Summary
这项研究提出了对轻度认知障碍患者的字符进行数字笔迹分析，以发现比传统铅笔-纸笔迹分析揭示的信息更多。
Abstract
越来越多的证据表明，认知缺陷和运动功能障碍是分不开的。轻度认知障碍 （MCI） 患者可表现出上肢的精细运动障碍。手写是一种复杂而独特的人类活动，既涉及运动，也涉及认知协调。西方国家的研究人员发现，MCI患者的笔迹特征异常。然而，中国人口没有进行相关研究。由于笔迹的跨文化现象，本研究的目的是寻找新的笔迹任务，以证明MCI老年患者与年龄匹配的健康个体在笔迹特征上的差异。
Introduction
轻度认知障碍 （MCI） 被认为是阿尔茨海默病 （AD）1发病前的过渡性但逐渐退化的认知阶段。据报道，每年的AD进展率为15%，而近75%的中度和重度MCI病例可能仍未确诊2例。最近的研究表明，MCI患者在精细运动任务的某些方面有困难3，而那些表现出运动障碍的患者，如步态缓慢，有很高的痴呆风险4。
手写是一种复杂的人类活动，它包含认知、运动和感性运动组件的复杂融合，包括视觉和运动感知、运动规划、眼手协调、视觉电机集成、灵巧和手动技能1。手写分析已被用于检测认知和运动功能障碍在许多类型的神经退行性疾病，如AD和帕金森病（PD）5。此外，据报道，手写问题的某些方面是MCI的指标，与疾病进展6有关。由于大多数人使用语言，研究汉语使用手写分析（尤其是简体字）的研究仍然缺乏。
有几篇文章已经调查了手写异常或"阿图里亚"的个人与MCI。例如，通过使用传统的铅笔纸方法，周和同事试图揭示MCI患者和没有MCI的个人之间独特的写作能力。除了书写错误7外，这些组之间的差异并不明显。Kawa等人使用智能笔在MCI患者身上发现了手写特征，这种笔在书写2时可以动态分析笔画和笔速。与传统的铅笔和纸张方法和智能笔纸方法相比，WACOM 硬件和 MovAlyzeR 软件可以检测更多的实时信息。因此，动态手写数据，如笔下压力、速度、加速度和抽搐，被发现是相对于静态数据的笔迹分析的新焦点，如字母大小和单词2之间的空间。
然而，另一个不容忽视的现象是笔迹的跨文化效应。不同国家的写作系统并不总是相同的（例如，英语字母从左到右书写，希伯来字母从右到左写）8。在这期中，连评论都证实了字母语言笔迹分析9、10的有效性，汉字与西方字母之间的较大差距阻碍了笔迹分析在方法和结果上的交流能力。
西方语言（例如英语）和汉语之间存在着几大差异。首先，在汉字写作中，笔尖的地平线动作比字母写12要多得多。其次，与与音素相关的字母语言不同，中文被认为是日志7。因此，大多数汉字都有自己独特的笔画顺序，笔画的宽度和高度需要严格限制。否则，无限的宽度和高度可能会导致不可辨认性增加11（" 
和 
""是完全不同的汉字。此外 
，"，"，"" 
和 
"是不同的汉字）。
""（发音为"Zheng"）是一个典型、简单、常用的汉字，几乎每个具有两年教育水平的汉语演讲者都能读写。在以往的中文笔迹分析研究中，它被选为写作任务6、12。研究人员决定使用 ""作为写作任务，因为它是"方形的"，由五个笔画组成，所有这些笔画都是地平线的（#1，#3，#5笔画，从左到右）或垂直（#2，#4笔画，从上到下）（图1）。 根据许多精细的运动研究，完成#3中风 （地平线） 和#4中风 （垂直） 需要纯粹的手腕和手指运动， 分别6，12，13.因此，两次中风的中风速度可能是一个适当的表现14。
此外，笔压在手写过程中是一个笔迹特征，已被证明优于其他运动功能，在反映电机控制5，15。然而，中国患者没有相关研究，但捷克、西班牙、以色列等国的研究小组已经确认了阳性结果。
签名在许多研究中通常被用作笔迹任务。一般来说，签名需要很少的思考或空中时间18。"空中"是指笔尖在笔迹中的压力为 0 时，而"空中时间"是指笔迹中"空中"时间的总和。患有许多神经精神病的个人在精神运动控制方面可能有缺陷，因此他们表现出签名的播出时间增加。例如，罗森布卢姆等人发现，以色列抑郁症和帕金森病患者在用希伯来文8、19写自己的名字时，在空气中表现出的时间比健康控制时间更长。由于汉字有其自身的形状，在本研究中，决定在书写汉字时，将汉字之间的空中长度侵权性作为潜在的指示性参数。弧长与终点之间的欧几里德距离之比所定义的弧度是曲率的衡量标准，因此指标特定书写输出20的平滑性。
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Protocol
本研究经中国人民解放军总医院生物科学部学术伦理委员会批准。
1. 方法开发的一般方面
- 使用 USB 数字化器（例如，Wacom Cintiq Pro 16）和手持式手写笔进行手写动作。数字化器的详细规格如下：外部尺寸（宽度 x 深度 x 高度） 410 x 265 x 17.5 mm，空间分辨率 3840 x 2160 点，像素大小 0.090 x 0.090 mm，时间分辨率 30 毫秒，压力水平 8，192。
- 将笔记本电脑连接到数字化器以收集和显示手写痕迹。
- 使用软件（例如神经脚本 MovAlyzeR）进行数据记录、处理和分析。
- 患者包容/排除标准
- 招募MCI参与者谁提出了记忆投诉，客观上受损的记忆功能，完整的日常生活活动，以及没有痴呆症21。此外，在中国大陆应具有2年以上预学阶段的教育水平，否则，他们可能难以书写汉字。
- 排除有明显视觉和上肢残疾的参与者。
2. 手写任务
- 运行软件和非墨迹笔。
- 在数字化器的编写区域创建汉字示例（见图1）。
- 允许受试者将写作区域定位到舒适的位置。
- 允许受试者在写作区写作，并容纳笔和写作区域的表面。
- 将软件中的采样速率设置为 200 Hz。
- 指导受试者用中文写上自己的名字。
注：如主题所愿，草书或印刷版的签名是可以接受的。 - 指导受试者
用占主导地位的手书写汉字"（发音为"郑"）。
注： 印刷版中的汉字""是可以接受的。- 提醒受试者在开始手写之前用印刷版书写。
注意：确保主题以直立姿势坐着写字。
- 提醒受试者在开始手写之前用印刷版书写。
- 在每次试用期间保持指示可见。
- 重复笔迹试验三次。
- 如果字符 ""以错误的笔画顺序书写，请停止试用并跟踪并显示主题如何以正确的笔画顺序书写字符。
- 如果因缺乏知识而产生任何犹豫，请停止试验，向主题展示如何正确书写字符。
3. 数据分析
- 运行软件：右键单击 "实验" 并选择 属性。
- 选择 处理，然后选择 分割。
- 以任何方式单击"添加第一个细分"，以任何方式添加最后一个细分，如果在分段标志中的笔升降机上，则将细分点移动到最近的压下。
- 单击分段方法中的笔下轨迹。
注：所有这些默认模式的调整都是为了改进中文笔迹的分析。
4. 参数计算
- 运行软件，在""中选择主题 ，然后单击 "手写试用"。
- 使用追踪系统，逐步跟踪""笔迹"的笔迹过程和笔画顺序 。
- 查找"已提取数据"中的"平均绝对速度"中的冲程 #3的细分 。
注：手写分析软件将自动计算每个细分的"平均绝对速度"。
警告：笔尖的" 从左到右"的笔尖的笔触 #3 比字符 1 和字符 5 （图 1A）短。 - 查找" 已提取数据"中的"平均绝对速度"中的"笔画 #4"的细分。
警告 ：笔尖的" 从上到下"是笔尖的垂直运动，比字符 2（图 1）短。 - 在"提取数据"中读出每个细分的"笔压"，并获取"平均笔压 "。
注：手写分析软件将自动计算每个细分的"平均笔压"。 - 运行软件，在""中选择主题 ，然后单击 "手写试用"。
- 使用跟踪系统，逐步跟踪签名的笔迹过程和笔画顺序。
- 查找字符之间的笔画分割，并在"提取的数据"中读出"绝对大小"和"路长"。
- 根据方程在字符之间的分割中获取空中长度的侵权性。
注：字符之间的笔画分割为空中分割（图 2）。- 计算空中长度侵权：1-绝对大小/路长。
注：弧长与终点之间的欧几里德距离之比所定义的弧度是曲率的量度，因此指标特定书写输出的平滑度为20。高度曲折的曲线有几个弯曲或曲线，而低曲折曲线是具有相对宽的循环/曲线和更直的曲线。
警告：大多数中文名字由两个或三个字符组成。如果签名有两个字符，则字符之间只有一个字符之间的笔画分割。如果签名有三个字符，则字符之间有两个笔画分割。在字符之间的分割中，空中长度的侵权性将是一个平均值。
- 计算空中长度侵权：1-绝对大小/路长。
5. 统计分析
- 使用学生 的 t测试评估组差异。低于0.05的P值被认为具有统计学意义。使用 SPSS 22.0 统计软件包进行所有统计分析。
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Representative Results
受试者的人口数据表明，所有群体在年龄、性别、教育水平、占统治地位的手和其他参数方面都非常匹配。
如 表1所示，在汉字的写作过程中 "， MCI 的老年科目的平均绝对速度较低，为 #3（2.46 ± 0.40 对 1.82 ± 0.55，P = 0.001） 和 #4中风 （2.61 ± 0.46 对 1.93 ± 0.50， P & 0.001）和较高的平均笔压（237.43 ± 39.77 对 281.99 ± 37.70， P = 0.001） 相比， 健康老年人科目.此外，在中文名字的签名过程中，与健康老年人受试者相比，具有MCI的老年人受试者在字符之间的细分上表现出较高的空中长度扭曲（12.57±6.96对31.66±7.53，P <0.001）。
图1：汉字" "写在软件里。（A.汉字 ""只有屏幕内分割显示。红色圆圈是分割的开始和结束。蓝线是屏幕内分割痕迹。（B.汉字 ""与空中和屏幕分割显示。蓝线是屏幕内分割痕迹。灰色线条是空气中的分割痕迹。请点击这里查看此数字的较大版本。
图2：健康老年科目和老年科目的中文签名与MCI。（A）中国签名 
"（健康老人群体的主题），只有屏幕分割显示。红色圆圈是分割的开始和结束。蓝线是屏幕内分割痕迹。（B）中国签名 "（健康老人团体的主题）与空中和屏幕分割显示。蓝线是屏幕内分割痕迹。灰色线条是空气中的分割痕迹。红色区域强调字符之间的空中长度细分（侵权性 = 5.34%）。左侧区域为 
""和" 
之间的分割（绝对大小= 2.2226;道路长度 = 2.4658;侵权性 = 9.98%）。正确的区域是 ""和" 
之间的分割（绝对大小=2.9607;道路长度=2.9821;侵权性=0.71%）。（C）中文签名 
"（MCI组的老年人主题）只有屏幕分割显示。红色圆圈是分割的开始和结束。蓝线是屏幕内分割痕迹。（D）中国签名 "（MCI组的老年人主题）与空中和屏幕分割显示。蓝线是屏幕内分割痕迹。灰色线条是空气中的分割痕迹。红色区域强调字符之间的空中长度细分（绝对大小 = 1.2100;道路长度 = 1.7072;侵权性 = 29.12%）。请点击这里查看此数字的较大版本。
| 健康老人 | 患有 MCI 的老年人 | P 值 | |
| N=20 | N=20 | ||
| 性别（男/女） | 10/10 | 8/12 | 0.74 |
| 年龄（岁） | 69.70±4.51 | 70.39±3.42 | 0.602 |
| 占主导地位的手（右） | 100 | 100 | |
| 教育（年） | 9.60±3.72 | 8.22±3.30 | 0.237 |
| 彩信（得分） | 28.90±0.79 | 26.33±0.77 | •lt：0.001 |
|
平均绝对速度3#中风" ""
|
2.46±0.40 | 1.82±0.55 | 0.001 |
|
平均绝对速度为4#中风" ""
|
2.61±0.46 | 1.93±0.50 | •lt：0.001 |
|
平均笔压" ""
|
237.43±39.77 | 281.99±37.70 | 0.001 |
| 空气长度的侵权性"签名"（%） | 12.57±6.96 | 31.66±7.53 | •lt：0.001 |
| MCI：轻度认知障碍 | |||
| 字符 3""是一个地平线运动。 |
|||
| 字符 4""是一种垂直运动。 |
|||
表1：受试者的人口统计学和笔迹分析数据。
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Discussion
协议中的关键步骤确认了""的可说性 。具体来看，在整个字符中，#3笔画需要比其他地平线笔画短，而 #4笔画需要比#2笔画短。更具体地说，在#3笔画和#4笔画6，12的编写过程中需要更多的注意力资源，并且两个笔画都有类似的长度限制。不恰当的笔画长度可能会导致速度检测出现偏差。
带数字化器屏幕的软件是一个在线数据收集软件，没有铅笔状的纸张形状。要开始和停止写作，受试者需要遵循研究人员或提示仪器的指示。这些明确的条件可能是受试者的压力因素，分散他们的注意力资源，并影响笔迹的性能。这种方法的故障排除在不熟悉电子设备的农村地区患者中更为严重。足够的热身时间可能会有所帮助。将此限制的影响降至最低的另一种方法是在数字化器顶部放置纸张。此外，可以用铅笔收集离线数据的设备（如 Smartpen 加 Livescribe 笔记本）可能是另一种修改。据我们所知，来自MovAlyzeR软件和智能笔的数据将在不远的将来兼容。
首先，由于主要侧重于笔迹的动态分析，因此在当前的研究中未包括和分析静态参数，如字符宽度和高度。实际上 ，""已被确认为检测PD12微图的一个很好的写作任务。其次，一些研究人员选择在笔迹任务（例如，1厘米，2厘米和4厘米的振幅）19中限制字符的大小。如前所发现，与较大的振幅相比，受试者需要更多的时间来以较小的振幅写作。本研究没有设定明确的振幅，而汉字的形状可能是特定笔触的隐性限制。
据我们所知，这是第一次研究简化汉字用户的数字手写分析。更多有关简化汉字的笔迹任务可用于发现神经精神病患者的认知缺陷和运动功能障碍。
数字笔迹分析可以补充传统的铅笔纸认知测试，如跟踪制作测试，MMSE，蒙特利尔认知评估，和其他17，22。在认知测试中分析手写特征是运动认知双重任务23的新范式。这种方法可能有助于诊断运动认知风险综合征和脑小血管疾病。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们感谢来自神经脚本 LLD 的汉斯-利奥·特林斯教授提供的数字技术支持。
这项研究得到了吴杰平基金会的支持（赠款号：320.6750.18456）。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Microsoft | Surface Pro 2 | computer | |
| MovAlyeR | 3.4 | software | |
| WACOM | Cintiq | digitizer |
References
- Werner, P., et al. Handwriting process variables discriminating mild Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Journals of Gerontology. 61 (4), 228-236 (2006).
- Kawa, J., et al. Spatial and dynamical handwriting analysis in mild cognitive impairment. Computers in Biology and Medicine. 82, 21-28 (2017).
- De Paula, J. J., et al. Impairment of fine motor dexterity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease dementia: association with activities of daily living. Revista Brasilra De Psiquiatria. 38 (3), 235-238 (2016).
- Takehiko, D., et al. Combined effects of mild cognitive impairment and slow gait on risk of dementia. Experimental Gerontology. 110, 146-150 (2018).
- Impedovo, D., et al. Dynamic handwriting analysis for the assessment of neurodegenerative diseases: a pattern recognition perspective. IEEE Reviews in Biomedical Engineering. 12, 209-220 (2019).
- Yu, N. Y., et al. Characterization of the fine motor problems in patients with cognitive dysfunction - A computerized handwriting analysis. Human Movement Science. 65 (17), 30841-30842 (2019).
- Zhou, J., et al. Characteristics of agraphia in Chinese patients with Alzheimer's disease and amnestic Mild Cognitive Impairment. Chinese Medical Journal. 129 (13), 1553-1557 (2016).
- Rosenblum, S., et al. Handwriting process variables among elderly people with mild major depressive disorder: a preliminary study. Aging Clinical & Experimental Research. 22 (2), 141-147 (2010).
- Caligiuri, M. P., et al. Signature dynamics in Alzheimer's disease. Forensic Science International. 302, 109880 (2019).
- Thomas, M., et al. Handwriting analysis in Parkinson's disease: current status and future directions. Movement Disorders Clinical Practice. 4 (6), 806-818 (2017).
- Leung, S. C., et al. A comparative approach to the examination of Chinese handwriting-The Chinese character. Journal of the Forensic Science Society. 25, 255-267 (1985).
- Ma, H. I., et al. Progressive micrographia shown in horizontal, but not vertical, writing in Parkinson's disease. Behavioural Neurology. 27 (2), 169-174 (2013).
- Yan, J. H., et al. Alzheimer's disease and mild cognitive impairment deteriorate fine movement control. Journal of Psychiatric Research. 42, 1203-1212 (2008).
- Johnson, B. P., et al. Understanding macrographia in children with autism spectrum disorders. Research in Developmental Disabilities. 34 (9), 2917-2926 (2013).
- Afonso, O., et al. Writing difficulties in Alzheimer's disease and Mild Cognitive Impairment. Reading and Writing. 32 (1), 217-233 (2019).
- Drotár, P., et al. Evaluation of handwriting kinematics and pressure for differential diagnosis of Parkinson's disease. Artificial Intelligence in Medicine. 67, 39-46 (2016).
- Garre-Olmo, J., et al. Kinematic and pressure features of handwriting and drawing: preliminary results between patients with mild cognitive impairment, Alzheimer disease and healthy controls. Current Medicinal Chemistry. 14, 960-968 (2017).
- Cohen, J., et al. Digital clock drawing: differentiating "thinking" versus "doing" in younger and older adults with depression. Journal of the International Neuropsychological Society. 20 (9), 920-928 (2014).
- Rosenblum, S., et al. Handwriting as an objective tool for Parkinson's disease diagnosis. Journal of Neurology. 260 (9), 2357-2361 (2013).
- Grace, N., et al. Do handwriting difficulties correlate with core symptomology, motor proficiency and attentional behaviours. Journal of Autism and Developmental Disorders. 47 (4), 1-12 (2017).
- Petersen, R. C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of Interactive Marketing. 256 (3), 183-194 (2004).
- Ishikawa, T., et al. Handwriting features of multiple drawing tests for early detection of Alzheimer's Disease: A preliminary result. Studies in Health Technology and Informatics. 264, 168-172 (2019).
- Herold, F., et al. Thinking while moving or moving while thinking-concepts of motor-cognitive training for cognitive performance enhancement. Frontiers in Aging Neuroscience. 10, 228 (2018).
