Summary
Aquí se presenta un protocolo para el registro de ciclos de recuperación de velocidad muscular (MVRC), un nuevo método de examen de las propiedades de la membrana muscular. Los MVRC permiten la evaluación in vivo del potencial de la membrana muscular y alteraciones en la función del canal de iones musculares en relación con la patología, y permite la demostración de la despolarización muscular en los músculos neurogénicos.
Abstract
Aunque los estudios de conducción nerviosa convencional (NCS) y la electromiografía (EMG) son adecuados para el diagnóstico de trastornos neuromusculares, proporcionan información limitada sobre las propiedades de la membrana de la fibra muscular y los mecanismos subyacentes de la enfermedad. Los ciclos de recuperación de velocidad muscular (MVRC) ilustran cómo la velocidad de un potencial de acción muscular depende del tiempo después de un potencial de acción anterior. Los MVRC están estrechamente relacionados con los cambios en el potencial de la membrana que siguen un potencial de acción, proporcionando así información sobre las propiedades de la membrana muscular. Los MVRC se pueden grabar rápida y fácilmente mediante estimulación directa y grabación a partir de paquetes multifibra in vivo. Los MVRC han sido útiles para entender los mecanismos de la enfermedad en varios trastornos neuromusculares. Los estudios realizados en pacientes con canalopatías han demostrado los diferentes efectos de mutaciones específicas del canal iónico en la excitabilidad muscular. Los MVRC se han probado previamente en pacientes con músculos neurogénicos. En este estudio previo, el período de refracción relativa muscular (MRRP) se prolongó, y la supernormalidad temprana (ESN) y la supernormalidad tardía (LSN) se redujeron en pacientes en comparación con controles saludables. De este modo, los MVRC pueden proporcionar evidencia in vivo de despolarización de la membrana en las fibras musculares humanas intactas que subyacen a su reducida excitabilidad. El protocolo presentado aquí describe cómo grabar MVRCs y analizar las grabaciones. Los MVRC pueden servir como un método rápido, simple y útil para revelar los mecanismos de la enfermedad en una amplia gama de trastornos neuromusculares.
Introduction
Los estudios de conducción nerviosa (NCS) y la electromiografía (EMG) son los métodos electrofisiológicos convencionales utilizados para el diagnóstico de trastornos neuromusculares. El NCS permite la detección de pérdida axonal y desmielinización en los nervios1, mientras que EMG puede diferenciar si la miopatía o los cambios neurogénicos están presentes en el músculo debido al daño nervioso. Sin embargo, NCS o EMG proporcionan información limitada sobre las propiedades de la membrana de la fibra muscular y los mecanismos subyacentes de la enfermedad. Esta información se puede lograr utilizando electrodos intracelulares en músculos aislados de biopsias musculares2,3,4. Sin embargo, es de importancia clínica utilizar metodologías utilizando grabaciones de músculos intactos en pacientes.
La velocidad de una segunda acción de fibra muscular potencial cambia en función del retraso después de los primeros5, y esta función de recuperación de velocidad (o ciclo de recuperación) se ha demostrado para cambiar en los músculos distróficos o denervados. El rendimiento de tales grabaciones de fibras musculares individuales fue, sin embargo, demasiado bajo para ser de utilidad como una herramienta clínica6. Sin embargo, Z'Graggen y Bostock más tarde encontraron que las grabaciones multifibra, obtenidas mediante estimulación directa y grabación del mismo paquete de fibras musculares, proporcionan un método rápido y sencillo para obtener dichas grabaciones in vivo7. En este método se utiliza una secuencia de estímulos eléctricos de pulso emparejados con diferentes intervalos interestímulos (ISI) en este método7,8,9,10,11.
Los parámetros MVRC evaluados incluyen lo siguiente: 1) período refractario relativo muscular (MRRP), que es la duración después de un potencial de acción muscular hasta que se puede provocar el siguiente potencial de acción; 2) supernormalidad temprana (ESN); y 3) supernormalidad tardía (LSN). ESN y LSN son los períodos posteriores al período refractario en el que los potenciales de acción se llevan a cabo a lo largo de la membrana muscular más rápido de lo normal. El postpotencial despolarizante, y la acumulación de potasio en los t-tubules del músculo respectivamente, se hipotetiza como las principales causas para los dos períodos de supernormalidad.
La amplia aplicabilidad de los MVRC a los trastornos musculares se ha demostrado en la detección de la despolarización de la membrana en isquemia7,10,12 y la insuficiencia renal13, así como proporcionar información sobre las anomalías de la membrana muscular en la miopatía enfermedad crítica14 y la miositis corporal de inclusión15. Desde entonces se han introducido la rampa de frecuencia y los protocolos intermitentes de simulación de 15 Hz y 20 Hz. Los MVRC, junto con estos protocolos adicionales, han demostrado los diferentes efectos sobre la excitabilidad de la membrana muscular relacionados con mutaciones de pérdida de función o ganancia de función en varios canales de iones musculares en las canalopatías iónicos musculares heredadas (es decir, miotonía del canal de sodio, paramiotonía congenita16,distrofiamiotónica17,síndrome de Andersen-Tawil18y miotonía congenita190).
En un estudio reciente, la aplicabilidad de los MVRC a los músculos neurogénicos se demostró por primera vez. El término "músculo neurogénico" se refiere a los cambios secundarios en los músculos esqueléticos que se desarrollan como denervación y reinnervación después de cualquier lesión a las células de cuerno anteriores o axónes motores. La denervación se caracteriza en EMG como actividad espontánea (es decir, fibrilaciones [fibs] y ondas afiladas positivas [psws]), mientras que grandes potenciales de unidades motoras con duración prolongada y mayor amplitud presentan reinnervación21. Los cambios en la EMG son evidentes en los músculos denervados, pero los cambios celulares subyacentes en los potenciales de la membrana de la fibra muscular sólo se han demostrado en estudios experimentales sobre el tejido muscular aislado2,3,4. Los MVRC proporcionan más información sobre las propiedades de la membrana muscular humana in vivo con respecto al proceso de denervación.
Este documento describe en detalle la metodología de los MVRC. También resume los cambios en los músculos neurogénicos en un subgrupo de pacientes de un estudio reportado previamente22 y sujetos de control saludables que permite determinar si el método es apropiado para un estudio planificado.
Las grabaciones se están realizando utilizando un protocolo de grabación que forma parte de un programa de software. Otros equipos utilizados son un estimulador de corriente constante bipolar lineal aislado, eliminador de ruido de 50 Hz, amplificador de electromiografía aislado y convertidor analógico a digital.
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Protocol
Todos los sujetos deben proporcionar consentimiento por escrito antes del examen, y el protocolo debe ser aprobado por la junta de revisión ética local apropiada. Todos los métodos descritos aquí fueron aprobados por el Comité Científico Etico Regional y la Agencia Danesa de Protección de Datos.
1. Preparación del tema
- Evaluar los historiales médicos de los sujetos para asegurarse de que no tienen ningún trastorno previo del sistema nervioso que no sea el grupo de la enfermedad que se investigará.
- Informar al sujeto en detalle sobre los exámenes y solicitar obtener el consentimiento por escrito.
- Informar al sujeto sobre la inserción de dos agujas en un músculo de la pierna y que las fibras musculares serán estimuladas con corriente débil.
- Explique que la sensación puede sentirse un poco desagradable.
- Informe al sujeto que la estimulación se puede apagar inmediatamente en cualquier momento durante la grabación en caso de cualquier molestia.
- Limpie la parte inferior de la pierna del sujeto con alcohol.
- Inserte el electrodo de aguja monopolar estimulante (25 mm x 26 G) sobre el músculo tibial anterior y el electrodo de superficie adhesiva como ánodo 1 cm distal a la aguja monopolar(Figura 1).
- Coloque un electrodo de tierra distal al ánodo.
- Inserte el electrodo de aguja concéntrico de grabación (25 mm x 30 G) aproximadamente 2 cm proximal al electrodo de aguja monopolar estimulante a lo largo de las fibras musculares(Figura 1).
- Conecte la aguja concéntrica de grabación y los electrodos de tierra al preamplificador.
- Pida al sujeto que permanezca en silencio y evite el movimiento durante el examen.
- Cero la salida del estimulador y conecte los electrodos estimulantes alestimulador (Figura 1).
- Mantenga la temperatura de la piel entre 32–36 oC utilizando una lámpara de calentamiento.
2. Grabación de los MVRC
- Inicie el software de grabación semiautomático utilizando el protocolo de grabación de excitabilidad muscular y encienda el estimulador. Las estimulaciones comenzarán a 2,5 mA con 1 Hz.
- Aumente la intensidad del estímulo manualmente pulsando la tecla Insertar hasta que se registre una respuesta (máx. 10 mA).
- Ajuste las agujas estimulantes y de grabación si es necesario, hasta que se grabe una respuesta aceptable con una intensidad de estímulo inferior a 10 mA. La forma del potencial de acción muscular debe ser tripásica, si es posible, y estable. Evitar grandes espasmos de todo el músculo.
- Invierta el potencial de acción muscular pulsando la tecla menos (-) si el potencial aparece al revés.
NOTA: Aparece una línea horizontal magenta en la pantalla que indica el ancho del potencial de acción.
- Ajuste la posición y la longitud de la línea magenta arrastrando la línea con el ratón. La línea horizontal verde representa la línea base.
- Haga clic en Aceptar para iniciar la grabación de los MVRC.
- Seleccione una relación de respuesta de estímulo de las opciones principales.
- Aumente la intensidad del estímulo pulsando la tecla Insertar a un máximo de 10 mA o tolerable.
- Haga clic en Aceptar para empezar a descender la curva de respuesta de estímulo.
- Haga clic en Aceptar cuando el estímulo de prueba llegue a cero.
- Establezca la intensidad del estímulo al nivel de latencia estable.
- Haga clic en Aceptar para volver al menú principal.
- Seleccione la opción 1/2/5 estímulosde acondicionamiento para RC .
- Seleccione un protocolo a partir de las opciones del ciclo de recuperación (por ejemplo, iniciar el ciclo de recuperación rápida [omitir retrasos alternativos]), que es el valor predeterminado.
NOTA: La grabación continúa automáticamente durante 34 pasos con intervalos de interestímulo (ISI) decrecientes. - Asegúrese de que el potencial de acción muscular es estable durante la grabación y que la aguja no se ha movido. La pantalla cambia automáticamente a las opciones principales cuando se han completado los 34 pasos.
- Haga clic en Finalizar grabación . Cerrar archivo ? OK, a menos que se realice una frecuencia de ampliación o grabaciones de 20 Hz s.
- Finalice la grabación y guarde los datos haciendo clic en el botón Cerrar archivo y guardar datos.
3. Análisis MVRC
- Inicie el programa de software de análisis para realizar el análisis sin conexión.
- Seleccione la grabación que se analizará y haga clic en el botón Aceptar.
- Haga clic en Cargar parámetros en el menú Archivos.
- Seleccione la opción MANAL9 para el análisis. Si esto no está presente en la lista, haga clic en Examinar para encontrar este archivo. Haga clic en Aceptar para continuar.
- Cuando aparezca una descripción del análisis de excitabilidad muscular MAnal9, haga clic en Aceptar para continuar.
- Invierta el potencial de acción muscular escribiendo MM-1 si el potencial aparece al revés.
- Haga clic con el botón derecho del ratón para hacer visible la línea magenta. Establezca la ventana en la base de la respuesta de pico y con un ancho correspondiente aproximadamente al ancho del potencial de acción a esa altura. Arrastre con el ratón para ajustar la ventana. La ventana determina las latencias dentro de las cuales se miden la altura y la latencia, como indican las líneas azules pálidas, y la línea verde indica la línea base. Haga clic en Aceptar para continuar.
- Haga clic en Aceptar para volver a medir las latencias y picos. Esto se hará automáticamente.
NOTA: En la visualización de las latencias remedidas, las latencias se miden a retrasos más cortos que los originales. Esto se debe a que las respuestas a los estímulos acondicionadores se rieron de las respuestas al acondicionamiento más la prueba. Esto garantiza que los estímulos de acondicionamiento no interfieran con las mediciones de latencia. Como se indica en el cuadro de aviso, los puntos malos individuales se pueden eliminar colocando el cursor (línea roja vertical) sobre el punto y pulsando la tecla . El punto malo se sustituye por la media de los valores a cada lado en el mismo canal. Si no hay puntos defectuosos, establezca DE (extremo de visualización) en justo después de la última latencia necesaria. - Haga clic en Aceptar para crear un archivo RMC.
- Ignore la mayoría de las opciones que aparecen en el formulario "Crear RCC o RMC", ya que se refieren a las mediciones de fibra C en lugar de MVRCs. Después de guardar el archivo RMC, el cuadro de solicitud proporciona diferentes opciones
- Si se han registrado datos de rampa de frecuencia y/o estimulación repetitiva, siga las instrucciones para analizarlos. De lo contrario, seleccione Ir directamente para crear la opción de archivo MEM para crear un archivo MEM. Haga clic en Aceptar para continuar.
- Haga clic en Guardar y salir para continuar.
- Haga clic en Aceptar para agregar los datos de RMC al archivo MEM.
- Haga clic en Agregar desde el archivo RMC de entrada para agregar estos datos al archivo MEM y, a continuación, cambie el directorio para guardar el archivo MEM compuesto. A continuación, haga clic en Guardar y salir para guardarlo.
- Haga clic en Aceptar para guardar el archivo QZD remedido para permitir la diferenciación del archivo QZD original mediante un signo de tipo .
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Representative Results
Los siguientes resultados se obtuvieron en un subgrupo de pacientes de un estudio reciente22,en el que hubo fibs/psws en todos los sitios que mostraban actividad profusa de denervación. Los resultados mostraron que los cambios en las fibras musculares después de la denervación se evaluaron in vivo utilizando la técnica MVRC descrita en este protocolo. Los MVRC mostraron cambios consistentes con la despolarización del potencial de membrana en reposo en las fibras musculares neurogénicas.
Catorce pacientes fueron comparados con 29 sujetos sanos. Los datos demográficos del sujeto se muestran en la Tabla 1. La Figura 2 ilustra las grabaciones de un sujeto y paciente sano. La Figura 3 y la Tabla 2 ilustran la comparación de los MVRC de los pacientes con sujetos sanos. La RMN se prolongó, y el ESN y el LSN se redujeron en pacientes en comparación con los controles saludables(Tabla 2, Figura 3).
Figura 1: Imagen de la configuración de los MVRC. (A) Estimulador de corriente constante bipolar lineal aislado, (B) eliminador de ruido de 50 Hz,(C) amplificador EMG aislado y(D) convertidor analógico-digital. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Ejemplos de grabaciones MVRC. Grabaciones después de un estímulo acondicionador (rojo), dos estímulos acondicionadores (verde) y cinco estímulos acondicionadores (azul) de un (A) sujeto sano y (B) paciente con radiculopatía L5. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: MVRCs con uno, dos y cinco estímulos acondicionadores. (A) MVRCs en 14 pacientes (líneas grises) en comparación con el valor medio de 29 controles saludables (cuadrados negros rellenos). La representación gráfica del cambio porcentual en la latencia se traza contra ISI de 2 a 1.000 ms (escala logarítmica). (B,C): Igual que (A), pero con dos y cinco estímulos acondicionadores. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Controles saludables (n.o 29) |
Pacientes (n-14) |
|
| Edad (años) | 55,7 a 14,9 | 58,9 a 16,3 |
| Género (M/F) | 14/15 | 9/5 |
| Duración de la enfermedad (meses) | - | 3,4 x 2,7 |
| Puntuación MRC | - | 3,0 a 1,1 |
| Etiología | - | Neuropatía peronal (9) Aflicación de la raíz L5 |
Tabla 1: Demografía y características clínicas. Los valores se enumeran como medias: desviación estándar. Esta tabla ha sido modificada de Witt et al.22.
| Controles saludables (n.o 29) |
Pacientes (n-14) |
valor p para la prueba t | |
| MRRP (ms) | 3,5 a 0,4 | 7,6 x 3,1 | p 6,8-8 |
| ESN (%) | 11,3 x 2,1 | 7,6 x 2,3 | p 5,5-5 |
| ESN (ms) | 7,8 x 1,3 | 12,7 x 2,5 | p 1,6-8 |
| 5ESN (%) | 13,7 x 2,5 | 1,0 a 0,6 | p 9,3-10 |
| LSN (%) | 4,1 a 1,4 | 2,8 x 1,7 | p á 0,017 |
| XLSN (%) | 2,9 a 0,7 | 1,0 a 1,6 | p 1,8-10 |
| 5XLSN (%) | 8,0 a 1,4 | 2,8 x 1,6 | p 2,2-11 |
Tabla 2: Comparación de los parámetros de MVRC entre los controles sanos y los pacientes. MRRP - período de refracción relativa muscular; ESN (%) - reducción de la latencia del potencial de acción muscular después de un estímulo acondicionado como porcentaje de estímulo no condicionado en ISI de <15 ms. ESN (ms), ISI correspondiente a ESN (%). 5ESN - pico de supernormalidad temprana después de cinco estímulos acondicionadores. LSN (%) - reducción de la latencia del potencial de acción muscular después de un estímulo acondicionado como porcentaje de estímulo no acondicionado en ISI entre 100-150 ms. XLSN (%) - reducción de la latencia del potencial de acción muscular después de dos estímulos acondicionadores como porcentaje de un estímulo acondicionador en ISI entre 100-150 ms. 5XLSN (%) - reducción de la latencia del potencial de acción muscular después de cinco estímulos acondicionadores como porcentaje de un estímulo acondicionador en ISI entre 100-150 ms.
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Discussion
Los MVRC, según lo programado en el software de grabación, es un procedimiento altamente automatizado, pero se necesita cuidado para obtener resultados confiables. En la etapa de grabación, mientras se ajustan las agujas, es importante evitar estimular la zona de la placa final o el nervio. Esto generalmente conduce a grandes contracciones de todo el músculo, lo que aumenta el riesgo de desplazamiento de la estimulación y / o aguja de grabación durante la grabación de MVRCs. Hasta la fecha, el método se ha aplicado a varios músculos que han descrito mejor la zona de la placa final; sin embargo, las placas finales pueden estar dispersas (es decir, en el músculo tibial anterior). Por lo tanto, se requiere una atención especial.
Con el fin de evitar la estimulación de la placa final o nervio en lugar de las fibras musculares, se debe tener cuidado al observar el músculo para los espasmos. La aguja monopolar estimulante debe moverse, así como la aguja concéntrica de grabación, para localizar un sitio que no cause espasmos. Además, se debe preguntar a los sujetos si sienten o no dolor. Las grabaciones MVRC no causan ningún disgusto, a menos que la zona de la placa final o el nervio se estimulen en lugar de fibras musculares.
Una limitación del método MVRCs es realizar la grabación en un solo sitio y el examen de sólo unas pocas fibras musculares, que no necesariamente representa todo el músculo. Esta limitación es particularmente importante en trastornos donde la patología no es difusa. Un estudio anterior sorprendentemente no encontró ninguna diferencia entre los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y controles saludables a pesar de los músculos denervados. Esto fue probablemente porque la actividad de denervación no se registró en el sitio donde se registraron los MVRC23. Tampoco se puede excluir que la aguja podría haberse ajustado a un punto más saludable con una respuesta más óptima.
Otra limitación de los MVRCs es que uno puede tener una tendencia a detectar las fibras musculares saludables mientras se ajusta la aguja de registro para obtener una respuesta estable para las mediciones. Una manera de superar esta limitación puede ser hacer las grabaciones de potenciales polifásicos. Sin embargo, esto puede plantear problemas para determinar una latencia precisa si hay picos indiferenciados. Además, aunque tenemos la intención de estimular y registrar desde el mismo haz de fibras musculares, estas pueden no ser exactamente las mismas. El paquete estimulado puede contener diferentes fibras durante el experimento en curso24.
Los MVRC proporcionan información que no se puede obtener mediante los métodos electrofisiológicos convencionales. Por lo tanto, no hay otro método en el uso actual que se pueda comparar con los MVRC. El informe anterior6,utilizando electrodos de aguja de fibra única para grabar en dos sitios de la misma fibra muscular, fue mucho más difícil. Buenas grabaciones sólo se obtuvieron de 43 de 118 estudios de fibra muscular, y este método no se ha adoptado en laboratorios de investigación o clínicas. Otro enfoque similar pero no automatizado utilizó ocho ISI diferentes de 20 ms a 2 ms25. Los autores informaron que una grabación tomó de 20 a 60 minutos, mientras que este método registra los MVRC con 34 ISI en unos 10 minutos. El análisis también es rápido y altamente automatizado.
En conclusión, MVRCs es un método que puede proporcionar información invaluable para entender los mecanismos subyacentes de los trastornos neuromusculares. Para los pacientes en los que se ha identificado una mutación en un gen del canal iónico, este método también proporciona datos sobre los efectos de esas mutaciones específicas en la excitabilidad de la membrana muscular in vivo. Esto, junto con los estudios de expresión in vitro, permite una comprensión más precisa de la fisiopatología muscular en estos pacientes. Este método tiene el potencial de proporcionar una visión del papel de esos canales en la fisiología muscular normal, mejorando así la comprensión de la enfermedad muscular en general. Se necesarian más estudios con otros grupos de pacientes y grupos más grandes. Los estudios que registran los MVRCs en diferentes músculos también están garantizados.
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Disclosures
H.B. recibe regalías de UCL por las ventas de su software Qtrac utilizado en este estudio. Los otros autores no tienen posibles conflictos de intereses. Todos los autores han aprobado el artículo final.
Acknowledgments
Este estudio fue apoyado financieramente principalmente por las dos subvenciones de la Fundación Lundbeck (número de subvención R191-2015-931 y número de subvención R290-2018-751). Además, el estudio fue apoyado financieramente por el Programa de Desafío de la Fundación Novo Nordisk (número de subvención NNF14OC0011633) como parte del Consorcio Internacional de Neuropatía Diabética.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 50 Hz Noise Eliminator | Digitimer Ltd | Humbug | |
| Analogue-to-Digital Converter | National Instruments | NI-6221 | |
| Analysing software program | Digitimer Ltd (copyright Institute of Neurology, University College, London) | QtracP, MANAL9 | |
| Disposable concentric needle electrode, 25 mm x 30G | Natus | Dantec DCN | |
| Disposable monopolar needle electrode, 25 mm x 26G | Natus | TECA elite | |
| Isolated EMG amplifier | Digitimer Ltd | D440 | |
| Isolated linear bipolar constant-current stimulator | Digitimer Ltd | DS5 | |
| Software and recording protocol | Digitimer Ltd (copyright Institute of Neurology, University College, London) | QtracW software, M3REC3 recording protocol written by Hugh Bostock, Istitute of Neurology, London, UK) |
References
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