Summary
本プロトコルは、静脈移植片を用いた血管形成手術後の静脈内膜過形成を減衰させる戦略を開発するための動脈血圧に静脈を与えることによって、静脈内膜過形成を実験的に作り出すことを目的とする。
Abstract
静脈移植片は虚血性疾患の再血管形成手術で一般的に自己移植片として使用されてきたが、動脈血圧への暴露による腸内過形成の加速のために、長期の開腸は依然として貧弱である。本プロトコルは、ウサギ頸静脈を周頸動脈に介在させることにより実験的静脈内膜過形成を確立するために設計されている。このプロトコルは、体幹の深部に外科的処置を必要とせず、切開の程度は限られており、これは動物にとって侵襲性が低く、移植後の長期観察を可能にする。この簡単な手順は、研究者が移植された静脈移植片の内膜過形成の進行を減衰するための戦略を調査することを可能にする。このプロトコルを用いて、増殖から収縮状態への血管平滑筋細胞(VSMC)の表現型を制御し、採取した静脈移植片に及ぼすマイクロRNA-145(miR-145)の効果を報告した。VSMCsの表現型変化を通じて移植手術前にmiR-145をトランスデューシングすることにより、静脈移植片の内膜過形成の減衰を確認した。ここでは、血管新生手術における静脈移植片の内膜過形成を減衰させるために使用できる戦略を調査するための、より侵襲性の低い実験プラットフォームを報告する。
Introduction
アテローム性動脈硬化症による虚血性疾患を経験する患者の数は、世界的に増加しています1.心血管疾患に対する医学的および外科的療法における現在の進歩にもかかわらず、心筋梗塞などの虚血性心疾患は、罹患率および死亡率の主な原因である2。さらに、四肢への血流の減少を特徴とする末梢動脈疾患は、重篤な四肢虚血を誘発し、患者の約40%が診断後6ヶ月以内に足を失い、死亡率は20%3まで3である。
冠動脈バイパス移植(CABG)や末梢動脈バイパス手術などの再血管形成手術は、虚血性疾患の主要な治療選択肢です。これらの手術の目的は、アテローム硬化性動脈のステノスティックまたは閉塞性病変の遠位部位に向かう十分な血流を提供する新しい血液経路を提供することにある。CABGの内部胸部動脈のような静脈動脈移植片では、より長い開存性が予想されるためバイパス移植片として好ましいが、自家伏状静脈のような静脈移植片は、より高いアクセシビリティおよび入手可能性のために一般的に使用される4。静脈移植片の弱点は、動脈圧を受けると動脈移植片5の加速による動脈移植片5に比べて貧しい開腸率であり、これは静脈移植片疾患6に至る。
静脈移植性疾患は、次の3つのステップを経て発症する:1)血栓症;2)内皮過形成;そして3)アテローム性動脈硬化症7.静脈移植性疾患に対処するために、多くの基礎研究が行われている。これまでのところ、最近の,ガイドライン,99、10、11、12では、冠動脈または末梢血管新生手術後の二次予防のために、抗血小板および脂質低下療法以外の薬理学的戦略は推奨されていない。,1112したがって、静脈移植症、特にインティマル過形成を克服するためには、さらなる研究のための関連実験プラットフォームの確立が必要である。
インティタル過形成は、血管平滑筋細胞(VSMC)が増殖し、蓄積し、インティマで細胞外マトリックスを生成する周囲の変化に応じて起こる適応現象である。その結果、移植片アテローム7の基礎を提示する。超塑性インティマでは、VSMCは増殖を有し、収縮ではなく生産を「形ノチの変化」8と呼んだ。静脈移植片病を予防するために静脈移植片のVSMCの表現型を制御する主要な研究目標であり、このトピック8に関して数多くの基礎研究が行われている。しかし、VSMC表現型の薬理学的制御を達成することを目的とした無作為化制御臨床研究は、限定的な結果を示した13.さらに、内膜過形成を予防するための標準化された治療法はありません。動物モデル研究を含む、より多くの基礎研究が必要である。
この分野の研究を進めるためには、動脈血圧下で静脈移植片を再現し、長期の術後観察を可能にする動物モデルを確立することが重要です。Carrelら. 頸動脈14に外部頸静脈を移植するイヌモデルを確立した。この後、胸部または腹部大動脈に生着した下胸部カバ、または大腿動脈15、16、17に生まれた下胸静脈を含む動脈血圧の変化の生理学的および病理学的影響を調べるため、16,17種々の静脈移植片が採用されている。これらのモデルは、臨床症例における静脈移植性疾患を模倣するのに適した豚や犬などのより大きな動物で構築された。しかし、特別な外科技術なしで、より低コストで調製できる動物モデルの確立は、生体内のVSMC表現型制御を通じて内膜過形成を減衰するための新しい治療戦略を開発しようとする研究者にとって理想的であろう。当初、ウサギの頸動脈への頸静脈の介入が脳神経外科18,19,19の分野で導入された。その後、内皮過形成20,21,21に関する研究に応用した。初期モデルは静脈間の差付けだけで構成されているため、時間を節約できます。さらに、その後の研究は、静脈移植片の調製が内膜過形成22にも影響を及ら示したことを実証した。Davies et al. ウサギ静脈間位モデル23,24,24における気球カテーテル損傷が内皮過形成に及ぼす影響を評価した。静脈間付きに加えてバルーンカテーテル損傷は臨床現場に対してより関連性が高かったが、より再現性のあるモデルも望まれていた。このように、江ららは、微分流動環境が内膜過形成に及ぼす影響を調べ、再現可能なモデル25として遠位枝結紮手順を確立した。しかし、彼らは臨床現場で手縫い吻合とは異なるように見える静脈移植片の介在時にカフ技術を採用した。本プロトコルでは、動脈血圧下での内膜過形成を評価するためのウサギ静脈間質モデルの調製に関する再現性、臨床的に関連する、広く利用可能な手順を報告する。
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Protocol
注:動物に対して行われるすべての外科的処置は、実験動物のケアと使用ガイド(www.nap.edu/catalog/5140.html)またはその他の適切な倫理指針に従って行われるべきである。議定書は、先に進む前に、適切な機関で動物福祉委員会によって承認されるべきです。
1. 動物の準備
- 2.7~3.0kgの雄の白いウサギ(または体の大きさのウサギ)を購入してください。
- 12時間の明暗サイクルで1週間ウサギを順応させ、手順の前に定期的なウサギのチャウダイエットを与えます。
2. 麻酔と動物の設定
注: 以降の手順はすべて無菌条件下で行う必要があります。手術分野および装置は、使用前に10%ポビドネ-ヨウ素溶液、70%アルコール、または第四級アンモニウム化合物で解毒する必要があります。
- 耳介静脈を介してペントバルビタールナトリウム(25mg/kg)の静脈投与でウサギを麻酔します。
- ウサギが強度を失ったことを確認した後、手術台に移し、それをサピーヌの位置に設定します。麻酔マスクで鼻と口を覆います。0.7~1.0%のイソファラン-酸素混合で全身麻酔の投与を開始します。
注:ウサギが動き始めると、イオブルランの一時的なサージが最大2%有効になります。 - 電動ヘアクリッパーを使用して、首と肩の毛皮をトリミングします。70%エタノールまたは別の消毒液を噴霧して表面を消毒した後、子宮頸部の残りの毛髪をカミソリで剃る。10%ポビドネヨウ素で外科分野を消毒し、局所麻酔として皮下に塩酸リドカイン(3mg/kg)を投与する。
注: 気管の繰り返しの動きを調べてください。頸静脈と頸動脈の脈動を観察する。呼吸器および拍動率が低下した場合、麻酔投与の一時的な減少を考慮する。経皮的な酸素飽和度と脈拍数をモニタリングすることも有用である。
注: プロトコルはここで一時停止することができます。
3. 頸静脈の収穫
注意:局所麻酔薬(リドカインなど)は、皮膚切開を行う前に使用する必要があります。
- 皮膚切開前に、予防的なエンロフロキサシン(5mg/kg)を皮下に投与する。鎮痛の場合は、0.05mg/kgのブプレノルフィンを1日2回3日間投与する。
注:体温の低下を避けるために、切開部位の外科スクラブを使用して、動物の体に70%エタノールを吹き付ける代わりに使用することができます。 - 子宮頸部領域の50〜60mmを縦方向に外科的メスで切開する。皮下組織と筋膜を鈍く解剖し、頸静脈の20〜30mmのセグメントを露出させる。露出した静脈のすべての枝を4-0シルク縫合糸でリゲートします。
- 内部および外部の頸静脈の周りに2-0シルク縫合糸を置き、次のステップで頸静脈を切開した直後に結紮を行う。
- 静脈の遠位側の静脈壁(約1mm)を切開します。切り傷から静脈の近位側に向かって2フランス風のバルーンカテーテルを挿入します。頸静脈の遠位部位に2-0シルク縫合糸をリゲートします。
- 気球を0.2 mLの空気で膨らませる。内皮剥離のためにカテーテルの3つの通路を使用して静脈のインティマを否定する。
注:この手順は、内皮剥離を引き起こすヒト血管新生手術におけるサフェヌス静脈移植片の不全と同等であると考えられる。 - 静脈の近位端をリゲートします。収穫するために静脈をカットします。
注:収穫された静脈の遠位および近位の端を慎重に区別します,動脈への吻合は逆に行われるべきであるので(すなわち、静脈の遠位端は動脈の近位端まで吻合されるべきである)。例えば、ある側からの静脈内カテーテルの挿入はマーカーとして働くだろう。 - 収穫された頸静脈の治療的操作のために、収穫された静脈を各研究問題のために設計された方法で処置する(例えば、エレクトロポレーション26またはマイクロRNAを静脈に移調するための溶液27で直接浸漬)。
注:このプロトコルでは、静脈移植片はリン酸緩衝生理食塩分、制御マイクロRNA、およびマイクロRNA-145に浸漬した。プロトコルはここで一時停止することができます。
4. 収穫された頸静脈によって頸動脈を介在させる
- 20~30mmの角頸動脈を露出させます。動脈を近くの静脈と神経から慎重に分離します。露出した静脈のすべての枝を4-0シルク縫合糸でリゲートします。
- ヘパリンナトリウムを静脈内投与(200 IU/kg)。3~4分待ちます。
- 外科的クランプで動脈の近位および遠位端をクランプします。中央の動脈をクランプの間に切ります。切開頸動脈に正常な生理液を近位に注入し、遠位で動脈を遠位に注入する。
注意:ウサギの頸動脈は収縮する傾向があります。アナストモシスサイトとしてよく歪んだサイトを選択してください。 - 逆エンドツーエンドの方法で動脈に収穫された静脈を吻合.
- 遠位吻合の間に静脈内腔を開いたままにするために遠位から近位方向に収穫された静脈に20G静脈内カテーテルを挿入する。
- 8-0を使用して動脈の遠位端に静脈の近位端を吻当ポリプロピレンは縫合糸を中断した。サイトと反対側のサイトに2つのアンカースチを置きます。アンカースチの間の吻合線の上側にスチを追加します。
- 動脈と静脈の移植片を逆さまにします。吻合線の残りの部分にスチを追加します。
- 静脈から静脈内カテーテルを取り除く。静脈移植片を近位にクランプし、頸動脈を遠位に落とす。静脈移植片が徐々に拡大していることを確認する。
- 8-0を使用して動脈の近位端に静脈の遠位端を吻当ポリプロピレンは縫合糸を中断した。動脈を取り除き、吻診部位からの出血を確認する。必要に応じて、止止めのための縫合糸を追加します。
注:ガーゼと待っている出血部位の穏やかな圧縮は止血のために十分かもしれません。近位脱クランプ後の静脈移植片の即時膨張および強い脈動を確認してください。それが観察されない場合は、手順 4.4.2 ~ 4.4.3 を繰り返す必要があります。
- 4-0シルク縫合糸で内部頸動脈をリゲートして、不十分な流出状態をシミュレートし、内膜過形成を促進します。
- 生理傷を生理できれいにしなさい。3-0ポリグラクチン910を用いて創傷を閉じる、層によって。
5. 術後の手順
- 麻酔を終了し、動物の自発的な呼吸を確認した後、麻酔マスクを削除します。麻酔から回復するまで、動物の状態を頻繁に確認してください。
- 呼吸機能が完全に回復するまで、動物を他の動物から分離してください。必要に応じて、手動で呼吸をサポートします。完全に回復するまで、動物を大きなグループに戻さない。
- 麻酔からの回復後の食物と水の摂取量を確認し、適切な栄養サポートを提供します。鎮痛薬(例えば、ブプレノルフィン0.05〜0.2mg/kg)を1日2回3日間投与し、不快感や痛みの徴候がないか確認します。
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Representative Results
図1Aは静脈間間術後2週での正常な内膜過形成の代表的な画像(上パネル)を示す。下側のパネルは、内膜過形成を減衰させたマイクロRNA-145装填ポリ(乳酸-コグリコール酸)ナノ粒子(下部パネル)の治療効果を示す。図1Bは、リン酸緩衝食塩水制御(PBS)、コントロールマイクロRNA(Cont-miR)、およびマイクロRNA-145(miR-145)群を用いた対照群間の内皮過形成の比較を示す。マイクロRNAには、ポリ(乳酸コグリコール酸)ナノ粒子が積載された。マイクロRNA-145による治療は、著しくインティマル過形成を減衰させた。図2は、細胞増殖マーカーであるKi-67に対する免疫染色を示す。miR-145群では少ないKi-67陽性細胞が観察され、VSMCの表現型変化が未熟な増殖状態から成熟した収縮状態に変化することを示す。
図1:静脈の内膜過形成に成功した。(A)代表的なエラスティカ・ヴァン・ギーソンは、PBS(上部パネル)およびマイクロRNA-145装填されたポリ(乳酸コグリコール酸)ナノ粒子(下部パネル)で処理したサンプルの染色。スケールバー=500μm(B)対照PBS群のインティタル領域、コントロールマイクロRNA群(Cont-miR)およびマイクロRNA-145(miR-145)群。BマイクロRNAには、ポリ(乳酸コグリコール酸)ナノ粒子がロードされます。一方向分散分析を用いて統計分析を行った。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図2:細胞増殖Ki-67染色(茶色)。スケールバー= 100 μm.この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
図 3: 手続き型スキーマ。DNA =デオキシリボ核酸;PLGA = ポリ(乳酸コグリコール酸);RNA =リボ核酸。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。
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Discussion
本プロトコルは、VSMCが増殖から収縮状態に至る表現型を制御し、その後生体内における静脈内外皮過形成の進行を減衰させる様々な分子または遺伝的介入を試験する実験プラットフォームを提供するように設計されている。このモデルを用いて、手術後2週間(図1A)での内膜過形成の調製に成功し、VSMC表現型26,27を制御するマイクロRNA-145の治療可能性を示し、27このプロトコルをモデルとして検証し、さらにインティアル静脈過形成の減衰を調査した。
私たちのウサギの内皮過形成モデルは、次の3つの主要なステップで構成されています: 1)カテーテル損傷;2)頸静脈の間合位置;3) 遠位枝ライゲーション (図 3).バルーンカテーテルの通路で負傷した静脈移植片は脱内皮化であることが示され、そして、内皮は過形成23、28,28であることが証明された。このプロトコルでは、カテーテルで負傷した静脈移植片を、冠状動脈または末梢動脈バイパス移植などの処置の臨床現場で手動で加圧および拡張されることが多いサペノール静脈移植片と考える。また、遠位枝結紮は、流量25の低下による内皮過形成を促進した。報告された低流量モデルでは、内部頸動脈と最も劣った枝を除くすべての外動脈が結紮されたが、ネオインティマは遠位枝結紮のない高流量モデルに比べてより強化された。対照的に、このプロトコルにおける遠位枝結紮には、手順を簡素化および最小化するための外的頸動脈結紮は含まれず、本プロトコルにおける追加の外的頸動脈結紮は、より大きなネオインティカル進行をもたらす可能性がある。
既存のウサギの内膜過形成モデルは、再現性または臨床妥当性を追求するために開発されています。初期モデルは、頸静脈間面21のみで構成された。その後、いくつかの変更が行われました, カテーテル損傷または遠位枝結紮を含む, 内膜過形成の程度を増強する23,,25.これに対し、糖尿病や末梢動脈疾患の患者が冠状動脈や下肢循環に遠位灌流が悪いことが多い臨床症例に似た再現可能なモデルを確立することを目指しました。また、伏毒静脈移植片は、内皮剥離29を引き起こす静水圧を介して手動で膨張することが多い。これらの複数の要因が内膜過形成を誘発することを考慮して、我々は再血管新婦化手術を模倣し、2つの追加の手順と組み合わせた混合静脈間身間配置モデルを採用した。
この手順は、身体の比較的表面的な層上の外科的切開を必要とし、外科的切開は子宮頸部に限定され、動物にとって侵襲性が低く、生存率が高くなり、長期観察を促進する。外科的な麻酔は体の表面レベルで行われる。これにより、外科医だけでなく、異なる研究者が処置を行うことができます。唯一の重要なステップは、ステップ4.4で述べた吻当手順であろう。不正確なスチは、吻合部位で狭窄または閉塞を引き起こし得る。8-0のときポリプロピレン縫合糸が作成され、少なくとも2.5倍の倍率の外科望遠鏡の使用が推奨されます。ウサギの内膜過形成モデル26に取り組んだ別の報告書に記載されているように、10倍の力顕微鏡の助けを借りて10-0縫合糸も有用であろう。私達のモデルを完成させた後、術後2週間の埋め込まれた静脈の移植の私達のpatency率は90.9%であった。我々のモデルのもう一つの利点は、大規模な動物実験のそれと比較して比較的低いプロシージャコストである。これにより、研究者はより多くの介入を実行するために実験量を増やします。
この静脈間面モデルは、より臨床的に関連性が高く、取り扱いが容易で、低コストです。それはより大きい動物モデルに適用され、臨床研究のために使用することができる。ブタやイヌのCABGモデルは30、31、3231を開発しましたが、32技術的には厳しい。30頸静脈間絡術単独で構成されるブタ頸静脈インターポーズモデルが確立された33.したがって、カテーテル損傷と遠位枝結紮の2つの手順がさらに有効であるとさらに行われる可能性がある。
もう一つの可能性は、マウス静脈間面モデルに私たちのモデルを適用することです。報告されたマウス静脈間位置モデルは、直接吻合34を回避するために技術的に要求の厳しいカフ技術を採用した。静脈移植病の分野では、マウス実験モデルと大きな動物モデルが一般的に使用されてきた35.これらには、インティマル過形成モデルおよび静脈移植片アテロームモデル36が含まれる。マウスにおけるインティマル過形成モデルの調製に関与する技術としては、頸動脈結紮37、線管損傷38、静脈間面、及び首輪損傷39が挙げられる。静脈移植片アテロームモデルでは、遺伝子組み換えマウスは、通常、より大きな動物モデルとは対照的に、マウスの実験モデルで使用される。遺伝子組み換えマウスにおける頸動脈結紮を伴う混合静脈間位置モデルは、より臨床的に関連するであろう。
本手順の制限は、介在する静脈の部位における流動パターンが、ヒト手術における静脈移植片のものと同じではないということである。特に、CABG上の静脈移植片の血流は拡張期に設け、ここで流れパターンは収縮期の場合とは異なる。もう一つの制限は、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症によって媒介される虚血の病因を再現する動物モデルの確立が困難であることである。脂質代謝障害や高脂肪食で遺伝子組み換え動物を使用すると、将来的にこの制限を克服することができます。.
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Disclosures
著者らは開示するものは何もない。
Acknowledgments
この研究は、文部科学省(25462136)の研究助成金によって支援されました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10% Povidone-iodine solution | Nakakita | 872612 | Surgical expendables |
| 2-0 VICRYL Plus | Johnson and Johnson | VCP316H | Surgical expendables |
| 4-0 Silk suture | Alfresa pharma | GA04SB | Surgical expendables |
| 8-0 polypropylene suture | Ethicon | 8741H | Surgical expendables |
| Cefazorin sodium | Nichi-Iko Pharmaceutical | 6132401D3196 | Antibiotics |
| Fogarty Catheter (2Fr) | Edwards Lifesciences LLC | E-060-2F | Surgical expendables |
| Heparin | Nipro | 873334 | Anticoagulant |
| Intravenous catheter (20G) | Terumo | SR-OT2051C | Surgical expendables |
| Isoflurane | Fujifilm | 095-06573 | Anesthesia |
| Lidocaine hydrochloride | MP Biomedicals | 193917 | Anesthesia |
| Pentobarbital sodium | Tokyo Chemical Industry | P0776 | Anesthesia |
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