Summary
El presente protocolo tiene como objetivo crear experimentalmente hiperplasia intimal venosa sometiendo las venas a la presión arterial para desarrollar estrategias para atenuar la hiperplasia intimal venosa después de la cirugía de revascularización mediante injertos de venas.
Abstract
Aunque los injertos de venas se han utilizado comúnmente como injertos autólogos en cirugías de revascularización para enfermedades isquémicas, la latencia a largo plazo sigue siendo pobre debido a la aceleración de la hiperplasia intimal debido a la exposición a la presión arterial. El protocolo actual está diseñado para el establecimiento de hiperplasia intimal venosa experimental mediante la interposición de venas yugulares de conejo a las arterias carótidas ipsilaterales. El protocolo no requiere procedimientos quirúrgicos profundos en el tronco del cuerpo y la extensión de la incisión es limitada, que es menos invasiva para los animales, permitiendo la observación a largo plazo después de la implantación. Este sencillo procedimiento permite a los investigadores investigar estrategias para atenuar la progresión de la hiperplasia intimal de los injertos de venas implantados. Usando este protocolo, informamos de los efectos de transducción de microRNA-145 (miR-145), que es conocido por controlar el fenotipo de las células musculares lisas vasculares (VSMCs) desde el estado proliferativo al estado contractivo, en injertos de venas cosechadas. Confirmamos la atenuación de la hiperplasia intimal de los injertos de venas transduciendo miR-145 antes de la cirugía de implantación a través del cambio de fenotipo de los VSMC. Aquí informamos de una plataforma experimental menos invasiva para investigar las estrategias que se pueden utilizar para atenuar la hiperplasia intimal de los injertos de venas en cirugías de revascularización.
Introduction
El número de pacientes que sentan enfermedades isquémicas debido a la aterosclerosis está aumentando en todo el mundo1. A pesar de los avances actuales en las terapias médicas y quirúrgicas para enfermedades cardiovasculares, las cardiopatías isquémicas, como el infarto de miocardio, siguen siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad2. Además, las enfermedades arteriales periféricas caracterizadas por la reducción del flujo sanguíneo a las extremidades inducen isquemia crítica de las extremidades, en la que aproximadamente el 40% de los pacientes pierden la pierna dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico, y la tasa de mortalidad es de hasta el 20%3.
Las cirugías de revascularización, como el injerto de bypass de arteria coronaria (CABG) y la cirugía de bypass para las arterias periféricas, son las principales opciones terapéuticas para las enfermedades isquémicas. El propósito de estas cirugías es proporcionar una nueva vía de sangre para proporcionar suficiente flujo sanguíneo hacia el sitio distal de las lesiones estenóticas u ocluidas de las arterias ateroscleróticas. Aunque los injertos arteriales in situ, como las arterias torácicas internas para CABG, se prefieren como los injertos de bypass debido a la persistencia más larga esperada, los injertos de venas, como las venas safenosas autólogas, se utilizan comúnmente debido a la mayor accesibilidad y disponibilidad4. El punto débil de los injertos de vena es la baja tasa de persistencia en comparación con la de los injertos de arteria5 debido a la hiperplasia intimal acelerada cuando se somete a presión arterial, lo que conduce a la enfermedad del injerto de vena6.
La enfermedad del injerto de vena se desarrolla a través de los siguientes tres pasos: 1) trombosis; 2) hiperplasia íntima; y 3) aterosclerosis7. Con el fin de abordar la enfermedad del injerto de vena, una gran cantidad de investigación básica se ha llevado a cabo8. Hasta el momento, no se recomienda ninguna estrategia farmacológica que no sea las terapias antiplaquetarias y de reducción de lípidos para la prevención secundaria después de las cirugías de revascularización coronaria o periférica en las últimas directrices9,,10,11,12. Por lo tanto, para superar la enfermedad del injerto de vena, especialmente la hiperplasia íntima, se requiere el establecimiento de una plataforma experimental pertinente para estudios posteriores.
La hiperplasia íntima es un fenómeno adaptativo que se produce en respuesta al cambio en el entorno, donde las células musculares lisas vasculares (VSMC) proliferan, se acumulan y generan matriz extracelular en la intimidad. Por lo tanto, presenta una base para el injerto atheroma7. En la intima hiperplásica, los VSM llevan la proliferación, y la producción en lugar de la contracción, llamado "cambio fenotípico"8. Es un objetivo de investigación clave para controlar el fenotipo de los VSMCs de los injertos de vena para prevenir la enfermedad del injerto de vena, y se han realizado numerosos estudios básicos sobre este tema8. Sin embargo, un estudio clínico controlado aleatorizado que tenía como objetivo lograr el control farmacológico del fenotipo VSMC mostró resultados limitados13. Además, no existen terapias estandarizadas para prevenir la hiperplasia íntima. Es necesaria una investigación más básica, incluidos los estudios de modelos con animales.
Para promover la investigación en este campo, es crucial establecer un modelo animal que recapitula los injertos de venas bajo presión arterial arterial, permitiendo una observación postoperatoria a largo plazo. Carrel et al. establecieron un modelo canino de implantación de la vena yugular externa en la arteria carótida14. A partir de ahí, se han empleado diversos injertos de vena para investigar los efectos fisiológicos y patológicos de las alteraciones en la presión arterial arterial, incluida la vena cava inferior injertada en la vía torácica o la aorta abdominal, o la vena safenosa injertada en la arteria femoral15,,16,,17. Estos modelos fueron construidos en animales más grandes, como cerdos o perros, que son adecuados para imitar una enfermedad de injerto de vena en un caso clínico. Sin embargo, el establecimiento de un modelo animal que se pueda preparar sin técnicas quirúrgicas especiales y a un menor costo sería ideal para los investigadores que tratan de desarrollar una nueva estrategia terapéutica para atenuar la hiperplasia íntima a través del control de fenotipo VSMC in vivo. Inicialmente, la interposición de la vena yugular en la arteria carótida en un conejo se introdujo en el campo de la neurocirugía18,,19. A partir de entonces, se aplicó a la investigación sobre hiperplasia íntima20,21. El modelo inicial consiste en la interposición venosa solo, ahorrando así tiempo. Además, un estudio posterior demostró que la preparación de un injerto de vena también afectó a la hiperplasia intimal22. Davies et al. evaluaron el efecto de la lesión del catéter de globo en la hiperplasia íntima en un modelo de interposición venosa de conejomodelo 23,24. Aunque la lesión en el catéter de globo además de la interposición venosa era más relevante para un entorno clínico, también se deseaba un modelo más reproducible. Así, Jiang y otros examinaron el impacto de los entornos de flujo diferencial en la hiperplasia intimal y establecieron un procedimiento de ligadura de ramas distales como modelo reproducible25. Sin embargo, emplearon una técnica de manguito en el momento de la interposición del injerto de vena que parece diferente de la anastomosis cosida a mano en el entorno clínico. En el presente protocolo, informamos de un procedimiento reproducible, clínicamente relevante y ampliamente disponible para la preparación de un modelo de interposición venosa de conejo para evaluar la hiperplasia íntima bajo presión arterial.
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Protocol
NOTA: Todos los procedimientos quirúrgicos realizados en animales deben llevarse a cabo de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (www.nap.edu/catalog/5140.html) u otras pautas éticas apropiadas. Los protocolos deben ser aprobados por el comité de bienestar animal en la institución apropiada antes de proceder.
1. Preparación de animales
- Comprar conejos blancos japoneses machos (o conejos con tamaño corporal equivalente) con un peso de 2,7 a 3,0 kg.
- Aclimatar a los conejos durante 1 semana en un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad y alimentar una dieta regular de comida de conejo antes del procedimiento.
2. Anestesia y ajuste animal
NOTA: Todos los procedimientos posteriores deben realizarse en condiciones asépticas. El campo quirúrgico y los dispositivos deben desinfectarse con una solución de povidona-yodo al 10%, un 70% de alcohol o un compuesto de amonio cuaternario antes de su uso.
- Anestetizar un conejo con administración intravenosa de pentobarbital sódico (25 mg/kg) a través de la vena auricular.
- Después de asegurarse de que el conejo ha perdido su fuerza, transferirlo a una mesa de operaciones, y ponerlo en la posición supina. Cubra la nariz y la boca con una máscara anestésica. Iniciar la administración de anestesia general con la inhalación de 0.7–1.0% mezcla isoflurano-oxígeno.
NOTA: Si el conejo comienza a moverse, una oleada temporal de isoflurano de hasta el 2% será efectiva. - Recorta el pelaje en el cuello y el hombro usando una cortapelos eléctrica. Después de desinfectar la superficie rociando 70% etanol u otra solución antiséptica, afeitar el resto del cabello en la región cervical con una maquinilla de afeitar. Desinfectar el campo quirúrgico con un 10% de povidona-yodo y administrar clorhidrato de lidocaína (3 mg/kg) por vía subcutánea como anestesia local.
NOTA: Examine el movimiento repetitivo de la tráquea. Observe la pulsación de la vena yugular y la arteria carótida. Cuando disminuyan las tasas respiratorias y pulsátil, considere una reducción temporal en la administración de anestesia. El monitoreo de la saturación de oxígeno percutánea y la frecuencia del pulso también es útil.
NOTA: El protocolo se puede pausar aquí.
3. Cosecha de la vena yugular
NOTA: Se deben utilizar anestésicos locales (como la lidocaína) antes de realizar la incisión cutánea.
- Antes de la incisión cutánea, administrar enrofloxacino profiláctico (5 mg/kg) por vía subcutánea. Para la analgesia, administrar 0,05 mg/kg de buprenorfina por vía subcutánea dos veces al día durante 3 días.
NOTA: Para evitar una caída en la temperatura corporal, se puede utilizar un exfoliante quirúrgico del lugar de la incisión en lugar de rociar el cuerpo del animal con 70% de etanol. - Incisión 50–60 mm de la región cervical con bisturí quirúrgico longitudinalmente. Diseccionar con rodeos los tejidos subcutáneos y la fascia para exponer un segmento de 20 a 30 mm de la vena yugular. Ligar todas las ramas de la vena expuesta con 4-0 suturas de seda.
- Coloque una sutura de seda 2-0 alrededor de las venas yugulares internas y externas para realizar la ligadura inmediatamente después de incentivar la vena yugular en el siguiente paso.
- Incise la pared venosa (aproximadamente 1 mm) del lado distal de la vena. Inserte un catéter de globo de 2 franceses desde el corte hacia el lado proximal de la vena. Ligar la sutura de seda 2-0 en los sitios distales de las venas yugulares.
- Inflar el globo con 0,2 ml de aire. Denude la intima de la vena usando tres pasajes del catéter para la exfoliación endotelial.
NOTA: Este procedimiento se considera equivalente a la distensión de un injerto de vena safenosa en cirugías de revascularización humana, que causa exfoliación endotelial. - Ligar el extremo proximal de la vena. Corta la vena para cosechar.
NOTA: Distinguir cuidadosamente el extremo distal y proximal de la vena cosechada, porque la anastomosis a la arteria debe realizarse de manera invertida (es decir, el extremo distal de la vena debe anastomoarse hasta el extremo proximal de la arteria). Por ejemplo, la inserción de un catéter intravenoso desde un determinado lado funcionaría como un marcador. - Para manipulaciones terapéuticas para la vena yugular cosechada, tratar la vena cosechada con métodos diseñados para cada pregunta de investigación (por ejemplo, electroporación26 o inmersión directa con soluciones27 para transducir microARN en las venas).
NOTA: Para este protocolo, los injertos de venas se empaparon en solución salina con fosfato, microARN de control y microARN-145. El protocolo se puede pausar aquí.
4. Interponer la arteria carótida por la vena yugular cosechada
- Exponga un segmento de 20–30 mm de la arteria carótida ipsilateral. Separe la arteria cuidadosamente de la vena y el nervio cercanos. Ligar todas las ramas de la vena expuesta con 4-0 sutura de seda.
- Administrar heparina sódica por vía intravenosa (200 UI/kg). Espere de 3 a 4 minutos.
- Sujete los extremos proximal y distal de la arteria con abrazaderas quirúrgicas. Corta la arteria en el medio, entre las abrazaderas. Inyectar salina normal en la arteria carótida incisa proximalmente y distalmente para disdestilar la arteria.
NOTA: Una arteria carótida de conejo tiende a encogerse. Elija un sitio bien distendido como un sitio de anastomosis. - Anastomosa la vena cosechada a la arteria de una manera inversa de extremo a extremo.
- Inserte un catéter intravenoso de 20 G en la vena cosechada desde la dirección distal hasta la dirección proximal para mantener el lumen venoso abierto durante la anastomosis distal.
- Anastomosa el extremo proximal de la vena hasta el extremo distal de la arteria usando 8-0 suturas interrumpidas de polipropileno. Coloque dos seclos de anclaje en el sitio y el sitio opuesto. Añadir stiches el lado superior de la línea de anastomosis entre los stiches ancla.
- Voltee la arteria y el injerto de vena al revés. Agregue stiches en la parte restante de la línea de anastomosis.
- Retire el catéter intravenoso de la vena. Sujeta risalmente el injerto de vena y desengancha la arteria carótida distalmente. Compruebe que el injerto de vena se está expandiendo gradualmente.
- Anastomosa el extremo distal de la vena hasta el extremo proximal de la arteria usando 8-0 suturas interrumpidas de polipropileno. Desenganche la arteria para comprobar el sangrado de los sitios de la anastomosis. Agregue suturas para la hemostasis, si es necesario.
NOTA: Una compresión suave del lugar de sangrado con gasa y espera puede ser suficiente para la hemostasis. Compruebe la expansión inmediata y la pulsación fuerte del injerto de vena después de la desafiación proximal. Si no se observa, considere repetir los pasos 4.4.2–4.4.3
- Ligar la arteria carótida interna con una sutura de seda 4-0 para simular una mala condición de escorrencíd y para facilitar la hiperplasia íntima.
- Limpie la herida con salina. Cierre la herida usando 3-0 poliglactina 910, capa por capa.
5. Procedimientos postoperatorios
- Finalice la anestesia y retire la mascarilla de anestesia después de comprobar la respiración espontánea del animal. Compruebe las condiciones del animal con frecuencia hasta que se recupere de la anestesia.
- Mantenga al animal separado de otros animales hasta que la función respiratoria esté completamente restaurada. Apoyar la respiración manualmente, si es necesario. No devuelva el animal a un grupo más grande hasta la recuperación completa.
- Revise la ingesta de alimentos y agua después de la recuperación de la anestesia y proporcione el apoyo nutricional adecuado. Administrar analgésicos (p. ej., buprenorfina 0,05–0,2 mg/kg por vía subcutánea 2 veces al día durante 3 días) y comprobar si hay signos de molestia o dolor.
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Representative Results
La Figura 1A muestra una imagen representativa de la hiperplasia íntima exitosa a las 2 semanas después de la cirugía de interposición venosa (panel superior). El panel inferior muestra los efectos terapéuticos de las nanopartículas de polirnación (ácido láctico-coglicólico) cargadas de microARN-145 que atenuaron la hiperplasia íntima (panel inferior). La Figura 1B muestra la comparación de la hiperplasia íntima entre el grupo de control mediante el control salino tamponado de fosfato (PBS), el microARN de control (Cont-miR) y los grupos microRNA-145 (miR-145). Los MicroRNAs se cargaron con nanopartículas poli(ácido láctico-coglicólico). Tratamiento con microARN-145 significativamente atenuada hiperplasia íntima. La Figura 2 muestra inmunomancha para Ki-67, un marcador proliferativo celular. Menos células Ki-67-positivas se observan en el grupo miR-145, lo que indica un cambio de fenotipo en los VSMC desde el estado proliferativo inmaduro al estado contráctile maduro.
Figura 1: Hiperplasia íntima exitosa de las venas. (A) Tinción representativa de Elastica Van Gieson para muestras tratadas con PBS (panel superior) y con nanopartículas de polirnación (ácido láctico-coglicólico) (panel inferior). Barras de escala a 500 m. (B) Zona intimal en el grupo de PBS de control, grupo de microARN de control (Cont-miR) y grupos microRNA-145 (miR-145). Los MicroRNAs están cargados con nanopartículas poli(ácido láctico-coglicólico). Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el análisis unidireccional de la varianza. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Proliferación celular. Tinción Ki-67 (marrón). Barras de escala a 100 m. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Esquema de procedimiento. ADN á ácido desoxirribonucleico; PLGA - ácido poli(láctico-co-glicólico); ARN - ácido ribonucleico. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
El presente protocolo está diseñado para proporcionar una plataforma experimental para probar diversas intervenciones moleculares o genéticas para que los VSMC controlen el fenotipo desde el estado proliferativo hasta el estado contractivo y posteriormente atenuar la progresión de la hiperplasia intimal venosa in vivo. Utilizando este modelo, preparamos con éxito la hiperplasia íntima a las 2 semanas después de la cirugía(Figura 1A)e indicamos el potencial terapéutico del microARN-145 para controlar el fenotipo26,,27de VSMC, validando el protocolo actual como modelo para investigar más a fondo la atenuación de la hiperplasia venosa intimal.
Nuestro modelo de hiperplasia intimal de conejo consta de los siguientes tres pasos principales: 1) lesión por catéter; 2) interposición de venas yugulares; y 3) ligadura de ramas distales(Figura 3). Se demostró que los injertos de vena lesionados con un paso de catéter de globo estaban deendotelializados, y se demostró que la intima era hiperplástica23,,28. En este protocolo, consideramos los injertos de venas lesionados con catéter como injertos de venas safenosques que a menudo se presurizan y dilatan manualmente en entornos clínicos para procedimientos como injertos de bypass de arterias coronarias o periféricas. Además, la ligadura de ramas distales promovió la hiperplasia intimal debido a la reducción del caudal25. En el modelo de bajo flujo reportado, donde la arteria carótida interna y todas las arterias carótidas externas excepto la rama más inferior fueron ligadas, la neointima fue más mejorada en comparación con la del modelo de alto flujo sin ligadura de rama distal. Por el contrario, la ligadura de la rama distal en este protocolo no incluía la ligadura externa de la arteria carótida para simplificar y minimizar los procedimientos, y la ligadura adicional de la arteria carótida externa en el protocolo actual puede dar lugar a una mayor progresión neointimal.
Se han desarrollado modelos de hiperplasia intimal de conejo existentes para perseguir la reproducibilidad o la validez clínica. El modelo inicial comprendía únicamente la interposición de venas yugulares21. Después se realizaron algunas modificaciones, incluyendo lesión en catéter o ligadura de rama distal, para aumentar la extensión de la hiperplasia intimal23,25. Por el contrario, nuestro objetivo era establecer un modelo reproducible que se asemejase a un caso clínico, donde los pacientes con diabetes mellitus o enfermedad arterial periférica a menudo presentan una mala perfusión distal en la circulación coronaria o en las extremidades inferiores. Además, los injertos de venas safenos a menudo se distenden manualmente a través de la presión hidrostática que causa la exfoliación endotelial29. Teniendo en cuenta estos múltiples factores que inducen la hiperplasia intimal, adoptamos el modelo de interposición venosa mixta combinado con los dos procedimientos adicionales, imitando una cirugía de revascularización.
Este procedimiento requiere disecciones quirúrgicas en capas relativamente superficiales del cuerpo, y la incisión quirúrgica se limita a la región cervical, por lo que es menos invasiva para los animales, lo que resulta en una mayor tasa de supervivencia, y facilitar la observación a largo plazo. Las anastomosas quirúrgicas se realizan a nivel superficial del cuerpo. Esto permite a diferentes investigadores, no sólo cirujanos, llevar a cabo el procedimiento. El único paso crítico sería el procedimiento de anastomosis mencionado en el paso 4.4. Los stiches inexactos pueden resultar en una estenosis u oclusión en el sitio de la anastomosis. Cuando 8-0 se crean suturas de polipropileno, se recomienda el uso de telescopios quirúrgicos con un aumento de al menos 2,5x. Como se describe en otro informe que abordó el modelo de hiperplasia intimal de conejo26, 10-0 suturas con la ayuda de microscopios de potencia 10x también serían útiles. Después de perfeccionar nuestro modelo, nuestra tasa de patencia del injerto de vena implantado a las 2 semanas postoperatoria fue del 90,9%. Otra ventaja de nuestro modelo es el costo del procedimiento relativamente menor en comparación con el de los experimentos con animales grandes. Esto permite a los investigadores aumentar el volumen experimental para realizar un mayor número de intervenciones.
Este modelo de interposición venosa es más relevante clínicamente, fácil de manejar y de bajo costo. Se puede aplicar a modelos animales más grandes y se utiliza para estudios clínicos. Aunque los modelos porcinos y caninos CABG han sido desarrollados30,,31,,32,son técnicamente exigentes. Se ha establecido un modelo interposo de vena yugular porcina que consiste en interposición de venas yugulares por sí sola se ha establecido33. Por lo tanto, es posible que los dos procedimientos de lesión por catéter y ligadura de ramas distales se realicen adicionalmente como más válidos.
Otra posibilidad es aplicar nuestro modelo a un modelo de interposición venosa de ratón. Un modelo de interposición venosa de ratón reportado adoptó una técnica de manguito técnicamente exigente para eludir la anastomosis directa34. En el campo de la enfermedad del injerto de vena, los modelos experimentales de ratón, así como los modelos animales más grandes se han utilizado comúnmente35. Estos incluyen modelos de hiperplasia íntima y modelos de ateroma de injerto de vena36. Las técnicas involucradas en la preparación para modelos de hiperplasia íntima en ratones incluyen ligadura de la arteria carótida37,lesión de alambre38,interposición venosa y lesión en el cuello39. En los modelos de ataroma injerto de vena, los ratones modificados genéticamente se utilizan típicamente en modelos experimentales de ratón, en contraste con modelos animales más grandes. Un modelo de interposición venosa mixta con la ligadura de la arteria carótida en ratones modificados genéticamente sería más relevante clínicamente.
Una limitación del presente procedimiento es que el patrón de flujo en el sitio de la vena interpuesta no es el mismo que el de los injertos de venas en cirugías humanas. En particular, el flujo sanguíneo de los injertos de vena en CABG se proporciona en la fase diastólica, en la que el patrón de flujo es diferente del de la fase sistólica. Otra limitación es que el establecimiento de modelos animales recapitulando la etiología de la isquemia mediada por la aterosclerosis en los seres humanos es un reto. El uso de animales modificados genéticamente con metabolismo lipídico deteriorado o en una dieta alta en grasas puede ayudar a superar esta limitación en el futuro.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Este trabajo fue apoyado por becas de investigación del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología, Japón (25462136).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10% Povidone-iodine solution | Nakakita | 872612 | Surgical expendables |
| 2-0 VICRYL Plus | Johnson and Johnson | VCP316H | Surgical expendables |
| 4-0 Silk suture | Alfresa pharma | GA04SB | Surgical expendables |
| 8-0 polypropylene suture | Ethicon | 8741H | Surgical expendables |
| Cefazorin sodium | Nichi-Iko Pharmaceutical | 6132401D3196 | Antibiotics |
| Fogarty Catheter (2Fr) | Edwards Lifesciences LLC | E-060-2F | Surgical expendables |
| Heparin | Nipro | 873334 | Anticoagulant |
| Intravenous catheter (20G) | Terumo | SR-OT2051C | Surgical expendables |
| Isoflurane | Fujifilm | 095-06573 | Anesthesia |
| Lidocaine hydrochloride | MP Biomedicals | 193917 | Anesthesia |
| Pentobarbital sodium | Tokyo Chemical Industry | P0776 | Anesthesia |
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