Summary
En persulfat-främjas metall-fri benzannullering av α, β-omättade föreningar och för i vatten mot syntesen av exempellösa polyfunctionalized bensener rapporteras.
Abstract
Benzannullering reaktioner utgör ett effektivt protokoll för att omvandla acykliska byggstenar i strukturellt varierade bensen skelett. Trots klassiska och nya metoder mot Functionalized benzenes, i vatten metall-fria metoder är fortfarande en utmaning och utgör en möjlighet att expandera ännu mer den uppsättning verktyg som används för att syntetisera polysubstituerade bensen föreningar. Detta protokoll beskriver en operativt enkel experimentell inställning för att utforska benzannullering av α, β-omättade föreningar och för för att ge oöverträffade funktionaliserade bensen ringar i hög avkastning. Ammoniumpersulfat är det reagens som är val och ger anmärkningsvärda fördelar som stabilitet och enkel hantering. Dessutom innebär användningen av vatten som lösningsmedel och frånvaron av metaller en mer hållbar metod. En modifierad arbetsprocess som undviker användning av torkmedel ger också bekvämlighet till protokollet. Rening av produkterna utförs med endast en plugg av kiseldioxid. Substrat omfattningen är för närvarande begränsad till Terminal för och α, β-omättade alifatiska föreningar.
Introduction
Functionalized bensener är utan tvekan den mest sysselsatta prekursorer i syntetisk organisk kemi1,2. De figurerar i huvudfåran av läkemedel, naturprodukter och funktionella organiska material. Kraftfulla tillvägagångssätt har rapporterats för byggandet av polysubstituerade bensen derivat och bland dem, väletablerade metoder som aromatiska nukleofila eller elektrofila substitution3, Cross-koppling reaktioner4 och riktad metalation5 är vanliga metoder. Icke desto mindre kan den utbredda tillämpningen av dessa strategier hämmas av begränsade substrat områden, överreaktion och regioselektivitet frågor.
Tandem-cykliseringsreaktioner föreställer ett mycket attraktivt alternativ till klassiska metoder för forkonstruktion av Functionalized bensener i en atom-ekonomiskt mode6,7,8. Inom denna ram, benzannullering reaktioner utgör ett lämpligt protokoll för att effektivt omvandla acykliska byggstenar till värdefulla bensen skelett. Denna klass av reaktion är en mångsidig metod med en mängd olika kemiska råvaror, mekanismer och experimentella villkor9,10,11.
Målet med vår studie är att utveckla ett enkelt och praktiskt protokoll för en benzannullering reaktion att generera exempellösa Functionalized bensen ringar. Mot detta ändamål, vi ut för att utforska en metall-fri, persulfat medierad benzannullering i vatten anställa billiga kemiska råvaror (α, β-omättade föreningar och alkynes).
Flera fördelar jämfört med de metoder som rapporteras i litteraturen kan påpekas. Metallfria transformationer har alla nödvändiga egenskaper för att uppfylla kravet på hållbar utveckling. Bara för att nämna några, det finns inget behov av kostsamma och utmanande avlägsnande av metallspår mängder från de önskade produkterna; reaktionerna är mindre känsliga för syre och fukt gör dess manipulation lättare och den övergripande processen är normalt billigare12. Persulfatsalter är stabila, enkla att hantera och genererar endast sulfat som biprodukt, vilket ger fart åt den gröna kemin för att minimera avfalls föroreningarna13. Vatten anses vara ett lämpligt grönt lösningsmedel för organiska reaktioner: det är giftfritt, icke brännbart, har en mycket låg lukt och finns till en låg kostnad. Även vattenolösliga organiska föreningar kan användas med "på vatten"14 vattenhaltiga suspensioner och dessa enkla syntetiska protokoll har fått ökad uppmärksamhet under åren.
Våra optimerade reaktions förhållanden och enkel arbets-/renings procedur ger tillgång till flera funktionaliserade bensen-ringar som erbjuder en mängd möjligheter för ytterligare funktionalisering.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Varning: konsultera säkerhets data blad (MSDS) innan kemikalierna används i detta förfarande. Använd lämplig personlig skyddsutrustning (PPE), inklusive skyddsglasögon, en labbrock och nitrilhandskar eftersom flera reagenser och lösningsmedel är giftiga, frätande eller brandfarliga. Utför alla reaktioner i ett draghuv. Vätskor som används i detta protokoll är överförda micropipett.
1. benzannullering reaktion sysselsätter för och α, β-omättade föreningar
- Tillsätt 2,0 mL destillerat vatten till ett 15 mL-provrör (1 cm i diameter) som innehåller en rör bar. Sekventiellt, tillsätt fenylacetylen (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-Cyklohexen-1-en (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) och ammoniumpersulfat (1,5 mL av en nyberedd vattenlösning 1,3 M, 2,00 mmol, 2 equiv.).
- Locket röret med hjälp av en gummi septum och sätt in en nål i den för att undvika eventuella tryck uppbyggd under uppvärmningen.
- Placera röret i en aluminium värmeblock på en kokplatta och värm den vid 85 ° c under kraftig omrörning (1150 rpm) för 8 h.
- För att följa reaktionsförloppet, ta en 50 μL-alikvot av reaktions mediet och överför den till en 1,5 mL-konisk injektionsflaska. Tillsätt 50 μL etylacetat i injektionsflaskan och skaka den. Samla in det organiska toppskiktet med ett kapillärrör och analysera det med TLC.
Anmärkning: reaktionsförloppet kontrolleras av TLC som jämför förlusten av α, β-omättade sammansatta fläck till utseendet på produkten under UV-ljus (254 nm). TLC-analys utförs med kiseldioxidbelagda glasplattor och utvecklas med 92:8 hexaner/etylacetat. Rf -värden: fenylacetylen = 0,68; 2-Cyklohexen-1-en = 0,23; produkt 3e = 0,26.
FÖRSIKTIGHET: Fenylacetylen och 2-Cyklohexen-1-en är brandfarliga, akut giftiga och milda irriterande. Ammoniumpersulfat är frätande och kan irritera slemhinnor.
2. extraktion och rening
- Kyl reaktionsblandningen till rumstemperatur och tillsätt etylacetat (1 mL) till provröret. Rör om suspensionen för ca. 1 min och centrifugera sedan suspensionen vid 2 336 × g vid rumstemperatur under 1 min. ta bort det organiska toppskiktet med en pastavpipett och överför det till en rund botten kolv. Upprepa detta steg två gånger.
Anmärkning: centrifugeringssteget undviker användning av torkmedel och bryter lätt eventuella eventuella emulsioner. - Koncentrera lösningen under reducerat tryck med hjälp av en roterande indunstare för att få en råolja.
- Tillsätt 55 mL av en blandning av hexaner/etylacetat i förhållandet 92:8 i en Becker som innehåller 7,5 g SiO2 (porstorlek 60 Å, 35-70 μm partikelstorlek, för blixtkromatografi). Rör kolven för att få en homogen slurry. Överför flytgödsel till en kolonn (40 mm innerdiameter) och packa kolonnen som eluera vätskan. Om det behövs, eluera igen för att avlägsna eventuella bubblor från den stationära fasen.
- Lös upp råoljan i en minimal mängd etylacetat och överför sedan denna lösning till kolonnen. Med samma 55 mL av en blandning 92:8 hexaner/etylacetat, eluera materialet, samla kolonnen i provrör och efter TLC för att erhålla önskad ren produkt.
- Koncentrera lösningen under reducerat tryck på en roterande indunstare och ta bort de slutliga volatilerna under högvakuum i minst 1 h. analysera ett prov av den renade produkten med 1h och 13C NMR med cdcl3.
FÖRSIKTIGHET: etylacetat och hexaner är brandfarliga. SiO2 pulver är en respiratorisk irriterande.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Polysubstituerad bensen (3B, figur 1) isolerades som en färglös olja (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% avkastning) med hjälp av vårt protokoll. Strukturen och renheten kan bedömas i de 1H och 13C NMR-spektra som presenteras i figur 2 och figur 3. Toppar för de aromatiska protoner på den centrala bensen ringen (δ 8,37 och δ 7,72 ppm) användes som diagnostiska signaler för bildandet av produkten.
6, 8-difenyl-3, 4-dihydronaphthalen-1 (2H)-en (3b). Rf = 0,26 (92:8 hexaner/etylacetat); 1H nmr (500 MHz, kloroform-d): δ 8,37 (d , J = 2,26 Hz, 1H), 7,72 (d , j = 2,26 Hz, 1H), 7,67 (dd, j = 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 8H), 2,89 (t, j = 6,02 Hz, 2H), 2,72 (AP t, j = 6,02 Hz, 2H), 2,09 (Quint, j = 6,02 Hz, 2H). 13C NMR (125Mhz, kloroform-d): δ 23,19, 28,01, 39,02, 124,86, 127,00, 127,46, 127,64, 128,35, 128,85, 129,19, 133,17, 133,41, 139,13, 139,78, 140,81, 142,51, 198,60. HRMS m/z (ESI): calcd. för C22h19O [M + H]+ 299,1436, hittade 299,1420.
Flera polysubstituerade bensen-ringar utarbetades i hög avkastning med hjälp av vårt protokoll (figur 1). 15 alla produkter analyserades av 1H och 13C NMR, samt högupplöst masspektrometri (HRMS) för att till fullo karakterisera dem.
GC-analys kan användas som en alternativ metod för att upptäcka produkterna; även TLC analys fungerar effektivt också. Alla produkter är UV-aktiva och fläckar i närvaro av grundläggande KMnO4 vattenlösning. En plugg av kiseldioxid är tillräcklig för rening av produkter.
Optimal avkastning erhölls vid anställning av ett förhållande på 2:1 för för och α, β-omättade föreningar, respektive; 2 equiv. av ammoniumpersulfate och 85 ° c som Reaktionstemperatur. I optimeringsprocessen valdes reaktionen mellan fenylacetylen 1a och fumaronitrile 2a som en modell reaktion (tabell 1). Att öka mängden α, β-omättade substansen ledde till ett sämre resultat (tabell 1, post 3). Variationer av mängden (NH4)2S2O8 testades och i varje scenario observerades en minskning av produktionen av 3a (tabell 1, posterna 4 och 5). Ändring av reaktions temperaturen till 25 ° c resulterade i en fullständig avstängning av reaktiviteten (tabell 1, post 6). Öka reaktions temperaturen till 95 ° c inte öka avkastningen (tabell 1, post 7).
Figur 1: den allmänna ordningen och omfattningen av omvandlingen. Allmänna villkor: 2 mL vatten, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 MMOL), (NH4) S2O8 (2,0 mmol, vattenlösning 1,3 M), 85 ° c, 8 h. avkastningar av de isolerade produkterna. en en Med 4,0 mmol (NH4) S2O8, 24 h reaktionstid. Denna siffra har modifierats från de Souza et al.15vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: 1H NMR i 3b. Spektrum som erhålls i CDCl3 vid 400 MHz. Denna siffra har modifierats från de Souza et al.15. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: 13C NMR i 3b. Spektrum som erhålls i CDCl3 vid 400 MHz. Denna siffra har modifierats från de Souza et al.15. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: föreslagen Reaktionsmekanism. Denna siffra har modifierats från de Souza et al.15. Vänligen klicka här för att se en större version av denna siffra.
 |
||||
| Posta | Förhållande 1a: 2a | NH4S2O8 | Temperatur | Avkastning (%)b |
| Motsv | (T, ° C) | |||
| 1 | 1:1 | 2,0 | 85 | 69 |
| 2 | 2:1 | 2,0 | 85 | 90 |
| 3 | 1:2 | 2,0 | 85 | 65 |
| 4 | 2:1 | 1,0 | 85 | 56 |
| 5 | 2:1 | 3,0 | 85 | 72 |
| 6 | 2:1 | 2,0 | 25 | 0 |
| 7 | 2:1 | 2,0 | 95 | 88 |
| en en Allmänna villkor för optimering: i sekvensen, 1,0 mL vatten, 1a (0,5 eller 1,0 mmol), 2a (0,5 eller 1,0 MMOL), (NH4)2S2O8, 8 h. bavkastning av den isolerade produkten. | ||||
Tabell 1. Optimering av reaktions förhållandena. Denna tabell har modifierats från de Souza et al.15
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den metod som rapporteras häri utformades för att vara en mycket enkel och mild experimentell inställning för syntes av polyfunctionalized bensener i vatten15. Under våra förhållanden kunde vi iaktta utmärkt avkastning för produkterna genom användning av ammoniumpersulfat. En nyberedd persulfatvattenlösning bör användas. fast ammoniumpersulfat kan dock också användas utan förlust av avkastning. Uppmärksamhet på temperaturen i reaktions mediet är obligatoriskt. En ökning av 10 ° c bortom den optimerade temperaturen (85 ° c) har en skadlig effekt på utbytet (tabell 1, post 7)15. Reaktionstiden kan ökas utan att det tydligt påverkar utbytet. Under reaktionen måste en nål sättas in i septum för att lindra eventuellt tryck i röret.
Vi märkte att reaktionen med den elektron rika Alkynalkoholer 1-etynyl-4-metoxibensen var trög, därför bestämde vi oss för att använda 4 equiv. av ammoniumpersulfat under 24 timmar reaktionstid för att nå en tillräcklig avkastning (3D, figur 1).
Workup i detta protokoll innebär ett centrifugeringssteg och ett extraktionssteg med etylacetat. Centrifugeringssteget gör hela processen av isolering mycket lättare eftersom någon eventuell emulsion bildas kan brytas snabbt. Det undviker också användning av torkmedel som separation av vatten-och organiska faser sker mer effektivt. Vi har valt etylacetat av hållbara skäl16; icke desto mindre, andra vanliga lösningsmedel för extraktion kan användas också.
Vi observerade inga utmanande reningar för produkterna; Sålunda, en plugg av kiseldioxid var sysselsatt tillverkningen den helhet förlopp mer operativt och ekonomisk attraktiv. De flesta produkter renades med 92:8 (hexaner/etylacetat). (3D, figur 1) renades med 80:20 (hexaner/etylacetat) och (3e, figur 1) renades med 90:10 (hexaner/etylacetat).
Detta enkla protokoll möblerar en rad funktionaliserade bensen ringar i hög avkastning; metoden är dock för närvarande begränsad till Terminal för och α, β-omättade alifatiska föreningar. 15 Internal för har underlåtit att tillhandahålla de riktade produkterna. I reaktionen sysselsätter 4-fenylmen-3-yn-2-ol, en formell minskning av trippel bindningen inträffade under omvandlingen medan dimetyl men-2-ynedioate gav en cyclotrimerization produkt. Den aromatiska α, β-omättade keton 4-fenylmen-3-en-2-en gav faktiskt produkten, men det var inte separerbar sysselsätter endast en plugg av kiseldioxid. Eftersom vi siktar på att använda den lägsta möjliga mängden kiseldioxid och lösningsmedel och därmed minska E-faktorn17, rankades detta substrat som misslyckat för att bevara hållbarheten i omvandlingen. För närvarande undersöker vi ändringar i förfarandet för att nå även dessa substrat.
Vi föreslog då en möjlig Reaktionsmekanism för omvandlingen (figur 4, med hjälp av fenylacetylen och metylvinylketon som representativa substrat). En vattenlösning av (NH4)2S2O8 under upphettning producerar sulfat radikal (figur 4, steg I). Sådana radikala är benägna att lägga till fenylacetylen ger radikal B och styren kommer från radikal B (steg II). Metyl vinyl keton, radikal B och styren delta i en 3-komponent reaktion att ge radikal C (steg III). Cyclization av C möblerar radikal D (kliva dropp). Eliminering av radikala R ger olefin E (steg V) och ytterligare aromatisering tillåter bildandet av den riktade produkten (steg VI).
Sammanfattnings, vårt protokoll är en bekväm metod för att utforska den metallfria benzannullering reaktion i vatten uppfyller kraven på hållbar kemi och förespråkar till förmån för operativt enkla experimentella uppställningar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har inget att avslöja.
Acknowledgments
Vi tackar Fundação de Amparo à pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brasilien) för finansiellt stöd (Grant FAPESP 2017/18400-6). Denna studie finansierades delvis av Coordenação de Aperfeiçoamento de pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – ekonomi kod 001.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium persulfate | Vetec | 276 | |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Sigma Aldrich | 570699-50G | |
| 2-cyclohexen-1-one >95% | Sigma Aldrich | C102814-25ML | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Synth | 01A1010.01.BJ | ACS |
| Hexanes, 98.5% | Synth | 01H1007.01.BJ | ACS |
| Phenylacetylene 98% | Sigma Aldrich | 117706-25ML | |
| Silica Gel (SiO2) | Fluka | 60738-5KG | pore size 60 Å, 35-70 μm particle size |
| Thin-layer chromatography plates | Macherey-Nagel | 818333 | 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254 |
References
- New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. , Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
- Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359 (2002).
- Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
- Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
- Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
- van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
- Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
- Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
- Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
- Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
- Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
- Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. , CRC Press. Florida, USA. (2013).
- Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. , Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
- Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
- de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
- Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
- Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).
