Summary
क्रोनिक मनोसामाजिक तनाव (सीजीएस) प्रतिमान माताओं और शिशुओं के आदर्श मनोरोग विकारों के लिए चूहों में गर्भावस्था के दौरान चिकित्सकीय प्रासंगिक तनाव को रोजगार । यहां, हम इस मॉडल को मान्य करने के लिए सीजीएस प्रतिमान और डाउनस्ट्रीम आकलन लागू करने की एक कदम-दर-कदम प्रक्रिया प्रदान करते हैं।
Abstract
पेरिपार्टम अवधि को एक संवेदनशील अवधि माना जाता है जहां प्रतिकूल मातृ एक्सपोजर के परिणामस्वरूप मां और संतान दोनों के लिए दीर्घकालिक नकारात्मक परिणाम हो सकते हैं, जिसमें न्यूरोसाइकियाट्रिक विकारों का विकास शामिल है। मातृ-शिशु डायड में भावात्मक डिस्रेगुलेशन के उद्भव से जुड़े जोखिम कारकों का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है । गर्भावस्था के दौरान मनोसामाजिक तनाव के संपर्क में लगातार सबसे मजबूत भविष्यवक्ताओं में से एक के रूप में उभरा है । इस संघ का पता लगाने के लिए कई कृंतक मॉडल बनाए गए हैं; हालांकि, ये मॉडल शारीरिक तनावों या दोहराव वाले फैशन में प्रस्तुत मानसिक तनावों की सीमित संख्या पर भरोसा करते हैं, जो महिलाओं द्वारा अनुभव किए गए तनावों के प्रकार, तीव्रता और आवृत्ति को सही ढंग से कैप्चर नहीं करते हैं। इन सीमाओं को दूर करने के लिए, एक पुरानी मनोसामाजिक तनाव (सीजीएस) प्रतिमान उत्पन्न किया गया था जो अप्रत्याशित तरीके से प्रस्तुत विभिन्न तीव्रता के विभिन्न मनोसामाजिक अपमान को नियोजित करता है। पांडुलिपि इस उपन्यास सीजीएस प्रतिमान का वर्णन करती है जहां गर्भवती मादा चूहों, गर्भावधि दिन 6.5 से 17.5 तक, दिन और रात के दौरान विभिन्न तनावों से अवगत होते हैं। दिन तनाव, प्रति दिन दो एक 2 एच तोड़ने से अलग, विदेशी वस्तुओं या शिकारी गंध के संपर्क से बिस्तर में लगातार परिवर्तन करने के लिए सीमा, बिस्तर को हटाने, और पिंजरे झुकाव । रातोंरात तनाव निरंतर प्रकाश जोखिम, पिंजरे के साथी बदलने, या गीला बिस्तर शामिल हैं । हमने पहले दिखाया है कि सीजीएस के संपर्क में आने से मातृ न्यूरोएंडोक्राइन और व्यवहार असामान्यताओं के विकास में परिणाम होता है, जिसमें तनाव की प्रतिक्रिया में वृद्धि, खंडित मातृ देखभाल पैटर्न का उद्भव, anhedonia, और चिंता से संबंधित व्यवहार, प्रसवकालीन मनोदशा और चिंता विकारों से पीड़ित महिलाओं की मुख्य विशेषताएं शामिल हैं। इसलिए, यह सीजीएस मॉडल एक अनूठा उपकरण बन जाता है जिसका उपयोग मातृ भावात्मक डिस्रेगुलेशन में अंतर्निहित आणविक दोषों को स्पष्ट करने के लिए किया जा सकता है, साथ ही ट्रांस-अपरा तंत्र जो भ्रूण के तंत्रिका विकास को प्रभावित करते हैं और इसके परिणामस्वरूप संतानों में नकारात्मक दीर्घकालिक व्यवहार परिणाम होते हैं।
Introduction
पेरिपार्टम अवधि में प्रतिकूल मातृ एक्सपोजर के बाद माताओं और शिशुओं में न्यूरोसाइकियाट्रिक विकारों के प्रति संवेदनशीलता में अंतर्निहित तंत्र काफी हद तक अज्ञात रहते हैं । गर्भावस्था के दौरान पर्याप्त मातृ शारीरिक परिवर्तन होते हैं और प्रसवोत्तर अवधि में संक्रमण होता है, जिसमें कई न्यूरोएंडोक्राइन अनुकूलन शामिल हैं जो न केवल स्वस्थ संतानों के न्यूरोडेवलपमेंट के लिए बल्कि मातृ मानसिक स्वास्थ्य के संरक्षण के लिए भी महत्वपूर्ण होने की परिकल्पना करते हैं1,2। मातृ हाइपोथैलेमिक पिट्यूटरी एड्रेनल (एचपीए) अक्ष के स्तर पर, ग्लूकोकॉर्टिकोइड रिलीज के सर्कैडियन और तनाव-प्रेरित दोनों स्तरों में अनुकूलन मनाया जाता है, जिसमें दैनिक एचपीए धुरी गतिविधि की अधिक चपटी लयऔर तीव्र तनाव3,4,5के लिए एचपीए एक्सिस प्रतिक्रिया को घटा दिया जाता है। यह देखते हुए कि पोस्टपार्टम भावात्मक डिस््रेगुलेशन वाली महिलाओं के सबसेट में बढ़ी हुई एचपीए अक्ष गतिविधि की सूचना दी जाती है, जिसमें ग्लूकोकॉर्टिकोइड्स के बढ़ते स्तर और नकारात्मक प्रतिक्रिया6,7,8,तनाव के संपर्क में शामिल हैं जिसके परिणामस्वरूप पोस्टपार्टम तनाव प्रतिक्रियाशीलता में वृद्धि होती है और मातृ एचपीए अक्ष अनुकूलन को बढ़ावा देता है, न्यूरोसाचियाट्रिक विकारों के लिए संवेदनशीलता बढ़ाने के लिए सोचा जाता है।
माताओं और शिशुओं में भावात्मक डिस्रेगुलेशन पर तनाव के प्रभाव को स्पष्ट करने के लिए, पेरिपार्टम अवधि में तनाव के कई कृंतक मॉडल उत्पन्न हुए हैं। इनमें से अधिकांश मॉडलों की विशेषता शारीरिक तनावों के अनुप्रयोग से होती है जिसके परिणामस्वरूप डैम शारीरिक स्थिति9में होम्योपैथिक चुनौतियां और परिवर्तन होते हैं , जैसे कि क्रोनिक संयम तनाव10 और गर्भ11के दौरान तनाव तैरना , या प्रसवोत्तर शॉक एक्सपोजर12. यद्यपि इन प्रतिमानों को मातृ देखभाल10, 11,12में प्रसवोत्तर अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार और परिवर्तनों के उद्भव के परिणामस्वरूप दिखाया गया है, लेकिन वे आमतौर पर मानव माताओं द्वारा अनुभव किए जाने वाले तनावों की मनोसामाजिक प्रकृति को सही ढंग से कैप्चर करने में असमर्थता से सीमित रहे हैं। यह विशेष रूप से महत्वपूर्ण हो जाता है जब पेरिपार्टम अवधि में पुराने तनाव के न्यूरोएंडोक्राइन परिणामों को प्रकट करने का प्रयास करते हैं, यह देखते हुए कि विभिन्न प्रकार के तनावों के प्रसंस्करण को एचपीए एक्सिस एक्टिवेशन 9 को आर्केस्ट्रा करने वाले विभिन्न तंत्रिका नेटवर्क द्वारा मध्यस्थता करने के लिए सोचाजाताहै।
इस सीमा को दूर करने के लिए, कई समूहों ने मनोसामाजिक अपमान या शारीरिक और मनोसामाजिक तनावों के संयोजन को नियोजित करने वाले तनाव प्रतिमान तैयार किए हैं। मातृ पृथक्करण मॉडल, जहां बांधों को प्रसवोत्तर अवधि13, 14,और पुराने सामाजिक तनाव मॉडल के दौरान प्रति दिन कई घंटे के लिए उसके पिल्ले से अलग कियाजाताहै, जहां बांधों को उनके कूड़े की उपस्थिति में एक पुरुष घुसपैठिए के संपर्क में आता है15,16,शारीरिक तनाव प्रतिमान से जुड़े मातृ देखभाल और अवसादग्रस्तता जैसे फेनोटाइप में असामान्यताओं के उद्भव को पुन: पेश करने में सक्षम है। पुरानी अल्ट्रामिल्ड तनाव प्रतिमान, जहां गर्भवती महिला चूहों को पिंजरे के झुकाव और रात भर रोशनी सहित मनोसामाजिक अपमान की एक किस्म के संपर्क में हैं, साथ ही संयम तनाव और खाद्य प्रतिबंध जैसे पर्याप्त शारीरिक अपमान, आगे मातृ व्यवहार में असामान्यताओं में तनाव की एक मिश्रित प्रकृति के लिए जोखिम का पता चला है, मातृ आक्रामकता में हानि सहित, साथ ही एचपीए एक्सिस17,18के सर्कैडियन एक्टिविटी में डिस्रेगुलेशन . इन परिणामों के अनुरूप, प्रसव के दौरान एक बारी संयम तनाव और भीड़-भाड़ वाले मॉडल के परिणामस्वरूप प्रसवोत्तर मातृ सर्कैडियन कोर्टिकोस्टेरोन के स्तर में ऊंचाई के साथ-साथ मातृ देखभाल में परिवर्तन होते हैं, हालांकि उपन्यास तीव्र अपमान के बाद एचपीए एक्सिस री-एक्टिविटी में कोई अंतर नहीं देखा जाता है1।
इस काम का विस्तार, एक गर्भावधि तनाव प्रतिमान पैदा करना जो अप्रत्याशित फैशन में प्रस्तुत कई मनोसामाजिक अपमान को नियोजित करता है और शारीरिक तनावों के उपयोग को कम करता है। अध्ययनों से पहले इस पुराने मनोसामाजिक तनाव प्रतिमान (सीजीएस) के परिणामस्वरूप मातृ एचपीए अक्ष रोग का विकास होता है, जिसमें प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि19में तनाव प्रतिक्रियाशीलता को बढ़ाया जाता है। ये परिवर्तन मातृ व्यवहार में असामान्यताओं से जुड़े होते हैं, जिनमें पिल्ले द्वारा प्राप्त मातृ देखभाल की गुणवत्ता में परिवर्तन, और19के अनहेडोनिक और चिंता जैसे व्यवहारों का उद्भव, प्रसवकालीन मनोदशा और चिंता विकारों के अनुरूप विशेषताएं20,21। इसके अलावा, सीजीएस 19 के लिए इन-गर्भाशय एक्सपोजर के बाद प्रसवोत्तर अवधि केदौरान संतानोंका वजन कम हो जाता है, सीजीएस का सुझाव देने से भविष्य की पीढ़ियों में लगातार नकारात्मक प्रोग्रामिंग प्रभाव हो सकते हैं।
सीजीएस प्रतिमान विकसित करने में लक्ष्य मुख्य रूप से चिकित्सकीय प्रासंगिक तनावों का उपयोग करना था, जो अक्सर न्यूरोएंडोक्राइन डिस्रेगुलेशन और प्रसवकालीन मनोदशा और चिंता विकारों के विकास से जुड़े अपमान के प्रकार, तीव्रता और आवृत्ति को सही ढंग से कैप्चर करते हैं। यहां, अध्ययन कैसे CGS के लिए गर्भवती महिला चूहों विषय के लिए एक विस्तृत प्रोटोकॉल प्रदान करता है, साथ ही डाउनस्ट्रीम आकलन है कि मॉडल की वैधता का परीक्षण करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है ।
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Protocol
वर्णित सभी पशु प्रयोगों सिनसिनाटी बच्चों के चिकित्सा केंद्र में पशु देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित किया गया और स्वास्थ्य दिशा निर्देशों के राष्ट्रीय संस्थानों के अनुसार थे । विज्ञापन लिबिटम मानक कृंतक चाउ और पानी के लिए हर समय चूहों के लिए प्रदान की गई थी, सीजीएस प्रतिमान के दौरान भी शामिल है । चूहों को 14 एच/10 एच प्रकाश-अंधेरे चक्र (06:00 घंटे पर रोशनी) पर रखा गया था, जब तक कि अन्यथा निर्दिष्ट (यानी, रात भर रोशनी के संपर्क में न हो)।
1. समय पर संभोग के लिए तैयारी
- समय पर संभोग स्थापित करने से कम से कम 2 सप्ताह पहले, वयस्क मादा चूहों को एक मानक माउस पिंजरे (18.4 सेमी x 29.2 सेमी x 12.7 सेमी), पिंजरे के प्रति चार चूहों में एक साथ घर करें। प्रत्येक महिला माउस को कान टैग के माध्यम से एक विशिष्ट आईडी नंबर के साथ लेबल करें।
नोट: C57BL6 महिला चूहों के साथ कोई पूर्व गर्भावस्था और 3 से 6 महीने की उम्र के बीच इस प्रोटोकॉल के लिए इस्तेमाल किया गया । - समय पर संभोग स्थापित करने से कम से कम 1 सप्ताह पहले, व्यक्तिगत रूप से वयस्क पुरुष चूहों को संभोग के लिए उपयोग किया जाता है।
2. समय पर संभोग की स्थापना
- 18:00 घंटे पर समय पर संभोग की स्थापना करें। दो मादा चूहों को लें और उन्हें एक पिंजरे के अंदर रखें जो व्यक्तिगत रूप से रखे गए पुरुष माउस रखता है। 08:00 घंटे से अगले सुबह समय पर संभोग अलग करें।
3. कोपुलेटरी प्लग की जांच करना, गर्भावधि दिन 0.5 (G0.5) के रूप में नामित
- समय पर संभोग को अलग करने के तुरंत बाद, मादा चूहों में एक मैथुन प्लग की उपस्थिति की जांच करें। एक कोपुलेटरी प्लग की उपस्थिति G0.5 को चिह्नित करेगी। माउस को पिंजरे के अंदर तार ग्रिड को पकड़ने की अनुमति दें और योनि खोलने की कल्पना करने के लिए धीरे-धीरे इसे पूंछ से उठाएं।
नोट: एक सहपीढ़ी प्लग की उपस्थिति इंगित करता है कि यौन गतिविधि हुई है, लेकिन गर्भावस्था की गारंटी नहीं है। जब आवश्यक प्रायोगिक चूहों की संख्या की गणना करने का प्रयास करते हैं, तो उम्मीद करते हैं कि 50% चूहों को समय पर संभोग और गर्भावस्था से 60%-70% की घटनाओं को प्लग करने के लिए प्लग किया जाए। - एक सहपीडिलरी प्लग की उपस्थिति की पहचान करने के लिए सरल दृश्य परीक्षा का उपयोग करें (योनि खोलने से थोड़ा सा फैला हुआ या थोड़ा फैला हुआ एक अपारदर्शी कठोर द्रव्यमान)। यदि आसानी से सरल दृश्य परीक्षा द्वारा कॉपुलेटरी प्लग की पहचान नहीं की जाती है, तो धीरे-धीरे योनि खोलने में एक कुंद अंत जांच डालें। जांच प्रविष्टि के प्रतिरोध से योनि में आगे वापस स्थित प्लग की पहचान करें।
- मानक माउस पिंजरों में कोपुलेटरी प्लग और समूह घर के साथ मादा चूहों को अलग करें, प्रति पिंजरे 3 से 4 चूहों।
4. सीजीएस प्रतिमान के लिए तैयारी
- बेतरतीब ढंग से G5.5 पर दो समूहों में सहपीलरी प्लग के साथ पिंजरों आवास महिला चूहों आवंटित: नियंत्रण और सीजीएस समूह । पिंजरों को यादृच्छिक बनाने का प्रयास प्रति समूह चूहों की लगभग बराबर संख्या है। चूहों को मानक माउस पिंजरों और लेबल को "परेशान न करें" हस्ताक्षर के साथ साफ करने के लिए स्थानांतरित करें। चूहों के लिए इन पिंजरों को "घर पिंजरों" के रूप में नामित करें ताकि उन्हें प्रत्येक तनाव के अंत में रखा जा सके।
- सीजीएस प्रतिमान प्रदर्शन करने के लिए माउस सुविधा में एक अलग कमरे को नामित करें। एक 11 दिन के तनाव आहार डिजाइन, जो G6.5 से G17.5 के लिए चलाता है, 7 दिन तनाव में से प्रत्येक का उपयोग करने के लिए [विदेशी वस्तुओं (पत्थर या legos), शिकारी गंध जोखिम (गंदे चूहे बिस्तर), 30 डिग्री पिंजरे झुकाव, बिस्तर के लगातार परिवर्तन, बिस्तर हटाने, शेखर पर आंदोलन] प्रति दिन दो बार, और 3 तनाव रात के प्रत्येक का उपयोग करने के लिए (रात भर रोशनी, पिंजरे दोस्त परिवर्तन, गीला बिस्तर के लिए जोखिम) एक यादृच्छिक फैशन में रातोंरात । एक संभावित नमूना अनुसूची और नीचे वर्णित प्रयोगों की योजनाबद्ध के लिए, चित्र 1देखें ।
नोट: प्रत्येक दिन तनाव चूहों के प्रकाश चक्र के भीतर गिरना चाहिए (06:00 h-20:00 h पर रोशनी), और पिछले 2 घंटे, तनाव के बीच में कम से कम एक 2 घंटे तोड़ने के साथ। प्रत्येक रात तनाव अंधेरे चक्र की शुरुआत में स्थापित किया जाना चाहिए (20:00 घंटे से रोशनी) और प्रकाश चक्र (06:00 घंटे पर रोशनी) की शुरुआत में अलग हो गया।
5. सीजीएस प्रतिमान प्रदर्शन
- सीजीएस प्रतिमान के लिए नामित कमरे में फ़िल्टर शीर्ष और पानी की बोतल के साथ एक मानक स्थिर पिंजरे पर विशिष्ट तनाव स्थापित करें। यादृच्छिकता के दौरान सीजीएस से गुजरने के लिए नामित माउस पिंजरों की संख्या के आधार पर प्रयोग के लिए आवश्यक स्थिर पिंजरों की संख्या तैयार करें। प्रत्येक तनाव शुरू करने से पहले, सीजीएस समूह के माउस पिंजरों को आवास कक्ष से सीजीएस कक्ष में स्थानांतरित करें।
नोट: घर पिंजरे से प्रायोगिक पिंजरे और वापस laminar प्रवाह डाकू में चूहों की हैंडलिंग/हस्तांतरण प्रदर्शन करते हैं । - पूर्व-डिज़ाइन किए गए आहार के अनुसार निम्नलिखित तनाव लागू करें (चरण 4.2 को देखें)।
- विदेशी वस्तुओं (पत्थर या लेगोस) के संपर्क में: माउस नेस्लेट्स को शामिल किए बिना, छह पत्थर (व्यास में 14 मिमी) या छह लेगोस (विभिन्न आकार, ऊंचाई में 4 सेमी से अधिक नहीं) बेतरतीब ढंग से माउस बिस्तर के साथ एक साफ स्थिर पिंजरे में वितरित किए जाते हैं। चूहों को 2 घंटे के लिए विदेशी वस्तुओं के साथ स्थिर पिंजरे में अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
नोट: उपयोग के बाद विदेशी वस्तुओं को साफ करें। - शिकारी गंध जोखिम (गंदा चूहा बिस्तर): माउस नेस्लेट्स को शामिल किए बिना, बिना माउस बिस्तर के एक साफ स्थिर पिंजरे में मादा चूहे से ताजा गंदे चूहे बिस्तर की गहराई में 1 सेमी रखें। चूहों को 2 घंटे के लिए गंदे चूहे बिस्तर के साथ स्थिर पिंजरे में अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- 30 ° पिंजरे झुकाव: माउस नेस्लेट्स को शामिल किए बिना चूहों को अपने घर के पिंजरे समकक्षों के साथ माउस बिस्तर के साथ एक साफ स्थिर पिंजरे में रखें। 2 घंटे के लिए दीवार के खिलाफ 30 डिग्री पर पिंजरे झुकाव। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- बिस्तर के लगातार परिवर्तन: चूहों को माउस नेस्लेट्स को शामिल किए बिना माउस बिस्तर के साथ एक साफ स्थिर पिंजरे में अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ रखें। 2 घंटे के लिए हर 10 मिनट में साफ माउस बिस्तर के साथ माउस बिस्तर को प्रतिस्थापित करें। माउस बिस्तर परिवर्तन के दौरान, चूहों के साथ सीधे संपर्क से बचने के लिए चूहों को धीरे-धीरे एक अलग साफ पिंजरे में रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- बिस्तर हटाने: चूहों को अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ एक खाली स्वच्छ स्थिर पिंजरे (कोई माउस बिस्तर या नेस्लेट्स के साथ) में 2 घंटे के लिए रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- शेखर पर आंदोलन: माउस नेस्लेट्स को शामिल किए बिना, चूहों को माउस बिस्तर के साथ एक साफ स्थिर पिंजरे में अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ रखें। 2 घंटे के लिए प्रति मिनट 140 स्ट्रोक के लिए सेट एक पारस्परिक प्रयोगशाला शेखर के ऊपर स्थिर पिंजरे रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- रोशनी के लिए रात भर एक्सपोजर: माउस नेस्लेट्स को शामिल किए बिना चूहों को माउस बिस्तर के साथ एक साफ स्थिर पिंजरे में अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ रखें। अंधेरे चक्र में हस्तक्षेप करने के लिए रात भर (20:00 h-06:00 h) पर रोशनी रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- पिंजरे दोस्त परिवर्तन: माउस बिस्तर जो दो महिला चूहों के एक अलग समूह द्वारा रखे जा रहा है के साथ एक साफ स्थिर पिंजरे में माउस हस्तांतरण (बरकरार महिलाओं के उपचार या नियंत्रण समूह का हिस्सा नहीं) । रात भर अपरिचित पिंजरे साथियों के साथ स्थिर पिंजरे में माउस रखें। तनाव के समापन पर अपने विशिष्ट घर पिंजरे समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए माउस वापस ।
- गीले बिस्तर के संपर्क में: 24 डिग्री सेल्सियस पर रखे गए साफ पानी के साथ माउस बिस्तर के साथ स्थिर पिंजरे को भरें जब तक बिस्तर पानी से संतृप्त न हो जाए। चूहों को रात भर गीले बिस्तर के साथ स्थिर पिंजरे में अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- विदेशी वस्तुओं (पत्थर या लेगोस) के संपर्क में: माउस नेस्लेट्स को शामिल किए बिना, छह पत्थर (व्यास में 14 मिमी) या छह लेगोस (विभिन्न आकार, ऊंचाई में 4 सेमी से अधिक नहीं) बेतरतीब ढंग से माउस बिस्तर के साथ एक साफ स्थिर पिंजरे में वितरित किए जाते हैं। चूहों को 2 घंटे के लिए विदेशी वस्तुओं के साथ स्थिर पिंजरे में अपने घर पिंजरे समकक्षों के साथ रखें। तनाव के समापन पर एक ही समकक्षों के साथ अपने घर पिंजरे के लिए चूहों वापस ।
- सीजीएस प्रतिमान के दौरान, नियंत्रण चूहों आवास कक्ष के अंदर अपने घर पिंजरों में अशान्त रखें ।
- G10.5 पर नए घर पिंजरों के साथ इस्तेमाल किया घर पिंजरों की जगह । G17.5 पर, रात भर तनाव के समापन पर, एकल घर सभी प्रायोगिक चूहों को पार्टिशन और डाउनस्ट्रीम कार्यात्मक आकलन के लिए तैयार करने के लिए।
6. सीजीएस प्रतिमान के दौरान प्रयोगात्मक चूहों की निगरानी
- रात भर तनाव के दौरान छोड़कर, तनाव या आवेदन के दौरान हर 1 घंटे चूहों की निगरानी करें।
- घाव, सुस्ती, या प्रयोग से किसी भी शारीरिक असामान्यता सहित संकट के संकेत प्रदर्शित चूहों को बाहर । जरूरत के अनुसार पशु चिकित्सा कर्मचारियों से संपर्क करें।
7. प्रायोगिक चूहों में गर्भ के दौरान प्रतिशत शरीर के वजन को मापने (वैकल्पिक)
- G6.5 पर, तनाव के संपर्क से पहले चूहों को व्यक्तिगत रूप से तौलें। G17.5 पर, रात भर तनाव के समापन पर, चूहों को व्यक्तिगत रूप से तौलें। नियंत्रण चूहों को समकक्ष गर्भावधि समय बिंदुओं पर तौलें।
- 100% के रूप में CGS प्रतिमान (G6.5) के पहले दिन के वजन की स्थापना के द्वारा गर्भ के दौरान प्रतिशत शरीर के वजन को मापने।
8. प्रायोगिक चूहों में प्रसवोत्तर सापेक्ष अधिवृक्क ग्रंथि वजन को मापने (वैकल्पिक)
- प्रसवोत्तर दिन 2 (PP2) पर, नियंत्रण और सीजीएस बांधों को व्यक्तिगत रूप से तौलें। कार्बन डाइऑक्साइड साँस लेना द्वारा बांधों को इच्छामृत्यु और उसके बाद एक धुएं हुड में ग्रीवा अव्यवस्था।
- चूहों को विच्छेदन प्लेट पर रखें, पेट के क्षेत्र को 70% इथेनॉल के साथ स्टरलाइज करें, और ऊर्ध्वाधर कटौती करने के लिए कैंची का उपयोग करके पेट की गुहा खोलें। गुर्दे के पूर्ववर्ती ध्रुव के निकट स्थित अधिवृक्क ग्रंथियों को द्विपक्षीय रूप से संदंश के साथ अलग करें। एक विच्छेदन माइक्रोस्कोप के नीचे अधिवृक्क ग्रंथियों के आसपास के वसा ऊतकों को सावधानीपूर्वक विच्छेदन करें।
- द्विपक्षीय अधिवृक्क ग्रंथियों को व्यक्तिगत रूप से तौलें। प्रति ग्राम मिलीग्राम (दाएं और बाएं अधिवृक्क ग्रंथियों/शरीर के वजन का कुल वजन) में सापेक्ष अधिवृक्क ग्रंथि वजन की गणना करें।
9. प्रायोगिक चूहों (वैकल्पिक) में प्रसवोत्तर हाइपोथैलेमिक पिट्यूटरी एड्रेनल (एचपीए) अक्ष गतिविधि को मापना
- एचपीए एक्सिस मापन की तैयारी में, पोस्टपार्टम डे 0 (पीपी0) पर प्रति कूड़े 6 पिल्ले के लिए कूड़े को इच्छामृत्यु दें। कार्बन डाइऑक्साइड साँस लेना का उपयोग करें, इच्छामृत्यु की एक माध्यमिक विधि के रूप में शल्य चिकित्सा कैंची के साथ डेपुटेशन के बाद।
- प्रसवोत्तर दिन 2 (PP2) पर, व्यक्तिगत रूप से नियंत्रण और 20 मिनट के लिए एक अच्छी तरह से हवादार ५० एमएल पॉलीप्रोपाइलीन शंकु नली के अंदर सीजीएस बांधों को नियंत्रित । संयम तनाव के तुरंत बाद, शंकु नली से माउस को हटा दें और माउस को गैर-प्रमुख हाथ से नियंत्रित करें कंधों और पीछे के पीछे कानों पर ढीली त्वचा को पकड़कर मंडीबल तना हुआ पर त्वचा है।
- सबमंडीबुलर नस को मंडीबल लेकिन पूर्वकाल से कान नहर के पीछे एक लैंसेट के साथ पंचर करें। सीरम सेपरेटर ट्यूब में मातृ रक्त के 100 माइक्रोन तक एकत्र करें। नमूना संग्रह के बाद, रक्तस्राव को रोकने के लिए पंचर साइट पर धुंध के साथ कोमल दबाव लागू करें। रक्तस्राव बंद हो जाता है एक बार घर पिंजरे के लिए बांधों लौटें ।
- 6 मिनट के लिए 21,130 x ग्राम पर सीरम विभाजक ट्यूब अपकेंद्रित्र और ध्यान से सीरम को हटा दें। बाद में उपयोग के लिए सीरम को -20 डिग्री सेल्सियस पर स्टोर करें। निर्माता के प्रोटोकॉल का पालन करते हुए एलिसा किट द्वारा सीरम कोर्टिकोस्टेरोन एकाग्रता को मापें।
10. प्रायोगिक चूहों में प्रसवोत्तर व्यवहार परिवर्तन को मापने (वैकल्पिक)
- व्यवहार विश्लेषण के लिए तैयार करने के लिए, PP0 पर प्रति कूड़े 6 पिल्ले को चुनना कूड़े ।
- पीपी 2 से PP5 तक मातृ देखभाल विखंडन का विश्लेषण करें। प्रत्येक दिन, प्रकाश चक्र के दौरान, 30 मिनट की अवधि के लिए मातृ व्यवहार को वीडियोटेप करने से पहले 5 मिनट की आदत अवधि के लिए परीक्षण कक्ष में बांधों का पर्दाफाश करें।
- किसी व्यक्ति चाट / ग्रूमिंग बाउट की औसत लंबाई और बांधों द्वारा किए गए मुकाबलों की कुल संख्या19को मापकर मातृ देखभाल विखंडन का आकलन करें ।
नोट: चाट/ग्रूमिंग व्यवहार एक व्यवहार के रूप में परिभाषित किया गया है जहां बांध उसकी जीभ के साथ पिल्ला के शरीर के साथ संपर्क कर रहा है, या पिल्ला उसके forepaws के साथ बांध द्वारा संभाला जा रहा है । एक मुक्केबाज़ी समय की एक निर्बाध अवधि के रूप में परिभाषित किया गया है, जहां बांध चाट में लगे हुए है/
- किसी व्यक्ति चाट / ग्रूमिंग बाउट की औसत लंबाई और बांधों द्वारा किए गए मुकाबलों की कुल संख्या19को मापकर मातृ देखभाल विखंडन का आकलन करें ।
- पीपी0 से पीपी 6 तक सुक्रोज वरीयता परीक्षण (एसपीटी) के माध्यम से अनेडोनिया का विश्लेषण करें। अपने घर के पिंजरे में साफ पानी की एक 100 एमएल बोतल और 4% सुक्रोज समाधान की एक 100 एमएल बोतल के लिए बांधों का पर्दाफाश करें। पानी और सुक्रोज की मात्रा (एमएल में) रोजाना मापें। घर के पिंजरे में बोतल प्लेसमेंट इंटरचेंज। पिछले 4 दिनों से औसत का उपयोग कर सुक्रोज वरीयता की गणना करें: वरीयता % = [सुक्रोज खपत/
- पीपी8 पर ऊंचा शून्य भूलभुलैया (EZM) के माध्यम से चिंता की तरह व्यवहार का विश्लेषण करें। बांधों को ईज़म तंत्र पर व्यक्तिगत रूप से रखें जिसमें दो बंद क्वाड्रंट और फर्श से ऊंचा दो खुले क्वाड्रंट्स शामिल हैं। बांधों को 5 मिनट के लिए अशान्त भूलभुलैया का पता लगाने की अनुमति दें । खुले चतुर्भुज में बिताए गए समय और खुले चतुर्भुज में प्रविष्टियों की संख्या की मात्रा निर्धारित करें।
11. प्रसवोत्तर संतानों के वजन में परिवर्तन को मापने (वैकल्पिक)
- संतान वजन विश्लेषण के लिए तैयार करने के लिए, जन्म के दिन (प्रसवोत्तर दिन 0, पीएन0) पर प्रति कूड़े 6 पिल्ले के लिए चुनना।
- पीएन 0 पर पिल्ले के वजन को रिकॉर्ड करें और प्रसवोत्तर अवधि (पीएन 2, 7, 15, 21) के दौरान अलग-अलग समय बिंदुओं पर।
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Representative Results
गर्भवती मादा चूहों को सीजीएस में उजागर करने से पुराने तनाव-प्रासंगिक मापदंडों में परिवर्तन होते हैं, जिनमें गर्भावस्था के दौरान शरीर के वजन में कमी(चित्रा 2 ए)और प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि(चित्रा 2B)19में अधिवृक्क ग्रंथि वजन में वृद्धि शामिल है। महत्वपूर्ण बात, सीजीएस के संपर्क में आने से मातृ न्यूरोएंडोक्राइन समारोह में प्रसवोत्तर असामान्यताएं होती हैं। सीजीएस बांध एक अतिसक्रिय एचपीए धुरी को प्रदर्शित करते हैं जैसा कि एक उपन्यास तीव्र अपमान(चित्र 3)19के आवेदन के बाद सीरम कोर्टिकोस्टेरोन के स्तर में वृद्धि का सबूत है ।
गर्भवती मादा चूहों को सीजीएस में उजागर करने से प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि में व्यवहार असामान्यताओं में परिणाम होता है जो अवसादग्रस्तता जैसे फेनोटाइप के उद्भव को प्रतिबिंबित करता दिखाई देता है। सीजीएस बांधों में मातृ देखभाल में परिवर्तन प्रदर्शित होता है जैसा कि पिल्ले द्वारा प्राप्त मातृ संकेतों के विखंडन की डिग्री में वृद्धि से परिलक्षित होता है । चाट/ग्रूमिंग मुकाबलों की औसत अवधि कम हो जाती है और सीजीएस के बाद मुकाबलों की औसत संख्या में वृद्धि के साथ जुड़ी होती है, जो पोषण व्यवहार के कई छोटे एपिसोड(चित्रा 4A,बी)19का संकेत देती है । नियंत्रण बांधों की तुलना में सीजीएस बांधों में सुक्रोज वरीयता भी उदास है, जो अनेडोनिया(चित्रा 4 सी)19की उपस्थिति का सुझाव देती है। अंत में, सीजीएस बांधों में चिंता से संबंधित व्यवहार भी प्रदर्शित होता है जैसा कि नियंत्रण बांधों(चित्रा 4D)19की तुलना में ईज़ीम के खुले क्वाड्रंट्स में बिताए गए समय में कमी से मापा जाता है ।
संतान में, सीजीएस इन-गर्भाशय के संपर्क में आने के परिणामस्वरूप प्रसवोत्तर अवधि के दौरान वजन में कमी आती है, प्रसवोत्तर दिन 7 से 21 तक, हालांकि जन्म के समय कोई परिवर्तन नहीं देखा जाता है। शरीर के वज़न में यह कमी दोनों लिंगों की संतानों में मौजूद है (चित्र 5)19. ध्यान दें, सीजीएस प्रतिमान गर्भावधि लंबाई, कूड़े के आकार, या प्रति कूड़े लिंग अनुपात पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा (डेटा नहीं दिखाया गया)19।
चित्रा 1:सीजीएस प्रतिमान और सत्यापन के लिए कार्यात्मक आकलन की योजनाबद्ध। इस आंकड़े को Zoubovsky, एसपी एट अल19से संशोधित किया गया है । कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
चित्रा 2:सीजीएस एक्सपोजर के बाद बांधों में पुराने तनाव से संबंधित मापदंडों में परिवर्तन। (A)G6.5-G17.5 से शरीर के वजन में परिवर्तन, नियंत्रण = 17, सीजीएस = 17 । (ख)पीपी2 में सापेक्ष मातृ अधिवृक्क ग्रंथि वजन, नियंत्रण = 20, सीजीएस = 15 । मतलब + SEM के रूप में प्रस्तुत डेटा *पी < 0.05, ****पी < 0.0001. इस आंकड़े को Zoubovsky, एसपी एट अल19से संशोधित किया गया है । कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
चित्रा 3:सीजीएस एक्सपोजर के बाद मातृ एचपीए अक्ष माप। मातृ सीरम कोर्टिकोस्टेरोन का स्तर PP2, नियंत्रण = 8, सीजीएस = 5 पर संयम तनाव के 20 मिनट के बाद मापा जाता है । मतलब + SEM के रूप में प्रस्तुत डेटा *पी < ०.०५ । इस आंकड़े को Zoubovsky, एसपी एट अल19से संशोधित किया गया है । कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
चित्रा 4-सीजीएस एक्सपोजर के बाद बांधों में प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि में व्यवहार में परिवर्तन। (ए)औसत अवधि और(बी)पीपी2-पीपी5, नियंत्रण = 17, सीजीएस = 17 से दर्ज चाट/ग्रूमिंग मुकाबलों की संख्या । (C)एसपीटी में प्रतिशत सुक्रोज वरीयता, नियंत्रण = 17, सीजीएस = 19। (घ)5 मिनट की अवधि के दौरान ईज़म के खुले चतुर्भुज में बिताए गए समय की कुल राशि, नियंत्रण = 17, सीजीएस = 19। मतलब + SEM *p < 0.05, ** पी < 0.01के रूप में प्रस्तुत डेटा। इस आंकड़े को Zoubovsky, एसपी एट अल19से संशोधित किया गया है । कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
चित्रा 5:सीजीएस के लिएइन-गर्भाशय एक्सपोजर के बाद प्रसवोत्तर विकास के दौरान संतान शरीर के वजन में परिवर्तन। संतान शरीर वजन पीएन0 से PN21, नियंत्रण = 17 कूड़े, CGS = 17 litters मापा। मतलब + SEM के रूप में प्रस्तुत डेटा *पी < 0.05, ****पी < 0.0001. इस आंकड़े को Zoubovsky, एसपी एट अल19से संशोधित किया गया है । कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें ।
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Discussion
गर्भवती चूहों को सीजीएस पेरिट्ब्स पोस्टपार्टम मातृ न्यूरोएंडोक्राइन फ़ंक्शन में उजागर करना, जिसमें उपन्यास तनावों के लिए एचपीए अक्ष प्रतिक्रिया शामिल है, और प्रसवकालीन मनोदशा और चिंता विकारों के लिए प्रासंगिक विभिन्न व्यवहार असामान्यताओं से जुड़ा हुआ है। यह देखते हुए कि मॉडल पर्यावरण जोखिम कारक के उपयोग को नियोजित करता है, आनुवंशिक मॉडल22में अन्यथा देखे जाने की तुलना में उच्च फेनोटाइपिक भिन्नता की उम्मीद है। फिर भी, सीजीएस प्रतिमान के आवेदन से प्राप्त परिणाम अनुसंधान प्रयोगशालाओं में सुसंगत हो सकते हैं यदि उन चरों को कम करने के लिए देखभाल की जाती है जो परिणामों को भ्रमित कर सकते हैं।
प्रोटोकॉल में महत्वपूर्ण कदमों में सामान्य पालन प्रथाओं से संबंधित कदम शामिल हैं, जिनमें सीजीएस चूहों से अलग आवास नियंत्रण चूहों और समय-संभोग चरण शामिल हैं। सह-आवास नियंत्रण और सीजीएस चूहे अपने आप में नियंत्रण समूह के लिए एक तनावपूर्ण उत्तेजना हो सकते हैं और इसलिए न्यूरोएंडोक्राइन या व्यवहार परिणाम23, 24को चकित करसकतेहैं। इसी तरह, आपूर्तिकर्ता से भेजे गए गर्भवती चूहों के साथ प्रयोग शुरू करने की सिफारिश नहीं की जाती है। समय पर संभोग की दक्षता को अधिकतम करने के लिए, वयस्क मादा चूहों को उनके एस्ट्रस चक्रों को सिंक्रोनाइज़ करने के लिए समय पर संभोग स्थापित करने से कम से कम 2 सप्ताह पहले घर देने की सिफारिश की जाती है। इसी तरह, यौन अनुभवी वयस्क पुरुष चूहों का उपयोग करना और पुरुषों को समय पर संभोग करने से कम से कम 1 सप्ताह पहले संभोग करने से रोकना उनकी प्रजनन क्षमता को अधिकतम करेगा और सफल गर्भधारण की क्षमता में वृद्धि करेगा। सीजीएस प्रतिमान की समयरेखा का भी सावधानीपूर्वक पालन किया जाना चाहिए । गर्भ में बहुत जल्दी अलग तीव्रता के इन तनावों को लागू करने से गर्भाशय का विपकरण प्रभावित हो सकता है और भ्रूण प्रत्यारोपण25को बाधित किया जा सकता है । विभिन्न गर्भावधि समय के दौरान तनाव का संपर्क खिड़कियां भी वंश के लिए अलग-अलग लिंग-विशिष्ट न्यूरोडेवलपमेंटल रोग जोखिम को ले जाने के लिए पाई गई हैं, जहां पुरुष संतान प्रारंभिक गर्भ26,27के दौरान तनाव के लिए महिला संतानों की तुलना में काफी अधिक असुरक्षित हैं। सीजीएस शेड्यूल को इस तरह से डिजाइन किया जाना चाहिए कि यह अनुकूलन तंत्र और अभिनंदन के विकास को रोकने के लिए अनिश्चितता सुनिश्चित करता है जो अक्सर उम्मीद के मुताबिक तनावोंके लिए बार - बार संपर्क से जुड़ा होता है । अंत में, सभी बांधों में तुलनीय स्थितियों को सुनिश्चित करने और मातृ हार्मोन या व्यवहार विश्लेषण को भ्रमित करने से कूड़े के आकार की वेरिबिलिटी को रोकने के लिए जन्म के दिन छह पिल्ले को कूड़े को मारी जानी चाहिए । इसी तरह, विभिन्न साथियों को न्यूरोएंडोक्राइन और व्यवहार आकलन के लिए नियोजित किया जाना चाहिए ताकि व्यवहार पर संयम तनाव और उपमंडीबुलर ब्लीडिंग के जटिल प्रभावों को कम किया जा सके। पिल्ले के साथ मातृ संपर्क में व्यवधान को कम करने के लिए मातृ देखभाल मूल्यांकन और अन्य व्यवहार मापदंडों के विश्लेषण के लिए विभिन्न साथियों का भी उपयोग किया जाना चाहिए ।
वर्तमान प्रोटोकॉल की कई सीमाएं हैं। सीजीएस प्रतिमान की शुरुआत से पहले गर्भवती चूहों की संख्या की सटीक भविष्यवाणी करने में असमर्थता काफी वित्तीय और पशु उपयोग का बोझ पैदा कर सकती है। समय पर संभोग के साथ अधिक उम्मीद के मुताबिक सफलता प्राप्त करने के लिए प्रोटोकॉल में संशोधन किए जा सकते हैं, जिसमें एस्ट्रोस चरण में चूहों की पहचान करने के लिए योनि साइटोलॉजी का मूल्यांकन करना शामिल है, जहां संभोग और ओव्यूलेशन दोनों आम तौर पर29होते हैं। चूहों की अल्ट्रासोग्राफिक परीक्षा को गर्भ30के बहुत शुरुआती चरणों से गर्भधारण की सही पहचान करने के लिए एक वैकल्पिक गैर-आक्रामक तकनीक के रूप में सीजीएस प्रतिमान में भी शामिल किया जा सकता है। विशेष प्रजनन चाउ का उपयोग, वसा की मात्रा में वृद्धि के साथ, संभोग सफलता31में सुधार करने के लिए अन्य समूहों द्वारा भी नियोजित किया गया है । हालांकि, आहार में परिवर्तन की स्थापना करते समय सावधानी बरती जानी चाहिए, यह देखते हुए कि यह मातृ तनाव प्रतिक्रियाशीलता और व्यवहार32को प्रभावित कर सकता है। इसके अलावा, वर्तमान प्रोटोकॉल जंगली प्रकार C57BL/6 चूहों में प्रभावी होना दिखाया गया है, लेकिन प्रोटोकॉल के संशोधनों के लिए विभिंन उपभेदों या आनुवंशिक पृष्ठभूमि के साथ ही प्रजातियों के लिए की जरूरत हो सकती है, क्योंकि वे तनाव संवेदनशीलता, मातृ देखभाल, और भावनात्मक विनियमन में बड़े बदलाव हो सकता है ।
वर्तमान में मौजूद पेरिपार्टम तनाव मॉडल की तुलना में, सीजीएस प्रतिमान अधिक अनुवादात्मक रूप से प्रासंगिक साबित होता है जिसके परिणामस्वरूप रोग-प्रासंगिक एंडोफेनोटाइप देखे जाते हैं, जिसमें मातृ देखभाल, अनहेडोनिया और चिंता में बढ़ी हुई मातृ तनाव प्रतिक्रियाशीलता और प्रसवोत्तर असामान्यताएं शामिल हैं। ये परिवर्तन प्रसवकालीन मनोदशा और चिंता विकारों से जुड़े नैदानिक निष्कर्षों को फिर से शुरू करने लगते हैं। इस मॉडल के भविष्य के अनुप्रयोगों में वंश मस्तिष्क के विकास और रोग संवेदनशीलता पर मातृ मनोसामाजिक तनाव के सेक्स-विशिष्ट प्रभावों की पहचान करने के लिए सीजीएस प्रतिमान का उपयोग करना शामिल है। अपरा समारोह पर सीजीएस के प्रभाव का अध्ययन करने पर विचार किया जाना चाहिए, यह देखते हुए कि प्रमुख अपरा कार्यों में शिथिलता भ्रूण मस्तिष्क विकास३३को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया है । सीजीएस प्रतिमान के साथ क्रॉस-को बढ़ावा देने वाले प्रयोगों को शामिल करने से संतानों के भावनात्मक विकास को आकार देने में व्यवहार खेलने के पोषण में व्यक्तिगत योगदान को गर्भाशय सीजीएस एक्सपोजर और संबद्ध मातृ हार्मोनल परिवेश परिवर्तन बनाम प्रसवोत्तर असामान्यताओं को समझने में मदद मिलेगी।
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Disclosures
लेखकों को खुलासा करने के लिए हितों का कोई टकराव नहीं है ।
Acknowledgments
लेखकों को जनरल मेडिकल साइंसेज T32 GM063483-14 अनुदान और सिनसिनाटी बच्चों के अनुसंधान फाउंडेशन के राष्ट्रीय संस्थान से समर्थन स्वीकार करना चाहते हैं । Zoubovsky एट al., 2019 से अनुकूलित डेटा के लिए, क्रिएटिव कॉमन लाइसेंस निम्नलिखित स्थान पर पाया जा सकता है: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/।
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | - | |
| Marbles | Amazon | - | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | - | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage - filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
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