af silica. Da vi havde til formål at ansætte den laveste som muligt mængde af silica og opløsningsmidler og dermed reducere E-faktor17, vi rangeret dette substrat som mislykket for at bevare bæredygtigheden af omdannelsen. I øjeblikket er vi undersøger ændringer i proceduren for at nå også disse substrater.
Vi foreslog derefter en mulig reaktionsmekanisme for omdannelsen (figur 4, ved hjælp af phenylacetylen og methylvinyl keton som repræsentative substrater). En vandig opløsning af (NH4)2S2O8 under opvarmning producerer sulfat radikal (figur 4, trin I). En sådan radikal er tilbøjelig til at tilføje til phenylacetylen leverer radikal B og styren kommer fra radikal B (trin II). Methylvinyl keton, radikal B og styren deltage i en 3-komponent reaktion for at give radikal C (trin III). Cyklisering af C fremlægger radikal D (trin IV). Eliminering af radikale R-udbytter olefin E (trin V) og yderligere aromatisering tillader dannelsen af det målrettede produkt (trin VI).
Sammenfattende, vores protokol er en bekvem metode til at udforske den metalfri benzannulation reaktion i vand opfylder kravene i bæredygtig kemi og fortaler for driftsmæssigt enkle eksperimentelle opsætninger.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har intet at afsløre.
Acknowledgments
Vi takker Fundação de Amparo à pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brasilien) for finansiel støtte (Grant FAPESP 2017/18400-6). Denne undersøgelse blev delvis finansieret af Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Finance Code 001.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium persulfate | Vetec | 276 | |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Sigma Aldrich | 570699-50G | |
| 2-cyclohexen-1-one >95% | Sigma Aldrich | C102814-25ML | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Synth | 01A1010.01.BJ | ACS |
| Hexanes, 98.5% | Synth | 01H1007.01.BJ | ACS |
| Phenylacetylene 98% | Sigma Aldrich | 117706-25ML | |
| Silica Gel (SiO2) | Fluka | 60738-5KG | pore size 60 Å, 35-70 μm particle size |
| Thin-layer chromatography plates | Macherey-Nagel | 818333 | 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254 |
References
- New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. , Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
- Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359 (2002).
- Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
- Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
- Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
- Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
- Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
- Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
- Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
- Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
- Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. , CRC Press. Florida, USA. (2013).
- Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. , Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
- Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
- de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
- Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
- Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).
