Summary
É relatado uma benzannulação sem metais promovida por persulfato de compostos α, β-insaturados e alquines na água em direção à síntese de benzenos polifuncionados sem precedentes.
Abstract
As reações de benzannulação representam um protocolo eficaz para transformar blocos de construção acíclicos em esqueletos de benzeno estruturalmente variados. Apesar das abordagens clássicas e recentes para benzenos funcionalizados, em métodos livres de metais de água continua a ser um desafio e representa uma oportunidade para expandir ainda mais o conjunto de ferramentas usadas para sintetizar compostos de benzeno polisubstituído. Este protocolo descreve uma configuração experimental operacionalmente simples para explorar a benzannulação de compostos α, β-insaturados e alquinnas para pagar anéis de benzeno funcionalizados sem precedentes em altos rendimentos. O persulfato de amônio é o reagente da escolha e traz vantagens notáveis como estabilidade e fácil manuseio. Além disso, o uso da água como solvente e a ausência de metais transmitem mais sustentabilidade ao método. Um procedimento de ressma modificado que evita o uso de agentes de secagem também acrescenta conveniência ao protocolo. A purificação dos produtos é realizada usando apenas um plugue de sílica. O escopo do substrato está atualmente limitado a alquinses terminais e compostos alifáticos β-insaturados.
Introduction
Os benzenos funcionalizados são indiscutivelmente os precursores mais empregados na química orgânica sintética1,2. Figuram no grosso da população dos fármacos, dos produtos naturais e dos materiais orgânicos funcionais. Abordagens poderosas têm sido relatadas para a construção de derivados de benzeno polisubstituídos e entre eles, métodos bem estabelecidos como substituição nucleofílica aromática ou eletrofílica3,reações de acoplamento cruzado4 e metalização direcionada5 são abordagens predominantes. No entanto, a aplicação generalizada dessas estratégias pode ser dificultada pelo escopo limitado do substrato, reação exagerada e questões de regioseletividade.
As reações de ciclização em tandem representam uma alternativa muito atraente aos métodos clássicos para a rápida construção de benzenos funcionalizados de forma atómica6,7,8. Dentro desse quadro, as reações de benzannulação representam um protocolo adequado para efetivamente transformar blocos de construção acíclicos em esqueletos de benzeno valiosos. Esta classe de reação é uma metodologia versátil com uma variedade de matérias-primas químicas, mecanismos e condições experimentais9,10,11.
O objetivo do nosso estudo é desenvolver um protocolo simples e prático para uma reação de benzannulação para gerar anéis de benzeno funcionalizados sem precedentes. Para este fim, nos propusemos a explorar uma benzannulação mediada por metal, persulfato, em água que emprega matérias-primas químicas baratas (α, compostos β-insaturados e alkynes).
Diversas vantagens sobre os métodos relatados na literatura podem ser indic. As transformações sem metais têm todos os atributos necessários para atender aos requisitos de desenvolvimento sustentável. Só para mencionar poucos, não há necessidade de remoção cara e desafiadora de vestígios metálicos dos produtos desejados; as reações são menos sensíveis ao oxigênio e umidade tornando sua manipulação mais fácil e o processo geral é normalmente menos caro12. Os sais de persulfato são estáveis, fáceis de manusear e gerar apenas sulfato como subproduto, adicionando assim impulso à iniciativa de química verde para minimizar a poluição por resíduos13. A água é considerada um solvente verde adequado para reações orgânicas: não é tóxico, não inflamável, tem um odor muito baixo e está disponível a um baixo custo. Mesmo os compostos orgânicos água-insolúveis podem ser empregados usando "na água"14 suspensões aquosas e estes protocolos sintéticos diretos têm ganhado a atenção crescente durante os anos.
Nossas condições de reação otimizadas e o procedimento simples de trabalho/purificação fornecem acesso a vários anéis de benzeno funcionalizados que oferecem uma riqueza de oportunidades para uma maior funcionalização.
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Protocol
CUIDADO: Consulte as folhas de dados de segurança material (MSDS) antes do uso dos produtos químicos neste procedimento. Use equipamentos de proteção individual apropriados (PPE), incluindo óculos de segurança, um jaleco e luvas de nitrilo, já que vários reagentes e solventes são tóxicos, corrosivos ou inflamáveis. Realizar todas as reações em um capô de fumaça. Os líquidos utilizados neste protocolo são micropipette transferidos.
1. Reação de benzannulação empregando alquinés e α, compostos β-insaturados
- Adicione 2,0 mL de água destilada a um tubo de ensaio de 15 mL (1 cm de diâmetro) contendo uma barra de agitação. Sequencialmente, adicionar fenilacetylene (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-cyclohexen-1-one (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) e persulfato de amônio (1,5 mL de uma solução aqueosa recém-preparada 1,3 M, 2,00 mmol, 2quivv.
- Tampe o tubo usando um septo de borracha e insira uma agulha nele para evitar o acúmulo eventual da pressão durante o aquecimento.
- Coloque o tubo em um bloco de aquecimento de alumínio em uma placa quente e aqueça-o a 85 °C agitação vigorosa (1150 rpm) por 8 h.
- Para acompanhar o progresso da reação, pegue um 50 μL-aliquot do meio de reação e transfira-o para um frasco de 1,5 mL-cônico. Adicione 50 μL de acetato de etila ao frasco e agite-o. Colete a camada superior orgânica com um tubo capilar e analise-o por TLC.
NOTA: O progresso da reação é verificado pelo TLC comparando o desaparecimento do ponto composto α, β-insaturated à aparência do produto a luz UV (254 nm). A análise do TLC é realizada com placas de vidro revestidas de sílica e desenvolvida com acetato de hexano/etila 92:8. Rf valores: fenilacetylene = 0,68; 2-ciclohexen-1-one = 0,23; produto 3e = 0,26.
CUIDADO: Fenilacetylene e 2-cyclohexen-1-one são inflamáveis, irritantes agudamente tóxicos e leves. O persulfato de amônio é corrosivo e pode irritar as membranas mucosas.
2. Extração de trabalho e purificação
- Arrefecer a mistura de reação à temperatura ambiente e adicione o acetato de etila (1 mL) ao tubo de ensaio. Mexa a suspensão para ca. 1 min e, em seguida, centrífuga a suspensão em 2.336 × g à temperatura ambiente por 1 min. Retire a camada superior orgânica usando uma pipeta Pasteur e transferi-lo para um frasco de fundo redondo. Repita este passo duas vezes.
NOTA: A etapa da centrifugação evita o uso de agentes de secagem e quebra prontamente toda a emulsão eventual. - Concentre a solução pressão reduzida usando um evaporador rotativo para obter um petróleo bruto.
- Adicione 55 mL de uma mistura de acetato hexano/etila na proporção de 92:8 em um Becker contendo 7,5 g de SiO2 (tamanho dos poros 60 Å, 35-70 μm tamanho de partícula, para cromatografia flash). Mexa o frasco para obter uma pasta homogênea. Transfira o chorume para uma coluna (40 mm de diâmetro interno) e embale a coluna que adia o solvente. Se necessário, elute mais uma vez para remover todas as bolhas da fase estacionária.
- Dissolva o petróleo bruto em uma quantidade mínima de acetato de etila e, em seguida, transfira essa solução para a coluna. Usando os mesmos 55 mL de uma mistura 92:8 hexanoes/acetato de etila, elute o material, coletando o efluente da coluna em tubos de ensaio e seguindo pelo TLC para obter o produto puro desejado.
- Concentre a solução pressão reduzida em um evaporador rotativo e remova os voláteis finais alto vácuo por pelo menos 1 h. Analise uma amostra do produto purificado por 1H e 13C NMR usando CDCl3.
CUIDADO: O acetato e os hexanes do etilo são inflamáveis. SiO2 pó é um irritante respiratório.
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Representative Results
O benzeno polisubstituído (3b, Figura 1)foi isolado como óleo incolor (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% de rendimento) utilizando nosso protocolo. A estrutura e a pureza podem ser avaliadas nos espectros NMR 1H e 13C apresentados na Figura 2 e na Figura 3. Picos para os prótons aromáticos no anel benzeno central (δ 8.37 e δ 7.72 ppm) foram usados como sinais diagnósticos para a formação do produto.
6,8-diphenyl-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H)-um (3b). Rf = 0,26 (92:8 hexanoes/etila acetato); 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d):δ 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7,49-7,37 (m, 8H), 2,89 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,72 (ap t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,09 (quint, J = 6,02 Hz, 2H). 13C NMR (125MHz, Clorofórmio-d): δ 23,19, 28,01, 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 142.51, 198.60. HRMS m/z (ESI): calcd. para C22H19O [M+H]+ 299.1436, encontrado 299.1420.
Vários anéis de benzeno polisubstituídos foram preparados em altos rendimentos usando nosso protocolo(Figura 1). 15 Todos os produtos foram analisados por 1H e 13C NMR, bem como espectrometria de massa de alta resolução (HRMS), a fim de caracterizá-los plenamente.
A análise gc pode ser usada como um método alternativo para a detecção dos produtos; embora, a análise tlc funciona de forma eficiente também. Todos os produtos são uv-ativos e mancha na presença de solução básica KMnO4 aquoso. Um plugue da sílica é adequado para a purificação dos produtos.
Os rendimentos óptimos foram obtidos ao empregar uma relação de 2:1 para alkynes e compostos α,β-insaturated, respectivamente; 2 equiv. de persulfato de amônio e 85 °C como temperatura de reação. No processo de otimização, a reação entre fenilacetylene 1a e fumaronitrile 2a foi escolhida como reação do modelo(Tabela 1). O aumento da quantidade do composto α,β-insaturado levou a um resultado inferior(Tabela 1,entrada 3). Variações da quantidade de (NH4)2S2O8 foram testadas e em todos os cenários foi observada uma diminuição na produção de 3a (Tabela 1,entradas 4 e 5). A alteração da temperatura de reação para 25 °C resultou em um desligamento completo da reatividade(Tabela 1,entrada 6). Aumentar a temperatura de reação para 95 °C não aumentou o rendimento (Tabela 1,entrada 7).
Figura 1: Esquema geral e escopo da transformação. Condições gerais: 2 mL de água, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 mmol), (NH4)S2O8 (2,0 mmol, solução aquosa 1,3 M), 85 °C, 8 h. Rendimentos dos produtos isolados. a um Usando 4,0 mmol de (NH4)S2O8, 24 h tempo de reação. Este número foi modificado a partir de Souza et al.15Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
Figura 2: 1H NMR de 3b. Espectro obtido em CDCl3 a 400 MHz. Esse número foi modificado a partir de Souza et al.15. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
Figura 3: 13C NMR de 3b. Espectro obtido em CDCl3 a 400 MHz. Esse número foi modificado a partir de Souza et al.15. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
Figura 4: Mecanismo de reação proposto. Esse número foi modificado a partir de Souza et al.15. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.
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| Entradaa | Proporção 1a:2a | NH 4 S 2 O 8 NH4S2O8 | Temperatura | Rendimento (%)b |
| (Equiv) (Equiv) (Equiv) (E | (T, °C) | |||
| 1 | 1:1 | 2.0 | 85 | 69 |
| 2 | 2:1 | 2.0 | 85 | 90 |
| 3 | 1:2 | 2.0 | 85 | 65 |
| 4 | 2:1 | 1.0 | 85 | 56 |
| 5 | 2:1 | 3.0 | 85 | 72 |
| 6 | 2:1 | 2.0 | 25 | 0 |
| 7 | 2:1 | 2.0 | 95 | 88 |
| a um Condições gerais para a otimização: Na sequência, 1,0 mL de água, 1a (0,5 ou 1,0 mmol), 2a (0,5 ou 1,0 mmol), (NH4)2S2O8, 8 h. bRendimento do produto isolado. | ||||
Tabela 1. Otimização das condições de reação. Esta tabela foi modificada a partir de De Souza et al.15
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Discussion
O método aqui relatado foi projetado para ser uma configuração experimental muito simples e leve para a síntese de benzenos polifuncionados na água15. nossas condições, pudemos observar excelentes rendimentos para os produtos através do uso de persulfato de amônio. Uma solução aquosa de persulfato recém-preparada deve ser usada; no entanto, o persulfato de amônio sólido também pode ser empregado sem perda de rendimento. A atenção à temperatura do meio de reação é obrigatória. Um aumento de 10 °C além da temperatura otimizada (85 °C) tem um efeito deletério sobre o rendimento (Tabela 1, entrada 7)15. O tempo de reação pode ser aumentado sem afetar proeminentemente o rendimento. Durante a reação, uma agulha deve ser inserida no septo para aliviar a pressão eventual no tubo.
Notamos que a reação envolvendo o alquino rico em elétrons 1-etilnyl-4-methoxybenzzene era lenta, assim decidimos usar 4 equiv. de persulfato de amônio durante 24 h de tempo de reação para alcançar um rendimento adequado (3d, Figura 1).
O trabalho neste protocolo envolve uma etapa da centrífuga e uma etapa da extração usando o acetato do etilo. A etapa da centrífuga torna todo o processo de isolamento muito mais fácil, uma vez que qualquer eventual emulsão formada pode ser quebrada prontamente. Também evita o uso de agentes de secagem à medida que a separação das fases aquosa e orgânica acontece de forma mais eficiente. Escolhemos acetato de etila por razões sustentáveis16; No entanto, outros solventes comuns para extração também podem ser usados.
Não observamos purificações desafiadoras para os produtos; assim, um plugue da sílica foi empregado fazendo o processo inteiro mais operacionalmente e economicamente atrativo. A maioria dos produtos foi purificada por meio de 92:8 (acetato hexano/etila). (3d, Figura 1) foi purificado usando 80:20 (acetato hexano/etilo) e(3e, Figura 1)foi purificado usando 90:10 (hexano/acetato de etila).
Este protocolo direto fornece uma matriz de anéis de benzeno funcionalizados em altos rendimentos; no entanto, o método está atualmente limitado a alquinses terminais e compostos alifáticos β-insaturados. 15 Alquinses internos não forneceram os produtos-alvo. Na reação empregando 4-fenilbut-3-yn-2-ol, uma redução formal do vínculo triplo ocorreu durante a transformação, enquanto o dimetil mas-2-ynedioate deu um produto de ciclotrimerização. O α aromático, β-insaturated cetona 4-phenillbut-3-en-2-one de fato deu o produto, mas não era separável empregando apenas um plugue de sílica. Como estávamos com o objetivo de empregar a menor quantidade possível de sílica e solventes e, consequentemente, reduzir o Fator E17, classificamos esse substrato como mal sucedido, a fim de preservar a sustentabilidade da transformação. Atualmente, estamos investigando modificações no procedimento, a fim de alcançar também esses substratos.
Em seguida, sugerimos um possível mecanismo de reação para a conversão (Figura 4, usando fenilacetileno e cetona de vinil metil como substratos representativos). Uma solução aquosa de (NH4)2S2O8 aquecimento produz sulfato radical (Figura 4, passo I). Tal radical é propenso a adicionar ao fenilacetileno fornecendo B radical e estireno provenientes radical B (Passo II). Cetona de vinil de metilo, B radical e estireno participam de uma reação de 3 componentes para dar c radical (Passo III). A ciclização de C fornece radical D (Etapa IV). A eliminação de R radical rende olefin E (Etapa V) e uma aromatização mais adicional permite a formação do produto alvejado (etapa VI).
Em resumo, nosso protocolo é um método conveniente para explorar a reação de benzannulação sem metais na água, cumprindo as demandas da química sustentável e defendendo em favor de configurações experimentais operacionalmente simples.
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Disclosures
Os autores não têm nada a divulgar.
Acknowledgments
Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brasil) pelo apoio financeiro (Grant FAPESP 2017/18400-6). Este estudo foi financiado em parte pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código Financeiro 001.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium persulfate | Vetec | 276 | |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Sigma Aldrich | 570699-50G | |
| 2-cyclohexen-1-one >95% | Sigma Aldrich | C102814-25ML | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Synth | 01A1010.01.BJ | ACS |
| Hexanes, 98.5% | Synth | 01H1007.01.BJ | ACS |
| Phenylacetylene 98% | Sigma Aldrich | 117706-25ML | |
| Silica Gel (SiO2) | Fluka | 60738-5KG | pore size 60 Å, 35-70 μm particle size |
| Thin-layer chromatography plates | Macherey-Nagel | 818333 | 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254 |
References
- New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. , Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
- Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359 (2002).
- Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
- Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
- Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
- Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
- Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
- Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
- Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
- Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
- Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. , CRC Press. Florida, USA. (2013).
- Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. , Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
- Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
- de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
- Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
- Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).
