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Medicine

封闭胸冠状动脉闭塞/输液模型中的心肌梗塞后心力衰竭

Published: April 17, 2021 doi: 10.3791/61901
Automatic Translation
*1,2, *1,2, 3,4, 1, 1, 1, 1, 1, 3,4, 3, 3, 5, 5, 5, 5, 6, 6, 7, 1,2
1Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Semmelweis University, 2Pharmahungary Group, 3Diagnostic, Radiation Oncology, Research and Teaching Center, Moritz Kaposi Somogy County Teaching Hospital, 4Faculty of Agricultural and Environmental Sciences, Kaposvar University, 5Heart and Vascular Center, Semmelweis University, 6Quark Pharmaceuticals, Inc, 7Heart Institute, Medical School, University of Pécs
* These authors contributed equally

Summary

本研究的总体目标是在闭胸、成人哥廷根小猪中介绍心肌梗塞（MI）和心肌梗塞后心力衰竭（后MI HF）的诱导技术，以及与兰德拉斯猪相比，在哥廷根小猪中描述MI后HF模型的特征。

Abstract

心力衰竭的发展是急性心肌梗塞（MI）患者长期死亡率的最有力的预测因素。预防和治疗心肌梗塞后心力衰竭（MI后HF）的临床需求未得到满足。后MI HF的临床相关猪模型是进入药物和医疗器械开发临床试验之前，最终概念验证研究的先决条件。

在这里，我们旨在描述成人哥廷根迷你猪的后MI HF的闭胸猪模型，并进行长期随访，包括串行心脏磁共振成像（CMRI），并将其与常用的Landrace猪模型进行比较。

MI是由左前冠状动脉的内侧气球遮挡引起的，在哥廷根小猪中下降冠状动脉120分钟，在兰德拉斯猪中下降90分钟，然后进行输液。CMRI分别在两个品种的基线、哥廷根小猪和兰德拉斯猪的3个月和6个月评估心脏形态和功能。

疤痕大小在两个品种中是可比的，但MI导致仅在哥廷根小猪的左心室弹出分数（LVEF）显著减少，而兰德拉斯猪没有显示LVEF的减少。右心室 （RV） 弹出分数在两个品种中都增加了， 尽管房车疤痕尺寸微不足道。与2个月时陆地猪左心室末胸（LVED）质量显著增加相比，哥廷根小猪的LVED质量仅在6个月时略有增加。

综上所述，这是哥廷根小型猪中后MI HF与兰德拉斯猪相比的第一个特征，表明哥廷根迷你猪模型反映了与人类病理学相媲美的MI后高频参数。我们的结论是，哥廷根迷你猪模型优于兰德拉斯猪模型，以研究后MI HF的发展。

Introduction

尽管急性心肌梗塞（MI）死亡率不断下降，但心肌梗塞后心力衰竭（MI后HF）的发病率并没有随着时间的推移而改变。心力衰竭（HF）是MI患者死亡最有力的预测因素之一。迄今为止，输液疗法是唯一可用的治疗方案，以限制心肌梗塞的大小，并降低随后的HF3，4，5的风险。HF和其他并发症可能发生由于输液损伤;因此，除了及时输液6、7、8外，发展心脏保护疗法的需求仍未得到满足。许多心脏保护疗法有效，即使在大型动物模型已经描述，但只有远程缺血调理（RIC）似乎改善后MI HF的临床结果在一个小的临床试验9。然而，这种对RIC疗效的令人鼓舞的结果在单盲随机对照试验（CONDI-2/ERIC-PPCI）中受到质疑，该试验在欧洲33个中心进行的STEMI患者中，RIC未能改善临床结果10。临床前数据翻译失败的潜在原因可能是使用临床相关性低的MI后HF动物模型。

猪模型的心血管（病理）形态和（病理）生理学类似于人类状况：因此，它被广泛应用和接受的转化心血管研究12，13，14。用于心血管研究的猪品种属于非常多样化的国内猪（Sus scrofa国内）品种，包括大小、外观和遗传背景不同的猪15，16。虽然在猪身上广泛研究了MI后HF，但没有发表任何研究，目的是描述和比较MI对后MI HF在兰德拉斯猪和哥廷根小猪中的结果的影响。陆猪的密集生长速度可能影响心脏形态的不作为结果：然而，生长模式有限的哥廷根小型猪可以克服这些顾虑，并可以作为评估后MI HF的长期后续行动的可行模式。此外，关于心脏保护临床前研究中严谨性和可重复性的指南建议使用心脏磁共振成像（CMRI）作为测量猪12的心室功能的临床相关模型。

为了分析对猪后MI HF的科学兴趣，我们使用以下搜索字符串在PubMed上进行了文献搜索 ："（猪或猪或猪或猪或苏斯克罗法或微型猪或微型猪或微型猪或微型猪 猪） 和 （梗塞* 或缺血 * 或是柴姆 * 或反驳 *） 和 （心脏或卡迪 * 或肌卡 *） 和 （LAD 或左前* 或 Lcx 或左 圆周或 RCA） 和 （心力衰竭或 lvef 或弹射 - 分数或梗塞大小或梗死大小）"， 并发现猪模型的心脏缺血 / 排斥经常用于研究 MI 和后 MI HF， 但只有 17% （71 的 425 篇文章） 的研究涉及迷你猪和 7% （30 的 425 篇文章） 使用哥廷根迷你猪。只有约1%（425项研究中的5项）使用哥廷根迷你猪和临床相关协议进行长期随访（1-9个月的输液）和CMRI来分析心脏功能。少量临床相关研究突出了基础研究与临床试验之间的转化差距。因此，需要全面描述哥廷根迷你猪和兰德拉斯猪的闭胸后MI HF模型，在长期随访中反复评估左、右心室功能和使用CMRI进行解剖。在这里，我们旨在专注于两个后MI HF模型的技术可行性和临床相关性，以描述标准化和可重复的实验协议后MI HF研究，可用于评估心脏保护药物和/或医疗器械疗法。

本研究是文献中第一个使用成人哥廷根小猪描述后MI HF临床相关模型，并将形态学和心脏左右心室功能参数与青少年陆地猪的特征进行比较的研究。

Protocol

13头健康和性成熟的雌性Göttingen小猪（年龄在12至14个月之间）和10头健康和性不成熟的雌性陆地猪（年龄在2至3个月之间）被安置在猪摊上，符合最新《实验室动物DHEW护理和使用指南》和欧盟准则2010年63月63日的建议。动物没有被剥落。动物室的温度得到控制，动物保持在12小时的光/暗循环和无害虫。阿德利比图姆喂养导致哥廷根小猪和兰德拉斯猪的体重增加，因此，来自这两个品种的猪都用限制饮食方案喂养。哥廷根小猪在到达动物设施和整个研究期间就被限制饮食。特别饮食服务猪周180-220克/餐/动物每天两次，根据"照顾好埃尔加德·戈廷根迷你猪"准则（修订日期：2013年3月13日）在头2天。从第3天到第12天，动物被喂食50%的特殊饮食服务猪周和50%的维护迷你猪饮食。从第14天到研究结束，动物们被喂食维持小食。根据PIC Wean完成手册2008年和2013年，陆生猪接受了怀孕的母猪周，体重的1.5%，每天给予两次。所有动物都单独分配食物，并监测食物摄入量，以避免竞争。有喂养困难的动物由照料人员单独喂养。所有动物都接受自来水广告。在哥廷根小猪和兰德拉斯猪的后MI HF的实验协议显示在 图1中。

Figure 1
图1。在兰德拉斯猪和哥廷根小猪中，心肌梗死引起的心力衰竭的实验方案。 CMRI - 心脏磁共振成像。 请单击此处查看此图的更大版本。

1. 基线CMRI

  1. 在麻醉开始前至少12小时从动物身上提取食物，但可以安全地取水以防止脱水。
  2. 麻醉
    1. 用盐酸氯胺酮（12毫克/千克）、锡拉津（1毫克/千克）和阿托平（0.04毫克/千克）诱导动物麻醉，作为对颈部区域的肌肉注射。
    2. 测量动物的体重和长度。伊托克等人描述了身体表面面积（BSA）公式的计算。 对于哥廷根迷你猪 （BSA [m2]= （7.98 × BW [kg]2/3） /100）17 和由斯温德尔等人为兰德拉斯猪 （BSA [m2]= （7.34 × BW [kg]0.656） /100）18.
    3. 管状动物，保持麻醉与异氟素（2%异氟素，2L/分钟氧气）。内膜管的大小取决于每种动物的个体解剖特征，范围在6.0至7.5毫米之间。
    4. 用 18 G 针对耳静脉进行调节，并在林格溶液（1 L/小时）中开始施用 5% 葡萄糖。
  3. CMRI
    1. 将动物转移到CMRI设施，并管理0.4-0.5毫克/千克的甲酸酯。甲酸酯是一种非极化骨骼肌松弛剂，用于在CMRI测量期间避免呼吸人工制品。开始正压通气（16/分钟频率，350 mL 体积，25-30 mmHg 正压）。
    2. 将动物放置在超平位置。将柔性线圈放在胸部，将 32 个通道线圈放置在 CMRI 床上。使用 1.5T 扫描仪执行非对比心脏 MRI，使用相位阵列线圈和矢量心电图 （ECG） 系统来评估心脏功能和形态（弹出分数 （EF）、心脏输出 （CO）、腔室和墙壁尺寸）。使用回顾性心电图门、稳定状态自由预选 Cine MRI 技术，使用 1.2 毫秒回声时间、40 毫秒重复时间、50 度翻转角度、300 mm 视场、8 mm 切片厚度和至少 256x256 图像矩阵，获取心电图 MRI 图像。
    3. 量化左右心室末舒张（ LVEDV 和 RVEDV ）和末收缩量（ LVESV 和 RVESV ）、笔画卷（ LVSV 和 RVSV ））、 EF - s （ LVEF 和 RVEF ）和质量（按末端舒张（ LVED 质量）和末端收缩（ RVED 质量）短轴图像的手动平面测量。通过跟踪两室和四室的影像来量化左心房体积。将左听力体积更正到 BSA，以便将左听力体积索引到身体表面区域 （LAVi）。评估局部图像中肺水肿的存在。
    4. 用于计算心脏指数 （CI） 时，请使用 BSA 和心脏输出。
    5. 通过戒断异氟兰来终止麻醉。当自发呼吸返回时，将动物排出，取出i.v.坎努拉，并将其送回笼子。

2. 预科、血管接触和冠状动脉闭塞

  1. 预科
    1. 手术前一天，给500毫克乙酰水杨酸和300毫克氯皮多格雷口服。
    2. 应用镇痛（麦丽素0.4毫克/千克体重）和抗生素鸡尾酒（苯丙胺-丙酮（24.8毫克/mL），苯丙霉素-苯丙胺（83.6米） 在冠状动脉闭塞当天，通过肌肉注射，通过肌肉注射，将二氢霉素-硫酸盐（156.3毫克/mL），3 mL/50kg 体重）。
    3. 重复 1.2.1-1.2.4 部分中描述的步骤。
    4. 使用耳静脉管进行液体置换和药物管理。在整个过程中，通过耳静脉每30分钟施用1克硫酸镁，以防止心室心动过速（VT）和心室颤动（VF）。
  2. 血管访问
    1. 将动物放在手术台上，固定四肢，并应用楔子固定处于栓塞位置的动物。
    2. 用波维酮碘对手术部位进行消毒。手术部位围绕着格拉西利斯和肉毒瘤肌肉之间的皮肤折叠。
    3. 用剃须刀在手术部位取出头发。
    4. 将表面 ECG 电极放置在埃因托芬的三角形中。这个三角形是由两个前肢和左后肢形成的，电极被放置在四肢上。
    5. 开始正压通气（16/分钟频率，350 mL 体积，25-30 mmHg 正压）。
    6. 用手术窗帘隔离消毒的手术区。
    7. 接近股骨区域，如K.S.埃特鲁普等人19日详细描述。简言之，在格拉西利斯和萨托里乌斯肌肉之间对皮肤进行纵向切口。分离皮下组织和筋膜。隔离股动脉，并在动脉下方放置两条手术缝合线以控制出血。
    8. 使用塞尔丁格技术20， 21的 6F-ACT 介绍器刺穿和封口股骨动脉。
    9. 将护套固定在皮肤上。
    10. 使用动脉进行血液采样，进行进一步的生化分析。
    11. 通过股骨护套施用 5000 IU 肝素，以确保适当的抗凝，并在手术干预期间防止血栓形成。在整个过程中，每60分钟阅读2500 IU肝素。在整个干预过程中，这些动物接受了大约370-440国际耳曼/千克肝素。
    12. 在股骨血管上安装压力传感器，在整个手术过程中监测动脉血压。
    13. 为了校准压力，压力记录系统将压力记录系统放在每个动物的心脏水平上。去除气泡后，当三向停止孔向自由空气的方向打开时，进行零压力校准。
  3. 冠状动脉闭塞、输液和颅内药物管理
    1. 请注意，这种干预只应由训练有素的介入心脏病专家进行。通过股骨护套，将导管引入和推进到主动脉拱门，并在导管上引入5F导管。首先，推进导线以触觉方式接近主动脉根。通过细小的 5F 引导导管进行深灌输，以避免血流受到严重阻碍。
    2. 将荧光镜放置在前后位置。
    3. 确保导管内没有带至少 5 mL 血液（导管体积）的血泡或气泡，注射器与导管相连。
    4. 将导管的外部部分连接到装满放射性结合剂的注射器（iobitridol 1.1 mL/50 kg 体重）。
    5. 小心注射器被高架，以防止气泡注入冠状动脉。
    6. 要执行基线血管造影，单独灌注并有选择地填充对比剂右冠状动脉和左主冠状动脉的囊。有关更多技术细节，请参阅导管教科书20、21。
    7. 执行巴里 （旁路血管成形术重新血管化调查心肌危险指数） 得分后， 基线血管造影。所有末梢动脉（左前下垂、左侧环形和右冠状动脉的末端部分，以及拉莫斯、对角线、钝边际、后部下降和后部分支）的分数根据其长度和口径根据具体标准22、23分配。0 值表示几乎微不足道的容器大小。相比之下，值 3 定义了一条大动脉，其长度为基础和心脏顶点之间的三分之二距离。不要把正确的心室边缘和后下降动脉隔膜分支考虑在内。
      1. 通过将总值与梗塞相关动脉除以供应LV的所有动脉的总值（图2A-D）来计算最终的BARI得分（左心室风险百分比），选择左前后代（LAD）冠状动脉上的闭塞部位，通过BARI评分评估，实现约25-30%的心肌处于危险之中。
    8. 通过导管插入皮下半发光冠状动脉成形术 （PTCA） 导线。将其蒸馏定位到荧光引导下的闭塞计划部位，并检查血管造影是否有潜在的并发症（如冠状动脉解剖、穿孔）。
    9. 通过视觉估计根据冠状动脉直径确定最佳气球大小。
    10. 将气球导管（气球直径 2.5 毫米，气球长度 12 毫米）置于 PTCA 导线上方，并将其推进到计划的位置。
    11. 用对比剂填充气球，并通过血管造影检查气球导管的位置。
    12. 在气球的名义压力（7-9大气层）下充气气球，以发展气球侧壁和容器表面之间的软接触。软触摸被定义为气球侧壁的相互作用，足以在不对船壁造成伤害的情况下遮挡船只。
    13. 通过可视化对比流的停止，用血管造影术确认遮挡 （TIMI 0）。保持引导线和气球的位置，从冠状动脉的孔中拉回导管，以避免扩散心脏缺血。
    14. 磁带仪器到手术窗帘，以避免颅内气球脱位。
    15. 记录并记录由 ST 高程遮挡的 ECG 标志。
    16. 在整个过程中，使用直肠探头仔细监测生命体征、心率 （HR）、血压、核心温度和脉搏氧化。
    17. 用加热装置盖住动物以保持核心温度。
    18. 如果发生无脉冲 VT 或 VF，将 1 克硫酸镁作为静脉注射，并立即启动频率为 100/min 的胸部压缩。应用300J直流冲击和利多卡因2-4毫克/公斤作为静脉注射。将1毫克肾上腺素作为静脉注射剂对待。
    19. 在冠状动脉遮挡期间每30分钟检查一次气球压力。如果气球压力降低超过 0.5 BAR，则将其设置为初始值。
    20. 在冠状动脉闭塞结束前进行血管造影，以验证维持的气球位置和没有流蒸馏到闭塞部位。
    21. 以缓慢的溶胶管理 2500 IU 的肝素和 1 克硫酸镁，以防止血栓形成和心律失常。
    22. 在哥廷根迷你猪120分钟心脏缺血和90分钟后在兰德拉斯猪中启动与气球通缩的重新灌输。
    23. 取出放气的气球。
    24. 确认与冠状血管造影的输液成功，以证明冠状血管的分离部分（TIMI 3）的血流。

3. 颅内药物管理

  1. 为了防止冠状动脉栓塞，用盐水填充治疗性灌注微箱。
  2. 将微型箱放在PTCA导线上。
  3. 推进并确认微箱的位置。微箱的尖端应置于遮挡水平。
  4. 删除PTCA导线。
  5. 将微箱与灌注泵连接起来，并在开始灌注后 5 分钟启动颅内管理。
  6. 药物管理后取出微箱。
  7. 制作控制血管造影术，以检查对比度中的 TIMI 3 级流量，并排除干预导致空气浮雕或冠状动脉解剖。

4. 伤口关闭和术后护理

  1. 取出动脉护套，并绑住靠近穿刺部位的股动脉。血管介入后股动脉闭塞对猪腿部功能没有影响，每日兽医观察评估。
  2. 使用连续缝合关闭伤口，并涂抹防腐涂层。
  3. 通过戒断异氟兰来终止麻醉。
  4. 密切监测动物在恢复期，并检查他们每12小时，直到术后第3天，然后每24小时，直到研究结束。应特别注意饮食行为、嗜睡、感染迹象、疼痛状况、体重变化、行动能力和一般健康状况。手术后，这些动物被用一辆面包车分批运送到笼子里，以避免术后早期不必要的压力。

5. 后MI CMRI及其评价

  1. 麻醉
    1. 使用第 1.2.1-1.2.4 节中描述的麻醉协议。
  2. CMRI
    1. 使用手动喷油器，以 4 mL/秒的速度管理静脉注射对比剂 0.2 mmol/kg 加多布特罗尔。
    2. 使用反转恢复准备的渐变回声序列拍摄延迟增强图像。在对比剂的管理后 10 到 15 分钟获取短轴和长轴图像。
    3. 评估
      1. 使用 MASS 7.6 分析软件以盲目的方式执行评估。
      2. 评估短轴Cine图像的末端舒张部分壁厚度。
      3. 测量短轴延迟增强图像上的疤痕横向度。
      4. 通过在延迟对比增强图像上使用手动平面测量量化心肌坏死，将信号强度为 5 SD 的心肌在远程非梗塞心肌中获得的平均信号上方进行划定。

6. 统计

    Representative Results

    死亡率

    在13只患有心肌梗塞的Güttingen小猪中，有两只动物死亡（15.4%死亡），一只在缺血期因不可逆转的VT而死亡，一只死于输液中的无菌。在哥廷根小猪，一只动物在心脏缺血期间成功复苏。陆生猪的死亡率为0%，十分之十的动物幸存下来，其中两只在缺血期因VF而需要复苏。这两个品种的死亡率没有显著差异。

    心肌疤痕大小在两个品种之间是可比的

    为了测量MI导致的心脏疤痕的程度，进行了CMRI。疤痕大小和巴里分数在兰德拉斯猪的后续行动的第2个月和哥廷根迷你猪（图2E，F）的第3个月和第6个月测量的两个品种之间是可比的。当疤痕大小与兰德拉斯猪的BARI分数分别在2个月（0.55±0.1）和哥廷根小猪的3个月和6个月（0.75±0.12和0.57±0.08）有关时，没有发现任何差异。这些疤痕被定位在两个品种的心脏前部、前部、隔膜、前部和肛门部分。横向墙只在哥廷根小猪中受到影响。右心室梗塞可以忽略不计，11只幸存的哥廷根小猪中只有1只动物和十分之一的兰德拉斯猪（2.11±2.11对0.97±0.97）。

    在随访期间，陆地猪的左心室质量增加更为明显

    心脏增长率由CMRI测量。哥廷根小猪的LVED质量仅适度增加（8%）在6个月（图3A）。相比之下，在兰德拉斯猪，LVED质量增加了近100%，在2个月（图3B）。

    左心室弹出分数仅在哥廷根小猪中减少

    LVEF作为左心室收缩功能最广泛使用的参数，由CMRI测量。MI 导致 LVEF 在 3 个月和 6 个月（图4A）时显著减少。在兰德拉斯猪，LVEF没有改变后2个月（图4B）。

    梗塞后LVV和LVEDV在这两个品种显著增加（表1）。在3个月和6个月后，Güttingen小猪的LVESV分别增加了69%和80%，2个月后，兰德拉斯猪增加了80%。LVEDV显示，3个月后增长28%，哥廷根迷你猪6个月后增长42%，2个月后兰德拉斯猪增加82%。兰德拉斯猪的LVSV在两个月内增加了85%，而哥廷根小猪的LVSV即使在6个月内也没有显著增加。

    左心电图体积指数到身体表面面积只增加在哥廷根迷你猪， 但两个品种发展肺水肿后心肌梗塞

    为了进一步检查HF的迹象，我们进行了对身体表面积（LAVi）的左额算体积的测量。6个月后，在哥廷根小猪中，LAVi增加了34%（图5A），2个月后，地鼠猪没有显著变化（图5B）。代表性图像显示左侧阿特里亚的追踪（图 5C-D）。此外，CMRI对局部图像（图5E）进行了肺水肿的存在或缺失的评估。由于心脏补偿，两个品种都观察到肺水肿。十一只哥廷根小猪中有十头和十分之九的陆地猪有明显的肺水肿迹象。

    在随访期间，陆地猪体重增加更为明显

    在哥廷根，3个月后体重仅增加8%，6个月后体重增加30%（图6A），而心脏重量增加的同时，兰德拉斯猪的体重在2个月后增加近100%（图6B）。

    哥廷根小猪和兰德拉斯猪在心脏功能参数方面的趋势不同

    冠状动脉闭塞导致哥廷根小猪的平均动脉压力 （MAP） （57.9 ± 3.98 mmHg 与 49.89 ± 1.24 mmHg），与基线（梗死前）值相比，在早期输液阶段，Landrace 猪（65.4 ± 5.97 mmHg 与 45.47 ± 4.79* mmHg）显著下降。

    CI 是心脏性能的可靠指标，将左心室 CO 与 BSA 联系起来。在哥廷根小猪中，CI在测量的时间点（图7A）没有变化，而在兰德拉斯猪中，心脏指数（图7B）中检测到有增加的趋势。

    哥廷根迷你猪的人力资源显著增加，为 3 （20%）和6个月（22%）MI与基线值比较后（表2）。

    相比之下，陆地猪的人力资源在后续期间没有显著变化。在哥廷根，仅在6个月的随访中，小猪CO就显著增加了32%，而由于LVSV（表2）的显著增加，2个月后，兰德拉斯猪的CO增加了76%。BSA在测量的时间点（表2）显著增加。在3个月和6个月后，Güttingen小猪的BSA分别增加了4%和19%，2个月后，兰德拉斯猪增加了54%。

    在哥廷根小猪和兰德拉斯猪中观察到右心室形态不正常参数的增加

    MI 不仅影响左心室功能，还导致 CMRI 测量的两个品种（图 8）的 RVEF 显著增加，尽管右心室疤痕大小微不足道。仅在陆地猪中，RVED 质量才会增加 （表 3）。

    RVESV在任何品种的后续过程中没有变化。仅在陆地猪（表3）中，RVEDV显著增加了37%。虽然哥廷根小猪的RVSV仅在6个月后就显著增加了23%，而在兰德拉斯猪中，RVSV在2个月内显著增加了80%。

    Figure 2
    图2。根据巴里（旁路血管成形术再生调查心肌危险指数）得分（A-D）估计处于危险中的心 肌瘤。梗塞相关动脉的总值除以每个冠状动脉、右冠状动脉 （RCA）、左侧环状冠状动脉 （LCX） 和左前下降冠状动脉 （LAD） 的 3 个总值的总和。通过心脏磁共振成像（E） 测量的哥廷根迷你猪和兰德拉斯猪的左心室疤痕大小。疤痕大小显示为梗塞质量与硅胶末端左心室质量的比率（LVED）。巴里得分在哥廷根迷你猪和兰德拉斯猪测量冠状动脉闭塞前（F） 。 请单击此处查看此图的更大版本。

    Figure 3
    图3。左心室末胸 （LVED） 质量 （g） 的哥廷根迷你猪 （A） 和兰德拉斯猪 （B） 通过心脏磁共振成像测量。 *p<：0.05 与相应的基线（重复测量单向 ANOVA，然后是费舍尔在哥廷根迷你猪的 LSD 测试;兰德拉斯猪的配对 t 测试）。 请单击此处查看此图的更大版本。

    Figure 4
    图4。左心室 （LV） 弹出分数 （%）通过心脏磁共振成像测量的哥廷根小猪 （A） 和兰德拉斯猪 （B） 。 *p<：0.05 与相应的基线（重复测量单向 ANOVA，然后是费舍尔在哥廷根迷你猪的 LSD 测试;兰德拉斯猪的配对 t 测试）。 请单击此处查看此图的更大版本。

    测量参数 哥廷根迷你猪 兰德拉斯猪
    基线 3 个月 6 个月 基线 2 个月
    吕夫 [毫升] 25.77 ± 1.73 43.65 ± 4.53* 46.28 ± 4.35* 54.59 ± 2.00 98.26 ± 8.60*
    吕德夫 [毫升] 55.49 ± 3.14 71.08 ± 5.25* 78.81 ± 5.46* 93.99 ± 3.85 171.20 ± 11.50*
    LVSV [毫升] 29.71 ± 1.65 27.44 ± 1.97 32.52 ± 2.37 39.40 ± 3.05 72.94 ± 3.99*

    表1。左心室末收缩体积 （LVESV），左心室末舒张体积 （LVEDV）， 左心室中风体积 （LVSV） 在兰德拉斯猪和哥廷根迷你猪的测量时间点。 *p<：0.05 与相应的基线（重复测量单向 ANOVA，然后是费舍尔在哥廷根迷你猪的 LSD 测试;兰德拉斯猪的配对 t 测试）。

    Figure 6
    图6。哥廷根小猪（A）和兰德拉斯猪（B）的体重（公斤）。 *p<：0.05 与相应的基线（重复测量单向 ANOVA，然后是费舍尔在哥廷根迷你猪的 LSD 测试;兰德拉斯猪的配对 t 测试）。 请单击此处查看此图的更大版本。

    Figure 7
    图7。左心室 （LV） 心脏指数 （L/min/m2）的哥廷根迷你猪 （A） 和兰德拉斯猪 （B）.请单击此处查看此图的更大版本。

    测量参数 哥廷根迷你猪 兰德拉斯猪
    基线 3 个月 6 个月 基线 2 个月
    人力资源 [1/分钟] 79.64 ± 4.03 95.55 ± 5.34* 97.00 ± 4.46* 93.44 ± 2.73 88.00 ± 2.52
    CO [L/分钟] 2.37 ± 0.16 2.58 ± 0.20 3.12 ± 0.24* 3.65 ± 0.25 6.41 ± 0.39*
    BSA [m2] 0.70 ± 0.01 0.73 ± 0.01* 0.83 ± 0.03* 0.70 ± 0.01 1.08 ± 0.03*

    表2。心率 （HR）， 心脏输出 （CO） 和身体表面积 （BSA） 的哥廷根迷你猪和兰德拉斯猪. *p<：0.05 与相应的基线（重复测量单向 ANOVA，然后是费舍尔在哥廷根迷你猪的 LSD 测试;兰德拉斯猪的配对 t 测试）。

    Figure 8
    图8。右心室 （RV） 弹出分数 （%）哥廷根小猪 （A） 和兰德拉斯猪 （B） 。 *p<：0.05 与相应的基线（重复测量单向 ANOVA，然后是费舍尔在哥廷根迷你猪的 LSD 测试;兰德拉斯猪的配对 t 测试）。 请单击此处查看此图的更大版本。

    测量参数 哥廷根迷你猪 兰德拉斯猪
    基线 3 个月 6 个月 基线 2 个月
    房后质量[g] 8.64 ± 0.68 8.98 ± 0.76 7.94 ± 0.77 16.49 ± 0.90 23.61 ± 1.40*
    RVESV [毫升] 18.27 ± 1.47 16.91 ± 1.80 14.57 ± 1.02 43.59 ± 3.68 42.65 ± 2.37
    房后[毫升] 44.16 ± 2.61 42.14 ± 2.83 46.27 ± 3.45 83.03 ± 3.42 113.72 ± 5.12*
    房车 [毫升] 25.82 ± 1.72 25.25 ± 1.67 31.71 ± 2.99* 39.44 ± 3.52 71.06 ± 3.38*

    表3。 右心室末胸（RVED）质量，右心室末收缩体积（RVESV），右心室末舒张体积（RVEDV）和右心室中风量（RVSV）在哥廷根小猪和兰德拉斯猪。 *p<：0.05 与相应的基线（重复测量单向 ANOVA，然后是费舍尔在哥廷根迷你猪的 LSD 测试;兰德拉斯猪的配对 t 测试）。

    Discussion

    在这里，我们描述了一个详细的协议，突出了急性MI诱导技术的关键步骤，以及在成人哥廷根迷你猪的闭胸模型中对MI后高频的评估。我们还描述了颅内药物管理、BARI 评分的方法，并报告了 MI 后 HF 模型中左心室和右心室心肺功能的变化。这是哥廷根小型猪中后MI HF与兰德斯猪相比的第一个特征，表明哥廷根迷你猪模型反映了与人类相当的MI后高频参数。我们的结论是，哥廷根迷你猪模型优于兰德拉斯猪，以跟进后MI HF的发展。后MI HF的临床相关猪模型是最终概念验证研究的先决条件，然后进入临床试验的大部分心血管药物和医疗器械开发项目6，7，12。事实上，猪模型类似于人类在解剖学，生理学和生化特性，特别是在MI研究领域，因为他们开发跨壁画梗塞，由于缺乏附带灌注14。因此，猪模型可以作为分析心保护疗法及其机制24，25，26，27，28，29的模型。

    在这里，我们发现，尽管这两个品种的疤痕大小、死亡率和BARI得分相等，但仅在哥廷根小猪中观察到LVEF减少的左心室功能障碍。在这里，我们观察到哥廷根小猪的急性死亡率为15.4%，在随访期间没有死亡率，后者可与临床研究相媲美。事实上，对10项随机临床试验的患者级元分析发现，卡普兰-迈尔估计，心肌梗塞后，1年全因死亡率低至2.2%30.此处报告的疤痕大小可与临床试验中的疤痕大小相媲美。在隆堡等人和斯通等人对ST-高位心肌梗塞存活的患者进行的临床试验中，左心室心肌质量的中位疤痕大小分别为9.5%和17.9%30,31.此外，本研究中的疤痕大小与哥廷根小猪先前出版物中报告的疤痕大小一致（12-25%）32,33,34,35,36,37 和在兰德拉斯猪 （14-18%）38,39,40.目前在兰德拉斯猪的基线LVEF上发现的数据是根据其他大型猪报告的数据13,41,42.与健康的人类LVEF参考范围（58-61%）相比，大猪的这些值较小43 和基线（梗死前）值在哥廷根小猪（55-73%）33,44,45.然而，值得注意的是，大多数出版物中只报告了 LVEF 的梗死后数据或增量变化46,47,48,49,50.根据目前的结果，先前对由45至90分钟LAD闭塞引起的后MI HF以及随后的输液或永久性LAD闭塞的研究表明，与基线（梗死前）LVEF相比，4-6周后，兰德拉斯或约克郡猪的LVEF没有减少或适度减少51,52,53.然而，Schuleri等人比较了哥廷根小猪和约克郡猪之间的变形无作用参数，发现这两个品种在诱导MI后8周LVEF减少120至150分钟LAD闭塞-输液：然而，约克郡猪的基线LVEF值没有报告54.然而，在雌性达兰兰德拉斯猪的其他实验中，MI后不良改造是由90分钟的LAD闭塞引起的，然而，在4周的随访之后，LVEF没有报告55.与我们的发现相反，在德容等人的一项研究中，LVEF在受到开胸LAD遮挡的兰德拉斯猪中明显减少，随后进行了为期12周的随访56.这种差异可归因于缺血期（150分钟）大大延长，导致更大的梗塞大小（23.4±LV的2.1%）。在其他地方，德国兰德斯猪左侧环形（LCX）冠状动脉120分钟的闭胸闭塞导致LVEF在经过8周的重新灌注后显著减少，这表明MI的不同位置也可能影响全球左心室功能57.我们目前的发现与其他发现一致，表明在长期跟进后，哥廷根迷你猪的后MI HF中的LVEF显著减少33,44,45.

    在MI之后，哥廷根小猪LVEF的减少与临床数据显示，由于AMI58后患者的心室改造导致心脏功能障碍，LVEF的减少是一致的。总之，哥廷根小猪更好地模仿人类状况，因为梗死前的LVEF、疤痕大小、梗塞后LVEF和死亡率都与人类的这些参数相当。

    在这里，我们观察到，在哥廷根迷你猪的六个月后，LVED质量增加了8%，明显高于（97%）两个月后， 兰德拉斯猪的LVED质量增加。类似的数据也由Schuleri等人在约克郡的猪身上报告，两个月后心脏重量增加了40%。相比之下，在哥廷根小猪的闭胸后MI HF的其他实验中，观察到左心室质量没有显著变化。因此，两个品种之间关于LVEF的差异可以归因于陆地猪的密集心脏生长速度，从而改变心脏改造。

    在临床环境中，除了LVEF外，左心室体积为59名MI后患者的长期预后和死亡率提供了宝贵的见解。LVESV是AMI60、61后患者早晚死亡率的主要决定因素。在这里，我们已经表明，由CMRI评估的心室体积显著增加，在这两个品种。MI 后改造导致 LVESV 比哥廷根小猪的 LVEDV 明显增加，而 LVESV 和 LVEDV 的升幅在兰德拉斯猪中也以类似的速度增加。因此，仅在哥廷根小猪中，左心室弹出分数（LVEF）在3个月和6个月时显著下降，但在2个月后在兰德拉斯猪中则没有。这些结果必须谨慎地解释在兰德拉斯猪，其中增加的LVV，LVEDV和LVSV（计算为LVV和LVEDV之间的差异）更有可能与心脏质量的密集增加有关。增加的LVV和LVEDV与MI后HF62、63、64患者的临床数据一致。此外，在临床研究65，66中，左心室改造的不良被定义为LVEDV增加15%或更多，我们在这里发现，3个月后增加28%，在哥廷根迷你猪LVEDV6个月后增加42%，显示出临床相关的不良改造。此外，我们在这里已经表明，LAVi只在哥廷根小猪中增加，但在兰德拉斯猪中没有增加。左外星体积的增加是高频背景下的又一个关键结构改变，是 MI67存活患者死亡和 HF 住院的独立预测。

    右心室功能很少在后MI HF模型中研究。在这里，我们发现，正确的心室弹出分数增加，在这两个品种。虽然房车实际上没有涉及心肌坏死，但RVEF在这两个品种中显著增加，表明房车体积超载，因此留下了心室功能障碍。同样，一项记录2008年慢性收缩高频患者的临床研究表明，733名患者（37%）属于RVEF的正常右心室功能类别≥40%68。

    最后，我们在这里表明，具有长期随访的成人哥廷根迷你皮格模型模拟了与人类相媲美的后MI HF的功能和形态参数。我们目前的数据还显示，陆生猪不适合评估后MI HF，主要是因为身体和心脏重量的迅速增加，不允许长期跟进和干扰后MI HF病理学的后果。陆地猪可能适合评估急性心肌梗塞的后果。目前对兰德拉斯和哥廷根小猪的闭胸梗死模型的全面描述将有助于选择最佳的大型动物模型来研究后MI HF，并开发针对这种病理学的新疗法。

    局限性

    目前的实验只在母猪身上进行，因此，在这些模型69中，不同性别对后MI HF的潜在影响仍然未知。根据CMRI最近关于心脏保护12的药前研究中严格性和可重复性的相关性指南的建议，CMRI评估了HF的迹象。然而，使用CMRI成像平面的更有针对性的焦虑和更定向的序列可能会导致更好的估计左心肌容量，肺水肿。虽然我们在这项研究中没有测量后MI HF的生物标志物和组织学迹象，但这些模型适合分析任何生物标志物，因为有血浆和组织样本。由于2个品种对缺血/输液损伤的易感性不同，这里选择了不同的冠状动脉闭塞持续时间，虽然可能限制了2个模型的比较，但是，通过这种方法，我们实现了类似的梗塞大小。2个品种的后续时间不同，因为在Landsrace猪只有2个月的跟进时间可以达到由于技术原因，即体重的迅速增加，显示了Landse模型的主要限制。另一个限制是缺乏不同的危险因素和合并症，因此，目前的大型动物模型并没有完全模仿临床情况，在存在多种危险因素，包括共病和他们的药物。然而，目前没有既定的大型动物模型具有多种合并症供日常使用。由于动物伦理原因和这些研究的高成本，这些大型动物模型无法用于死亡率分析。

    Disclosures

    PF是医药集团的创始人兼首席执行官，集团是一家研发公司

    Acknowledgments

    这项研究由夸克制药公司资助，S.A.和E.F.是其雇员。这项研究还得到了匈牙利国家研究、发展和创新办公室（NKFIA） 的支持：NVKP-16-1-2016-0017国家心脏方案），以及匈牙利人类能力部高等教育机构卓越方案，在塞梅尔韦斯大学治疗发展专题方案的框架内。GB.B得到了EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009和吉登·里希特有限公司奖学金的支持。Z.G.得到了匈牙利科学院约诺斯·博利亚伊研究奖学金和人类能力部"NKP-19-4新国家卓越计划"的支持。

    Materials

    Name Company Catalog Number Comments
    Special Diet Services pig chow  SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft.
    maintenance minipig diet  no. 9023, Altromin
    pregnant sow chow Bonafarm-Bábolna Takarmány Plc
    ketamine hydrochloride Richter Pharma AG
    xylazine Medicus Partner
    atropine Egis
    endotracheal tube  Portex
    isoflurane Abbot
    anesthetic machine Dräger Julian
    18 G needle Anhul Kangda Medical Products Co. Ltd.
    5% glucose in Ringer solution B Braun
    atracurium besylate GSK
    cardiac magnetic resonance machine Siemens Healthineers Medical GmbH
    acetyl salicylic acid Bayer
    clopidogrel Zentiva
    meloxicam (meloxidyl) Ceva
    antibiotic coctail (tardomyocel) comp III. Norbrook
    ear vein cannula B Braun Melsungen AG
    magnesium sulfate Wörwag Pharma GmbH
    povidone-iodine Egis
    ECG electrodes Leonhard Lang GmbH
    6F-ACT introducer St Jude Medical
    heparin TEVA
    arterial pressure sensor and monitoring system GE Healthcare
    guidewire  PT2MS Boston Scientific
    5F guiding catheter Medtronic Launcher, 5F
    fluoroscope, C-bow Siemens Medical GmbH
    Iobitridol (Xenetix) Guerbet
    balloon catheter Boston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm
    heating device 3M
    rectal probe Vatner Kft
    pulse oxymeter Comen medical
    epinephrine Richter Gedeon Rt.
    lidocaine EGIS
    microcatheter Caravel ASAHI
    defibrillator GE Marquette Responder 1100
    perfusion pump  TSE system
    antiseptic coating Friedrich Huber aeronova GmbH&Co
    gadobutrol Bayer
    MASS 7.6 analysis software Medis Medical Imaging Software, Leiden

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    封闭胸冠状动脉闭塞/输液模型中的心肌梗塞后心力衰竭
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    Brenner, G. B., Giricz, Z.,… More

    Brenner, G. B., Giricz, Z., Garamvölgyi, R., Makkos, A., Onódi, Z., Sayour, N. V., Gergely, T. G., Baranyai, T., Petneházy, Ö., Kőrösi, D., Szabó, G. P., Vago, H., Dohy, Z., Czimbalmos, C., Merkely, B., Boldin-Adamsky, S., Feinstein, E., Horváth, I. G., Ferdinandy, P. Post-Myocardial Infarction Heart Failure in Closed-chest Coronary Occlusion/Reperfusion Model in Göttingen Minipigs and Landrace Pigs. J. Vis. Exp. (170), e61901, doi:10.3791/61901 (2021).

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