Summary
En persulfate-forfremmet metall-fri benzannulation av α, β-umettede forbindelser og alkynes i vann mot syntesen av enestående polyfunctionalized benzenes er rapportert.
Abstract
Benzannulation reaksjoner representerer en effektiv protokoll for å transformere asykliske byggeklosser til strukturelt varierte benzen-skjeletter. Til tross for klassisk og nylige tilnærminger mot funksjonalisert benzenes, i vann metall-frie metoder er fortsatt en utfordring og representerer en mulighet til å utvide enda mer settet med verktøy som brukes til å syntetisere polysubstituted benzen forbindelser. Denne protokollen beskriver en operativt enkel eksperimentell oppsett for å utforske benzannulation av α, β-umettede forbindelser og alkynes å ha råd til enestående funksjonalisert benzen ringer i høy avkastning. Ammonium persulfate er reagens av valget og gir betydelige fordeler som stabilitet og enkel håndtering. Videre, bruk av vann som et løsemiddel og fraværet av metaller formidle mer bærekraft til metoden. En modifisert workup prosedyre som unngår bruk av tørking agenter også legger bekvemmelighet til protokollen. Rensing av produktene er utført ved hjelp av bare en plugg av silika. Underlaget omfanget er foreløpig begrenset til Terminal alkynes og α, β-umettede alifatiske forbindelser.
Introduction
Funksjonalisert benzenes er uten tvil de mest brukte prekursorer i syntetisk organisk kjemi1,2. De figur i mainstream av legemidler, naturlige produkter og funksjonelle organiske materialer. Kraftige tilnærminger har blitt rapportert for bygging av polysubstituted benzen derivater og blant dem, veletablerte metoder som aromatiske nukleofil eller Elektrofil substitusjon3, Cross-kopling reaksjoner4 og regissert metalation5 er utbredt tilnærminger. Likevel kan den utbredte anvendelsen av disse strategiene bli hemmet av begrenset substrat omfang, overreaksjon og regioselectivity problemer.
Tandem syklisering reaksjoner representerer et svært attraktivt alternativ til klassiske metoder for rask bygging av funksjonalisert benzenes i et Atom-økonomisk mote6,7,8. Innenfor dette rammeverket representerer benzannulation reaksjoner en passende protokoll for effektivt å transformere asykliske byggeklosser til verdifulle benzen-skjeletter. Denne klassen av reaksjonen er en allsidig metodikk med en variasjon av kjemikalie feedstocks, mekanismer og eksperimentelle vilkårene9,10,11.
Målet med vår studie er å utvikle en enkel og praktisk protokoll for en benzannulation reaksjon for å generere enestående funksjonalisert benzen ringer. Mot dette formål, satte vi ut for å utforske en metall-fri, persulfate mediert benzannulation i vann ansette billige kjemiske feedstocks (α, β-umettede forbindelser og alkynes).
Flere fordeler fremfor metoder rapportert i litteraturen kan bli påpekt. Metal-Free transformasjoner har alle nødvendige attributter for å møte kravet om bærekraftig utvikling. Bare for å nevne noen, er det ikke behov for kostbare og utfordrende fjerning av metall spormengder fra de ønskede produkter; reaksjonene er mindre følsomme for oksygen og fuktighet gjør sin manipulasjon enklere og den generelle prosessen er normalt rimeligere12. Persulfate salter er stabile, enkle å håndtere og generere bare sulfat som biprodukt, og dermed legge momentum til den grønne kjemi initiativ for å minimere avfalls forurensning13. Vann er ansett som en egnet grønt løsemiddel for organiske reaksjoner: det er ikke giftig, ikke-brennbart, har en svært lav lukt og er tilgjengelig til en lav kostnad. Selv vann-uløselig organiske forbindelser kan anvendes ved hjelp av "på vann"14 vandig suspensjoner og disse enkle syntetiske protokoller har vært økende oppmerksomhet i løpet av årene.
Våre optimaliserte reaksjonsbetingelser og enkel workup/rensing prosedyre gir tilgang til flere funksjonalisert benzen ringer som tilbyr et vell av muligheter for videre funksjonalisering.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
FORSIKTIG: Rådfør deg med sikkerhets data blad (HMS) før bruk av kjemikaliene i denne prosedyren. Bruk egnet personlig verneutstyr (PPE), inkludert vernebriller, laboratoriefrakk og nitril, da flere reagenser og løsemidler er giftige, etsende eller brennbare. Utfør alle reaksjoner i en avtrekksvifte. Væsker som brukes i denne protokollen, overføres micropipette.
1. Benzannulation reaksjon ansette alkynes og α, β-umettede forbindelser
- Tilsett 2,0 mL destillert vann til et 15 mL-test rør (1 cm diameter) som inneholder en rør bar. Sekvensielt, tilsett phenylacetylene (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 EQUIV.), 2-cyclohexen-1-One (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 EQUIV.) og ammonium persulfate (1,5 mL av en nylaget vandig løsning 1,3 M, 2,00 mmol, 2 EQUIV.).
- Cap røret ved hjelp av en gummi septum og sett inn en nål i den for å unngå eventuell press buildup under oppvarming.
- Plasser røret i en aluminium varme blokk på en kokeplate og varm den ved 85 ° c under kraftig omrøring (1150 RPM) i 8 timer.
- For å følge fremdriften av reaksjonen, ta en 50 μL-alikvot av reaksjons mediet og Overfør det til et 1,5 mL-konisk hetteglass. Tilsett 50, μL av etanol i hetteglasset og rist det. Samle det organiske øverste laget med en kapillær tube og analysere den med TLC.
Merk: reaksjons fremgangen er kontrollert av TLC som sammenlikner forsvinningen av α, β-umettede sammensatte flekk til produktets utseende under UV-lyset (254 NM). TLC analyse er utført med silika-belagt glassplater og utviklet med 92:8 hexaner/etanol acetate. Rf -verdier: phenylacetylene = 0,68; 2-cyclohexen-1-One = 0,23; produktet 3e = 0,26.
FORSIKTIG: Phenylacetylene og 2-cyclohexen-1-en er brannfarlig, akutt giftig og mild irriterende. Ammonium persulfate er etsende og kan irritere slimhinnene.
2. ekstraksjon workup og rensing
- Cool reaksjonen blandingen til romtemperatur og tilsett etanol acetate (1 mL) til reagensglasset. Rør suspensjonen for ca. 1 min. og deretter sentrifuge suspensjonen ved 2 336 × g ved romtemperatur i 1 min. Fjern det organiske topplaget med en Pipetter fra Pasteur og Overfør det til en rund bunn kolbe. Gjenta dette trinnet to ganger.
Merk: det sentrifugering trinnet unngår bruk av tørkemidler og lett bryter eventuelle emulsjon. - Konsentrer løsningen under redusert trykk ved hjelp av en roterende fordamper for å få en råolje.
- Tilsett 55 mL av en blanding av hexaner/etanol i forholdet 92:8 til en Becker som inneholder 7,5 g av SiO2 (pore størrelse 60 å, 35-70 μm partikkelstørrelse, for blits kromatografi). Rør flasken for å få en homogen slurry. Overfør slurry til en kolonne (40 mm intern diameter) og pakke kolonnen tent løsningsmidlet. Om nødvendig, eluere igjen for å fjerne eventuelle bobler fra den stasjonære fase.
- Oppløse råoljen i en minimal mengde av etanol acetate, og deretter overføre denne løsningen til kolonnen. Ved bruk av samme 55 mL av en blanding 92:8 hexaner/etanol acetate, eluere materialet, samle kolonnen avløpsvann i reagensrør og følge av TLC for å oppnå ønsket rent produkt.
- Konsentrer løsningen under redusert Trykk på en roterende fordamper og fjern den endelige flyktige under høyt vakuum i minst 1 h. analyser en prøve av renset produktet med 1h og 13C NMR ved hjelp av CDCl3.
FORSIKTIG: etanol og hexaner er brannfarlig. SiO2 Powder er en respiratorisk irriterende.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Polysubstituted benzen (3b, figur 1) ble isolert som en fargeløs olje (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% yield) ved hjelp av vår protokoll. Strukturen og renheten kan vurderes i 1H og 13C NMR Spectra presentert i figur 2 og Figur 3. Topper for den aromatiske protoner på den sentrale benzen ringen (δ 8,37 og δ 7,72 ppm) ble brukt som diagnostiske signaler for dannelsen av produktet.
6, 8-difenyleter-3, 4-dihydronaphthalen-1 (2h)-en (3b). Rf = 0,26 (92:8 hexaner/etanol acetate); 1H NMR (500 MHz, kloroform-d): δ 8,37 (d, J = 2,26 Hz, 1h), 7,72 (d, j = 2,26 Hz, 1h), 7,67 (dd, j = 8,28, 1,51 Hz, 2h), 7.49-7.37 (m, 8H), 2,89 (t, j = 6,02 Hz, 2h), 2,72 (AP, j = 6,02 Hz, 2h), 2,09 (Quint, j = 6,02 Hz, 2h). 13C NMR (125MHz, kloroform-d): δ 23,19, 28,01, 39,02, 124,86, 127,00, 127,46, 127,64, 128,35, 128,85, 129,19, 133,17, 133,41, 139,13, 139,78, 140,81, 142,51, 198,60. HRMS m/z (ESI): beregnet årlig beløp. for C22h19O [M + H]+ 299,1436, fant 299,1420.
Flere polysubstituted bensin ringer ble utarbeidet i høy avkastning ved hjelp av vår protokoll (figur 1). 15 alle produktene ble analysert av 1H og 13C NMR, samt høy oppløsning masse massespektrometri (HRMS) for å fullt karakterisere dem.
GC-analyse kan brukes som en alternativ metode for påvisning av produktene; Selv om TLC-analyse fungerer effektivt også. Alle produktene er UV-aktive og flekk i nærvær av grunnleggende KMnO4 vandig løsning. En plugg av silika er tilstrekkelig for rensing av produkter.
Optimal avkastning ble oppnådd ved ansettelse av et forhold på 2:1 for alkynes og α, β-umettede forbindelser, henholdsvis; 2 EQUIV. av ammonium persulfate og 85 ° c som reaksjonstemperatur. I optimaliseringsprosessen ble reaksjonen mellom phenylacetylene 1a og fumaronitrile 2a valgt som modell reaksjon (tabell 1). Øke mengden av α, β-umettede sammensatte førte til et dårligere resultat (tabell 1, oppføring 3). Variasjoner av mengden (NH4)2S2O8 ble testet og i hvert scenario ble det observert en nedgang i produksjonen av 3a (tabell 1, entries 4 og 5). Endring av reaksjons temperaturen til 25 ° c resulterte i en fullstendig avstenging av reaktivitet (tabell 1, inngang 6). Økning av reaksjons temperaturen til 95 ° c økte ikke avkastningen (tabell 1, oppføring 7).
Figur 1: generell ordning og omfang av transformasjonen. Generelle betingelser: 2 mL vann, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 MMOL), (NH4) S2O8 (2,0 mmol, vandig oppløsning 1,3 M), 85 ° c, 8 h. gir av de isolerte produktene. en egen Bruke 4,0 mmol av (NH4) S2O8, 24 h reaksjonstid. Dette tallet er endret fra de Souza et al.15Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2: 1H NMR av 3b. Spectrum innhentet i CDCl3 på 400 MHz. Dette tallet er endret fra de Souza et al.15. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 3: 13C NMR av 3b. Spectrum innhentet i CDCl3 på 400 MHz. Dette tallet er endret fra de Souza et al.15. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4: forslag til reaksjons mekanisme. Dette tallet er endret fra de Souza et al.15. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
 |
||||
| Oppføringa | Forhold 1a: 2a | NH4S2O8 | Temperatur | Kapasitet (%)b |
| EQUIV | (T, ° C) | |||
| 1 | 1:1 | 2,0 | 85 | 69 |
| 2 | 2:1 | 2,0 | 85 | 90 |
| 3 | 1:2 | 2,0 | 85 | 65 |
| 4 | 2:1 | 1,0 | 85 | 56 |
| 5 | 2:1 | 3,0 | 85 | 72 |
| 6 | 2:1 | 2,0 | 25 | 0 |
| 7 | 2:1 | 2,0 | 95 | 88 |
| en egen Generelle vilkår for optimalisering: i sekvensen, 1,0 mL vann, 1a (0,5 eller 1,0 mmol), 2a (0,5 eller 1,0 MMOL), (NH4)2S2O8, 8 h. byield av det isolerte produktet. | ||||
Tabell 1. Optimalisering av reaksjons forholdene. Denne tabellen er endret fra de Souza et al.15
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Metoden rapportert her var designet for å være en svært enkel og mild eksperimentell oppsett for syntese av polyfunctionalized benzenes i vann15. Under våre forhold kunne vi observere utmerket avkastning for produktene gjennom bruk av ammonium persulfate. En fersk tilberedt persulfate vandig oppløsning bør brukes; Imidlertid kan solid ammonium persulfate også være ansatt uten tap i yield. Oppmerksomhet til temperaturen i reaksjons mediet er obligatorisk. En økning i 10 ° c utover den optimaliserte temperaturen (85 ° c) har en skadelige effekt på utbyttet (tabell 1, inngang 7)15. Reaksjonstiden kan økes uten tydelig påvirker avkastningen. Under reaksjonen, må en nål settes inn i septum for å avlaste eventuelt press i røret.
Vi la merke til at reaksjonen som involverer elektron-rike alkyne 1-ethynyl-4-methoxybenzene var svak, og dermed bestemte vi oss for å bruke 4 EQUIV. av ammonium persulfate under 24 timer reaksjonstid for å nå en tilstrekkelig avkastning (3D, figur 1).
Workup i denne protokollen innebærer en sentrifugering trinn og en ekstraksjon trinn ved hjelp av etanol acetate. Det sentrifugering trinnet gjør hele prosessen av isolasjon mye lettere siden eventuelle eventuell emulsjon dannes kan brytes omgående. Det unngår også bruk av tørking agenter som separasjon av den vandige og organiske faser skjer mer effektivt. Vi har valgt etanol acetate for bærekraftige grunner16; Likevel kan andre vanlige løsemidler for ekstraksjon også brukes.
Vi observerte ingen utfordrende renselser for produktene; Dermed ble en plugg av silika ansatt gjør hele prosessen mer operativt og økonomisk attraktiv. De fleste produkter ble renset ved hjelp 92:8 (hexaner/etanol acetate). (3D, figur 1) ble renset ved hjelp 80:20 (hexaner/etanol acetate) og (3e, figur 1) ble renset ved hjelp av 90:10 (hexaner/etanol acetate).
Denne enkle protokollen furnishes en rekke funksjonalisert benzen ringer i høy avkastning; men metoden er foreløpig begrenset til Terminal alkynes og α, β-umettede alifatiske forbindelser. 15 interne alkynes kunne ikke levere de målrettede produktene. I reaksjonen ansette 4-phenylbut-3-yn-2-OL, en formell reduksjon av trippel bånd skjedde under transformasjonen mens dimethyl men-2-ynedioate ga et cyclotrimerization produkt. Den aromatiske α, β-umettede keton 4-phenylbut-3-en-2-en faktisk ga produktet, men det var ikke separable ansette bare en plugg av silika. Som vi var satsing å ansette den laveste som mulig mengde av silika og løsemidler og dermed redusere E-Factor17, vi rangert dette underlaget som mislykket for å bevare bærekraft av transformasjonen. For tiden undersøker vi modifikasjoner i prosedyren for å nå også disse underlag.
Vi foreslo da en mulig reaksjons mekanisme for konverteringen (Figur 4, ved bruk av phenylacetylene og metyl-vinyl keton som representative underlag). En vandig løsning av (NH4)2S2O8 under oppvarming produserer sulfat radikal (Figur 4, trinn i). Slike radikale er tilbøyelig til å legge til phenylacetylene gir radikale B og styren kommer fra radikale B (trinn II). Methyl vinyl keton, radikale B og styren delta i en 3-komponent reaksjon for å gi radikale C (Trinn III). Syklisering av C furnishes radikale D (trinn IV). Eliminering av radikale R gir olefin E (Step V) og videre aromatization gjør dannelsen av målrettede produktet (Step VI).
Oppsummert er vår protokoll en praktisk metode for å utforske den metall-fri benzannulation reaksjon i vann oppfylle kravene til bærekraftig kjemi og reklamerer i favør av operativt enkle eksperimentelle oppsett.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ingenting å avsløre.
Acknowledgments
Vi takker Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brasil) for økonomisk støtte (Grant FAPESP 2017/18400-6). Denne studien ble finansiert delvis av Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (KAPPER) – Finance Code 001.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium persulfate | Vetec | 276 | |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Sigma Aldrich | 570699-50G | |
| 2-cyclohexen-1-one >95% | Sigma Aldrich | C102814-25ML | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Synth | 01A1010.01.BJ | ACS |
| Hexanes, 98.5% | Synth | 01H1007.01.BJ | ACS |
| Phenylacetylene 98% | Sigma Aldrich | 117706-25ML | |
| Silica Gel (SiO2) | Fluka | 60738-5KG | pore size 60 Å, 35-70 μm particle size |
| Thin-layer chromatography plates | Macherey-Nagel | 818333 | 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254 |
References
- New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. , Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
- Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359 (2002).
- Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
- Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
- Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
- Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
- Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
- Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
- Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
- Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
- Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. , CRC Press. Florida, USA. (2013).
- Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. , Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
- Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
- de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
- Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
- Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).
