Summary
Denne protokol beskriver værktøjer til håndtering af siliciumplanære intrakortiske mikroelektroder under behandlinger for overflademodifikation via gasaflejring og vandige opløsningsreaktioner. Samlingen af de komponenter, der bruges til at håndtere enhederne under hele proceduren, forklares detaljeret.
Abstract
Intrakortiske mikroelektroder har et stort terapeutisk potentiale. Men de udfordres med betydelig præstationsreduktion efter beskedne implantationsvarigheder. En væsentlig bidragyder til det observerede fald er skaden på det neurale vævs proksimale til implantatet og efterfølgende neuroinflammatorisk respons. Bestræbelser på at forbedre enhedens levetid omfatter kemiske modifikationer eller belægningsapplikationer på enhedens overflade for at forbedre vævsresponsen. Udvikling af sådanne overfladebehandlinger afsluttes typisk ved hjælp af ikke-funktionelle "dummy" sonder, der mangler de elektriske komponenter, der kræves til den tilsigtede anvendelse. Oversættelse til funktionelle enheder kræver yderligere overvejelse i betragtning af skrøbeligheden af intrakortiske mikroelektrode arrays. Håndteringsværktøjer letter i høj grad overfladebehandlinger til samlede enheder, især til ændringer, der kræver lange proceduremæssige tider. De håndteringsværktøjer, der er beskrevet her, anvendes til overfladebehandlinger, der påføres via gasfaseaflejring og eksponering for vandig opløsning. Karakterisering af belægningen udføres ved hjælp af ellipsometri og røntgenfotoelektronspektroskopi. En sammenligning af optagelser af elektrisk impedansspektroskopi før og efter belægningsproceduren på funktionelle enheder bekræftede enhedens integritet efter ændring. De beskrevne værktøjer kan let tilpasses til alternative elektrodeanordninger og behandlingsmetoder, der opretholder kemisk kompatibilitet.
Introduction
Neuroprostetiske enheder sigter mod at genoprette nedsatte eller fraværende sensoriske og motoriske evner i en bred vifte af patientpopulationer, herunder dem med rygmarvsskade, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), cerebral parese og amputationer 1,2,3. Intrakortiske mikroelektroder (IME'er) kan etablere en kommunikationsvej mellem kortikale neuroner og de enheder, der bruges til at kontrollere neuroprostetik. En klar fordel ved intrakortiske mikroelektroder er deres evne til at registrere neurale signaler ved den høje rumlige og tidsmæssige opløsning, hvilket foretrækkes til efterfølgende signalbehandling og styring af hjerne-computergrænseflader 4,5. Desværre reduceres ydelsen af intrakortiske mikroelektroder dramatisk inden for måneder til et år efter implantation 2,6,7,8. Tabet af signalkvalitet og stabilitet påvirker anvendelsen af teknologien negativt.
En væsentlig bidragyder til det observerede præstationsfald er det biotiske respons på implantationsrelateret vævsskade og kronisk neuroinflammation 9,10,11. Implantation af IME'er påfører skade på hjernevæv, hvilket resulterer i frigivelse af signalmolekyler, der initierer kaskader af reaktionære cellulære forsvarsprocesser. Kronisk grænseflade forværrer fremmedlegemets respons, hvilket fører til vedvarende neuroinflammation, der beskadiger vævsproximalt på enheden; ofte anerkendt som symptomer på neuroinflammation, ardannelse og lokal neurodegeneration, der bidrager til faldet i optagelsen af signalkvaliteten 12,13,14,15. Bestående af et tæt konglomerat af astrocytter med entrained aktiveret mikroglia og makrofager skaber arret, der indkapsler elektroden, et ugunstigt lokalt miljø med reduceret materialetransport og lokal ophobning af inflammatoriske faktorer 16,15,16,17,18.
Mange undersøgelser har beskrevet hjernens reaktion på intrakortiske mikroelektroder eller tilgange til at afbøde responsen7. Forskning og udvikling til forbedring af vævsresponsen har involveret en række strategier, herunder ændringer af den overordnede struktur, overfladetopologi, materialer og belægninger. Disse bestræbelser har til formål at minimere skader, der opstår som følge af implantationshændelsen, indføre en mere gunstig grænseflade mellem enheden og proksimale celler eller reducere vævsstammen, efter at enhederne er implanteret7. Metoder, der specifikt er rettet mod det kroniske biologiske respons, har ført til flere bioaktive belægninger, der sigter mod at stabilisere implantationsstedet og kemisk fremme cellesundhed. Eksempler inkluderer ledende polymerer såsom poly (ethylendioxythiophen) (PEDOT)19,20, carbon nanorør21, hydrogeler22 og tilsætning af bioaktive molekyler og lægemidler til målretning af specifikke cellulære processer23,24,25. Vores forskningsgruppe har især undersøgt mange mekanismer til at fremme en reduktion af det inflammatoriske respons på implanterede mikroelektroder, herunder, men ikke begrænset til, minimering af traumet forbundet med enhedsimplantation26, minimering af enhedens / vævsstivhedsmismatch 27,28,29,30,31,32,33, optimering af sterilisering procedurer34,35, reduktion af oxidativ stress/skade 28,36,37,38,39,40,41,42, udforskning af alternative elektrodematerialer 43 og efterligning af nanoarkitekturen i den naturlige ekstracellulære matrix 44,45,46 . Nylig interesse er udviklingen af biomimetiske overfladebelægninger for at afbøde det neuroinflammatoriske respons ved mikroelektrodvævsgrænsefladen direkte39.
Ændring af grænsefladen giver den unikke fordel ved direkte at målrette såret og det proksimale væv, der er nødvendigt for signaloptagelse. En overfladebehandling, der fremmer heling uden at forværre immunresponset, kan gavne levetiden for kvalitetsregistrering og fjerne begrænsninger i realiseringen af det terapeutiske og forskningsmæssige potentiale for intrakortiske mikroelektroder. De præsenterede arbejdsdetaljer metoder til påføring af overfladebehandlinger på mikroelektrodearrays, der kræver forlængede reaktionstider, samtidig med at enhedernes skrøbelighed imødekommes. Den præsenterede teknik er beregnet til at dele overflademodifikationsmetoder til funktionelle enheder, hvor enheden ikke kan håndteres under hele behandlingsapplikationen. Værktøjerne præsenteres til håndtering af ikke-funktionelle dummy sonder og funktionelle silicium plane mikroelektrode arrays.
Den præsenterede tilgang til ændring af elektrodeoverfladen muliggør sikker suspension af ikke-funktionelle dummy-sonder eller funktionelle siliciumplanære elektrodearrays til gasfaseaflejring og reaktion med vandige opløsninger. Flere 3D-printede stykker bruges til at håndtere disse skrøbelige enheder (figur 1 og figur 2). Der gives et eksempel på en procedure, der anvender både gas- og opløsningsfasetrin til overflademodifikation med en antioxidativ belægning, der involverer immobilisering af Mn (III) tetrakis (4-benzoesyre) porfyrin (MnTBAP). MnTBAP er et syntetisk metalloporphyrin, der besidder antioxidantegenskaber med påvist formidling af inflammation 47,48. Det angivne eksempel på funktionelle siliciumplanelektrodearrays validerer en opdatering til en tidligere rapporteret protokol for ikke-funktionelt udstyr40. Tilpasningen af en gasfaseaflejringsteknik fra Munief et al. understøtter protokollens kompatibilitet med funktionelle elektroder49. Gasfaseaflejringen anvendes til aminfunktionalisering af overfladen som forberedelse til den vandige reaktion, der involverer carbodiimid-tværbindingskemi for at immobilisere den aktive MnTBAP. Den håndteringsmetode, der er udviklet her, leveres som en platform, der kan ændres til at rumme andre belægninger og lignende enheder.
Protokollen illustrerer tilgangen ved hjælp af ikke-funktionelle dummy-sonder bestående af et siliciumskaft og 3D-trykt fane med lignende dimensioner som de funktionelle siliciumplanelektrodearrays. Enhedens konnektoremballage betragtes som analog med den 3D-printede fane på den ikke-funktionelle dummy-sonde i den medfølgende instruktion.
Figur 1: 3D-printede stykker til håndtering af funktionelle enheder under gasfaseaflejringen i en vakuumdisikator. (A) Strukturens base omfatter holdere til 1 cm x 1 cm prøve silicium firkanter (øverste pil) og huller til fastgørelse til tørreplade (nederste pil). (B) Pladen bruges til at sikre ophængningen af anordninger. Herfra vil hvert stykke i denne figur blive omtalt som enten stykke 1A eller 1B. Skalabjælke = 1 cm. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 2: 3D-printede stykker til håndtering af funktionelle anordninger til overfladereaktion, der forekommer i den vandige opløsning. (A) Styrestykke, der skal limes på låget på kulturpladen. (B) Bordstykker, der bruges til at stabilisere stykker (C) og (D) under montering. (C) og (D) fastgør sammen suspensionen af anordninger til placering i brøndpladen, og (E) fastgør yderligere stykker (C) og (D) til brøndpladelåget. Herfra vil individuelle stykker i hvert panel af denne figur blive omtalt som styknumre svarende til panelnummeret på denne figur. Skalabjælke = 1 cm. Klik her for at se en større version af denne figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle kodningsfiler til 3D-udskrivning findes i Supplerende kodningsfiler 1-16. Analysen i de repræsentative resultater er beskrevet ved hjælp af kommercielt erhvervede funktionelle siliciumplanære elektrodearrays (se materialetabel).
1. Håndtering af samling til gasfaseaflejring i en vakuumdissifikator
BEMÆRK: Det samlede apparatur til håndtering og fastholdelse af anordninger under gasfaseaflejring er vist i figur 3. Trin 1.1-1.8 beskriver den procedure, der kræves for at anbringe anordningerne i deponeringsapparatet (figur 4A).
Figur 3: Samling af 3D-printede emner til håndtering af funktionelle enheder under gasfaseaflejring. Samlingen er afbildet uden prøver, der skal belægges. Skruer og vingemøtrikker bruges til at fastgøre stykker 1A og 2B sammen. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 4: Billede af samling og placering af prøver, der skal belægges. Dette skema beskriver håndteringen af funktionelle enheder under gasfaseaflejring sikret i en vakuumdiserikakt. (A) Dobbeltsidet polyimidtape anbragt på stykke 1A og skumtape anbragt på 1B. (B) Anordninger fastgjort på tape. (C) Skruer og vingemøtrikker bruges til at fastgøre stykker 1B til 1A, og samlingen fastgøres til tørrebakken ved hjælp af lynlåsbindere (røde pile). (D) 1 cm x 1 cm silicium firkantede prøver placeres i de respektive holdere. (E) Aluminiumsvejeskålen og manometeret placeres i ekssikkatoren i den viste retning. Klik her for at se en større version af denne figur.
- Til overfladebehandling erhverves 1 cm x 1 cm firkantede prøver af enhedernes substratmateriale.
- For siliciumprøver (udvalgt til denne protokol) skæres siliciumskiven i firkanter på 1 cm x 1 cm ved hjælp af en wafer-støbemaskine (se materialetabel).
- Udskriv eller anskaf stykker 1A (figur 1A, supplerende kodningsfil 1, supplerende kodningsfil 2) og 1B (figur 1B, supplerende kodningsfil 3, supplerende kodningsfil 4).
- Fastgør dobbeltsidet polyimidtape til stykke 1A og fastgør 1/8 "tyk skumstrimmel med ensidet klæbemiddel til stykke 1B.
- Fastgør enhedens stikemballage til båndet på stykke 1A.
BEMÆRK: Den ideelle orientering af stikket på båndet efterlader skaftet ophængt over kanten, som vist i figur 4B. - Fastgør stykke 1A og stykke 1B sammen (figur 4C). Juster hullerne og fastgør ved hjælp af skruer og vingemøtrikker i rustfrit stål (se Materialetabel).
- Fastgør enheden til vakuumdisikatorbakken ved hjælp af hullerne i bunden af stykke 1A som vist i figur 4C.
- Placer, hvis det er relevant, firkantede materialeprøver i spalterne i bunden af rammen (figur 4D). Her anvendes 1 cm x 1 cm firkantede siliciumskiver som et eksempel.
BEMÆRK: Det nøjagtige materiale skal matche substratet på den behandlede enhed, som vil variere afhængigt af enheden. - Gasfaseaflejringen fuldendes ved at anbringe opløsningen i en passende beholder i vakuumsikkatoren overfor og i overensstemmelse med den sikrede enhed.
BEMÆRK: Aluminium vejer fade blev brugt som beholdere til (3-Aminopropyl) triethoxysilan (APTES) aflejring, som et eksempel her.- Placer en vakuummåler (se Materialetabel) i ekssikkatoren for at registrere det nøjagtige tryk. Placer porten på ekssikkatorlåget i nærheden af den sikrede enhed og i overensstemmelse med opløsningen (figur 4E).
BEMÆRK: Yderligere detaljer vedrørende denne metode til gasfaseaflejring er beskrevet i en tidligere offentliggjort reference49.
- Placer en vakuummåler (se Materialetabel) i ekssikkatoren for at registrere det nøjagtige tryk. Placer porten på ekssikkatorlåget i nærheden af den sikrede enhed og i overensstemmelse med opløsningen (figur 4E).
2. Håndtering af samling til overfladereaktion via vandig opløsning
BEMÆRK: Komponenterne og det samlede apparatur til håndtering og fastholdelse af anordninger under aflejring og overfladebehandling i vandig fase er illustreret i figur 5-7. Følgende trin beskriver den procedure, der kræves for at placere enhederne i apparatet til aflejring og behandling.
Figur 5: Samling af 3D-printede stykker til håndtering af funktionelle anordninger til overfladereaktion, der forekommer i vandig opløsning. (A) Styrestykke, der skal limes på låget på kulturpladen. (B) Bordpladestykket blev brugt til at stabilisere stykker (C) og (D) under montering. C) og D sikrer sammen ophængningen af anordninger til placering i brøndpladen. (E) fastgør yderligere stykker (C) og (D) til brøndpladelåget. Dobbeltsidet polyimidtape blev anbragt på den nederste del af (C), og skumtape blev anbragt på den nederste del af (D) (begge bokset i rødt). Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 6: Cellekulturpladelåg konstrueret med 6 guider (stykke 2A). Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 7: Sekvens til fastgørelse og indlæsning af sonder til opløsningsreaktion. Farven på delene blev ændret i denne figur for klarhed i billedet. Disse er de samme dele som figur 5 og figur 6. (A) Stykke 2C placeres i stykke 2B, og enheden fastgøres til den tapede del af 2C. (B) Stykke 2D passer ind i stykke 2C for at skabe en samling, der suspenderer enhedens skaft. (C) Samlingen af 2C, 2D og enheden placeres omhyggeligt på låget på brøndpladen ved hjælp af føringen. (D) Stykke 2E passer oven på samlingen for yderligere at fastgøre låget. Klik her for at se en større version af denne figur.
- Konstruer et låg til brøndpladen for at suspendere enhedens elektrodearray i opløsning (figur 6). Denne protokol beskriver brugen af en 24-brøndplade.
- Skær rektangulære huller 19 mm x 10,5 mm i låget på brøndpladen ved hjælp af en laserskærer eller manuelt med en kasseskærer. Match antallet af huller til antallet af enheder, der ønskes til behandling.
BEMÆRK: For at lette monteringen anbefales det at behandle seks enheder pr. Brøndplade eller som minimum placere huller over ikke-tilstødende brønde (figur 6). - Udskriv eller anskaf det relevante antal hjælpelinjer (stykke 2A (figur 2A), supplerende kodningsfil 5, supplerende kodningsfil 6).
- Brug cyanoacrylatklæbemiddel til at fastgøre guider til låget. Juster de rektangulære huller i styrene og lågene under limning for at sikre, at styrets rektangulære hul er uhindret, som vist i figur 6.
- Skær rektangulære huller 19 mm x 10,5 mm i låget på brøndpladen ved hjælp af en laserskærer eller manuelt med en kasseskærer. Match antallet af huller til antallet af enheder, der ønskes til behandling.
- Fyld brøndpladen med den ønskede opløsning på steder, hvor behandlingen vil forekomme. Løsningen omfatter f.eks. EDC og Sulfo-NHS (se Materialetabel) i MES-buffer.
BEMÆRK: Opløsningens volumen afhænger af elektrodeenhedens dimensioner. For mikroelektrode arrays i Michigan-stil (se materialetabel) med lavprofilstik på 8,6 mm og skaftlængde på 3 mm er der ~ 9 mm afstand50. Brug af 2 ml opløsning gør det muligt for enhedens skaft at blive helt nedsænket, mens resten af enheden holdes ude af reaktionsopløsningen.- Hvis der anvendes substratprøver til at bekræfte overfladebehandling, anbringes firkantede materialeprøver i en brønd på pladen og nedsænkes i reaktionsopløsningen.
- Ophæng enhederne sikkert (se Materialetabel) i en brøndplade. Sekvensen er vist i figur 7.
- Båndstykke 2B (figur 2B, supplerende kodningsfil 7, supplerende kodningsfil 8) til en bordplade (figur 7A).
- Dobbeltsidet polyimidtape anbringes for at dække bunden af stykke 2C (figur 2C, supplerende kodningsfil 9, supplerende kodningsfil 10).
- Placer 1/8" skumtape med enkeltsidet klæbemiddel for at dække bunden af stykke 2D (figur 2D, supplerende kodningsfil 11, supplerende kodningsfil 12).
- Sæt stykke 2C i rillen på stykke 2B (figur 7A).
- Sæt enhedens konnektoremballage på båndet, orienteret, så længden af enhedens skaft er suspenderet (figur 7B).
- Fastgør enheden ved at skubbe stykket 2D (vist med orange i figur 7) i stykke 2C. Denne samling fastgør effektivt enheden mellem værktøjsstykkerne (figur 7B).
- Hold kanterne på samlingen, løft forsigtigt for at fjerne fra stykke 2A.
- Sæt enheden i låget ved at justere de udadvendte halvcirkler på stykker 2C og 2D med de tilsvarende styre på stykke 2A (vist med grønt i figur 7C).
- Sikker monteringsplacering ved hjælp af trykmonteringsstykke 2E (figur 2E) over styrene (vist med grønt i figur 7D, supplerende kodningsfil 13, supplerende kodningsfil 14).
- For reaktioner, der drager fordel af kontinuerlig blanding af opløsningen, omrøres brøndpladen. Overfør den samlede brøndplade til et rystebord og kør med hastigheder under 100 o / min.
- Hvis der ønskes flere opløsningsbaserede reaktioner eller vasketrin, skal låget forsigtigt overføres til en ny brøndplade med den eller de ønskede opløsninger fordelt til de relevante huller.
BEMÆRK: Trin 2.4 er valgfrit. - Fjern enheder fra brøndpladen.
- Tapestykke 2B til en bordplade.
- Fjern stykke 2E fra låget.
- Fjern forsigtigt enheden, der holder enheden fra brøndpladen.
- Orienter samlingen, så stykket 2C vender mod bordpladen, og stykket 2D vender opad. Enhedens skaft skal være parallelt med bordpladen. Sæt stykket 2C i samlingen i stykke 2B, som det tidligere er afsluttet (trin 2.3.4), når samlingen monteres.
- Adskil stykke 2D fra stykke 2C ved forsigtigt at trække dem fra hinanden. Påfør let tryk på tapperne på stykke 2C i bænken for at give stabilitet til denne opgave.
BEMÆRK: Fanerne på 2C er længere end 2D for at lette denne håndtering. - Brug pincet til at holde fast i enhedens stikemballage for at fjerne fra båndet og overføre enheden til den ønskede opbevaringsbeholder.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
For at demonstrere brugen af håndteringskomponenterne blev den beskrevne metode implementeret for at tilpasse immobiliseringen af en oxidantmediator til aktiveret silicium. Anvendelsen af denne kemi på IME'er for at reducere oxidativ stress blev udtænkt af Potter-Baker et al. og demonstreret på ikke-funktionelle siliciumdukkeprober40. Denne overfladebehandling immobiliserer antioxidanten, MnTBAP, til UV/ ozonaktiveret siliciumoverflade via aminfunktionalisering efterfulgt af carbodiimid tværbindende kemi51. Aminfunktionaliseringen afsluttes via gasfaseaflejring og carbodiimid-tværbindingskemien via vandig reaktion. Disse eksperimenter blev udført ved hjælp af kommercielt tilgængelige Michigan-stil mikroelektrode arrays og silicium firkantede prøver for at muliggøre materialeanalyse af belægningsmetoden (se Tabel over materialer).
For det første blev aminfunktionalisering udført under anvendelse af aminosilan, (3-aminopropyl)triethoxysilan (APTES). Gasfaseaflejringen af APTES anvendte en tilpasning af metoder beskrevet af Munief et al.49. Enhederne blev sikkert suspenderet ved hjælp af de 3D-printede værktøjer efter den beskrevne håndteringsprotokol til gasfasebehandling. Derefter blev 400 μL flydende APTES anbragt i en aluminiumsskål i vakuumdisikatoren. Ekssikkatorlåget blev placeret, og vakuumet blev trukket til ~ 25 psi i 20 minutter. Efter 20 minutter blev vakuumet frigivet. En frisk 400 μL flydende APTES blev anbragt i en ny aluminiumsskål. Vakuumet blev trukket igen til ~ 25 psi i yderligere 20 minutter. Efter 20 minutter blev APTES opdateret en anden gang, og vakuumet blev holdt på ~ 25 psi i 24 h52. Efter aminfunktionaliseringen blev carbodiimid tværbindingskemi brugt til at immobilisere MnTBAP. Standardprocedure med anvendelse af 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidmethiodid (EDC) og N-Hydroxysulfosuccinimidnatriumsalt (Sulfo-NHS) i 2-(N-Morpholino)ethanesulfonsyre (MES)-buffer blev anvendt som tidligere beskrevet40. De 3D-printede værktøjer suspenderede enhederne i brønde indeholdende reaktionsopløsningen.
Efter afslutningen af funktionaliseringsreaktionerne blev ellipsometri og røntgenfotoelektronspektroskopi (XPS) udført for at bekræfte tilstedeværelsen af henholdsvis APTES (trin 1) og MnTBAP (trin 2). Siliciumfirkanter 1 cm x 1 cm blev brugt til at analysere hvert belægningsprocestrin for at validere vellykket APTES-aflejring og MnTBAP-immobilisering. Ellipsometry målinger taget fra midten af 12 siliciumprøver frembragte en gennemsnitlig APTES-lagtykkelse på 8,5 ± 1,02 Å sammenlignet med den teoretiske monolagstykkelse på 7 Å. Resultaterne af XPS fremgår af tabel 1. Efter APTES-behandlingen i gasfasen er der en stigning i procentdelen af atomkoncentrationerne af nitrogen og kulstof, hvilket indikerer den kemiske aflejring. Efter opløsningsfasens immobiliseringsproces viser disse resultater tilstedeværelsen af mangan, elementet, der bidrager til aktiviteten af MnTBAP, som ikke kunne detekteres før opløsningsfase immobilisering.
| Modificering | C (%) | N (%) | O (%) | Si (%) | Mio. kr. (%) | ||
| Plasma behandlet Si | 3.06 | 0.5 | 49.84 | 46.605 | 0 | ||
| APTES gasfaseaflejring | 13.63 | 3.2 | 43.98 | 39.2 | 0 | ||
| MnTBAP immobiliseret | 44.16 ± 3.94 | 5.33 ± 0.37 | 21.81 ± 1.30 | 21.81 ± 2.39 | 0,79 ± 0,07 | ||
Tabel 1: XPS-analyse for sekventielle modifikationer af silicium. Værdier, der er angivet for MnTBAP-immobiliseringstrinnet, præsenteres med en standardafvigelse for en prøvestørrelse på 4.
Funktionaliteten af mikroelektrodearrays i Michigan-stil efter belægningsprocesserne blev vurderet ved hjælp af elektrisk impedansspektroskopi (EIS)50. EIS blev registreret for i alt 20 mikroelektrodekanaler på tværs af to enheder. De kanaler, der blev inkluderet til testen, blev tilfældigt udvalgt og jævnt fordelt mellem de to enheder (10 kanaler / enhed). Målingerne blev foretaget ved hjælp af en potentiostat med en tre-elektrode opsætning. Målinger blev afsluttet for hver kanal tre gange før belægningsprocessen og tre gange efter belægningsprocessen. Impedansstørrelsen ved 1 kHz var henholdsvis 238 ± 10,22 kΩ og 237 ± 9,81 kΩ før og efter belægningsprocessen. En parvis t-test blev valgt for at bestemme, om belægningsprocessen påvirkede kanalimpedansen53. Enhedens impedansmålinger udviser signifikant varians; således kan en analyse på enhedsniveauet miste en effekt af belægningen inden for støj fra fremstillingsvariation. En parvis t-test mellem impedansstørrelser af kanalerne ved 1 kHz før og efter belægningsprocessen viste ingen statistisk forskel (p > 0,937). Bode-plottet for en testet enhed er angivet i figur 8, der viser resultaterne af 10-kanals optagelser før og efter behandling. Billeder af elektrodearrayet før og efter belægningsprocessen er angivet i figur 9. Yderligere oplysninger om de instrumentelle detaljer for materialeanalyserne findes i supplerende sag 1.
Figur 8: Bode-plot, der viser gennemsnitlige elektrokemiske impedansmålinger på tværs af en testet enhed (10 kanaler) før (grå) og efter (rød) belægningsproceduren. Søjlerne repræsenterer standardfejlen i middelværdien. Impedansstørrelsen faldt med stigende frekvens. Fasevinklen faldt med stigende frekvens. Klik her for at se en større version af denne figur.
Figur 9: Billeder af elektrodearray før (øverst) og efter (nederst) belægningsprocessen. Skalabjælke = 50 μm. Klik her for at se en større version af denne figur.
Supplerende sag 1: Instrumentelle detaljer til materialeanalyser. Klik her for at downloade denne fil.
Supplerende kodningsfiler 1-16: Klik her for at downloade denne fil.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den beskrevne protokol blev designet til overfladebehandling af siliciumplanke mikroelektrodearrays. De 3D-printede værktøjer er tilpasset michigan-stil mikroelektrode arrays med lavprofil stik50. Ikke-funktionelle sonder blev samlet ved at klæbe en siliciumsonde til 3D-printede faner ved hjælp af et biokompatibelt klæbemiddel. De 3D-printede faner blev designet med lignende dimensioner som de stik, der er inkorporeret på de kommercielt tilgængelige enheder, der anvendes. Filer til de 3D-printede faner er tilgængelige som Supplementary Coding File 15, Supplementary Coding File 16. Acrylonitrilbutadienstyren (ABS) filament blev brugt til at konstruere de 3D-printede stykker. Hvis det ønskes, kan polymælkesyre (PLA) filament også bruges til at konstruere værktøjerne. En 24-brønds plade blev anvendt til overfladereaktionen med den vandige opløsning med en brønddybde på 17,4 mm. Ved tilpasning af protokollen til alternative enheder skal typen af elektrode (dimensioner af stik, længde af skaft), opløsning af den anvendte 3D-printer og filamentets kemiske kompatibilitet overvejes.
Standardteknikker til analyse af overfladebehandlinger er umulige at udføre på samlede enheder på grund af testenes størrelse og / eller destruktive karakter. For at opnå repræsentationer af overfladebehandling på siliciumplan mikroelektrodearrays kan prøver af silicium af enhedsmæssig kvalitet behandles sammen med funktionelle enheder til senere analyse. Hvis der anvendes en anden enhed, skal prøvematerialet matche enhedens substrat. Selvom den er indirekte, giver denne metode mulighed for kvalitetskontrol mellem batchbehandlinger. Det 3D-printede værktøj til gasfaseaflejring indeholder funktioner, der rummer firkantede prøver for at sikre tilstrækkelige overfladeaflejringsforhold. Funktionerne, der holder de firkantede prøver, har en 1 mm slids til at indsætte prøverne. Siliciumprøverne, der anvendes i det præsenterede arbejde, er 525 μm tykke. Hvis alternativt prøvemateriale ønskes og er tykkere end 1 mm, skal der foretages justeringer af de medfølgende filer. Figur 1 illustrerer komponenterne i enheden til gasfaseaflejring. Figur 2 viser samlingskomponenterne til den vandige opløsningsreaktion i en 24-brønds plade.
Tilpasningen af immobiliseringsmetoden for MnTBAP beskrevet af Potter-Baker et al. blev brugt til at demonstrere nytten af de præsenterede værktøjer40. Disse eksperimenter blev afsluttet ved hjælp af kommercielt tilgængelige Michigan-stil mikroelektrode arrays og silicium firkantede prøver for at muliggøre materialeanalyse af belægningsmetoden. For at bekræfte tilstedeværelsen af APTES blev ellipsometry og røntgenfotoelektronspektroskopi (XPS) udført på siliciumkvadratprøverne. Ellipsometry-målinger viste en stigning i prøvetykkelse svarende til den forventede APTES-deponering. XPS-analysen udført på prøverne viste en stigning i procentdelen af atomkoncentrationerne af nitrogen og kulstof, hvilket indikerer APTES-deponeringen. XPS-analysen viste et fravær af mangan forud for opløsningsfasens immobiliseringsproces efterfulgt af tilstedeværelsen af mangan. Disse data blev samlet taget som begrundelse for belægningens eksistens. På dette stadium er udstyr klar til in vitro- og in vivo-test. For eksempel kan in vivo-forsøg, der implanterer udstyret i gnavere, udføres for at muliggøre registrering af analyse og immunohistokemisk farvning for at bestemme belægningens virkning på enhedens ydeevne36,40.
Forbedring af intrakortikal mikroelektrode in vivo ydeevne er nødvendig for at teknologien kan udvikle sig i klinisk brug. Igangværende forskningsindsatser har til formål at belyse og afhjælpe processerne bag enhedsfejl54. Et væsentligt område af denne forskning er rettet mod afbødning af skadelig vævsrespons på kronisk enhedsimplantation 7,55,56,57. Fokus på grænsefladen mellem enheden og vævet giver mulighed for målrettet behandling af det berørte væv58,59. Flere overflademodifikationer af intrakortiske mikroelektroder har og undersøges fortsat 60,61,62,63.
Den præsenterede procedure tilbyder metoder til påføring af overfladebehandlinger, der involverer gasfaseaflejring og vandig opløsningsreaktion på samlede enheder. I forbindelse med udviklingen af overfladebehandlinger giver oversættelsen til funktionelt udstyr anledning til flere håndteringsproblemer64. I betragtning af skrøbeligheden og omkostningerne ved de funktionelle mikroelektrodearrays letter de præsenterede værktøjer i høj grad vedligeholdelsen af enhedens integritet under behandlinger6. Sikre håndteringsmetoder er relevante i ændringsprocedurer, der forekommer over længere perioder og omfatter flere trin. Funktionaliserende overflader, der involverer filmaflejringer og molekyle immobilisering, kan omfatte flere runder af processer med en samlet inkubationstid på over flere timer 23,24,40,60. Metoder til håndtering af funktionelle mikroelektrode arrays er endnu ikke rapporteret i detaljer. Den fremlagte rapport har til hensigt at afsløre en håndteringsmetode i detaljer.
Forskningsindsats for at forbedre intrakortisk mikroelektrode array ydeevne gennem udvikling af overfladebehandlinger og belægninger kan drage fordel af sikker anvendelse af behandlinger ved hjælp af disse værktøjer. Mens de er designet til overfladebehandling af siliciumplanke enheder modelleret til de beskrevne Michigan-stil mikroelektrode arrays, er filerne tilgængelige for at tilpasse de 3D-printede stykker til alternative enheder. Når du foretager justeringer, skal du overveje enhedens dimensioner, opløsningen på den anvendte 3D-printer og kemisk kompatibilitet.
Begrænsninger for den detaljerede tilgang skal tages i betragtning ved fastlæggelsen af den mest hensigtsmæssige metode til enhver brugerdefineret overflademodifikationsprotokol. De 3D-printede stykker er tilpasset og kræver tid og adgang til at blive lavet. Derudover blev stykkerne designet til en bestemt stil i mikroelektrodearrayet. Således vil justeringer af de 3D-printede stykker være nødvendige for at imødekomme alternative enheder og tilsvarende stikemballage. Endelig er de protokoller, der er beskrevet her, ikke blevet evalueret for kompatibilitet med forskellige metalkontakter eller organisk baserede ledende polymerer, der er relevante for andre enhedsdesign. For at sikre absolut enhedsintegritet og forskersikkerhed skal reagenser, der anvendes til reaktionskemi, overvejes.
Sammenfattende er der præsenteret en robust protokol, der muliggør overfladeændringer af funktionelle neurale elektroder, samtidig med at risikoen for at kompromittere enhedens integritet minimeres. Metoden kan tjene som en platform for yderligere ændringer af lignende eller alternative enhedsklasser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Indholdet repræsenterer ikke synspunkterne fra det amerikanske ministerium for veterananliggender, National Institutes of Health eller den amerikanske regering.
Acknowledgments
Denne undersøgelse blev delvist støttet af Merit Review Award IRX002611 (Capadona) og Research Career Scientist Award IK6RX003077 (Capadona) fra USA (US) Department of Veterans Affairs Rehabilitation Research and Development Service. Derudover blev dette arbejde også delvist støttet af National Institute of Health, National Institute of Neurological Disorders and Stroke R01NS110823 (Capadona / Pancrazio) og National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program (Krebs).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide methiodide (EDC) | Sigma-Aldrich | 165344-1G | Solid, stored desiccated at -20 °C |
| 15 mL Conical Centrifuge Tubes | Fisher Scientific | 14-959-70C | |
| 18 Pound Solid Nylon Cable/Zip Ties | Cole-Parmer | EW-06830-66 | Length 4 inches |
| 2-(N-Morpholino)ethanesulfonic acid (MES) | Sigma-Aldrich | 4432-31-9 | Solid |
| 3-aminopropyltriethoxysilane (APTES) | Sigma-Aldrich | 440140-100ML | Liquid, container with Sure/Seal |
| 50 mL Conical Centrifuge Tubes | Fisher Scientific | 14-959-49A | |
| Aluminum foil | Fisher Scientific | 01-213-103 | |
| Aluminum weighing dishes | Fisher Scientific | 08-732-102 | Diameter 66 mm |
| Bel-Art Vacuum Desiccator | Fisher Scientific | 08-594-15B | |
| Corning Costar TC-Treated Multiple Well Plates | Millipore Sigma | CLS3527-100EA | 24-well plate, polystyrene |
| Cyanoacrylate Adhesive | LocTite | N/A | |
| Digital Microscope | Keyence | VHX-S750E | |
| Disco DAD3350 Dicing Saw | Disco | DAD3350 | Used to cut silicon wafer into 1 cm x 1 cm samples |
| Double-Sided Polyimide Tape | Kapton Tape | PPTDE-1/4 | ¼” x 36 yds. |
| EP21LVMed – low viscosity, two component epoxy compound | Masterbond | EP21LVMed | Meets USP Class VI certification, Passes ISO 10993-5 for cytotoxicity |
| Epilog Fusion Pro 48 Laser Machine | Epilog | N/A | CO2 laser |
| Foam tape | XFasten | N/A | 1/8" Thick |
| Gamry Interface 1010E Potentiostat | Gamry | 992-00129 | |
| High precision 45° curved tapered very fine point tweezers/forceps | Fisher Scientific | 12-000-131 | |
| Lab tape | Fisher Scientific | 15-901-10L | |
| Mn(III)tetrakis (4-benzoic acid) porphyrin (MnTBAP) | EMD Millipore | 475870-25MG | Solid, stored at -20 °C |
| N-Hydroxysulfosuccinimide sodium salt, ≥98% (HPLC) | Sigma-Aldrich | 56485-250MG | Solid, stored desiccated at 4°C |
| Platinum clad niobium mesh anode | Technic | N/A | Clad with 125μ” of platinum on one side, framed in titanium with (1) 1” x 6” titanium strap centered on one 6” dimension |
| Silicon Planar Microelectrode Array, 16 Channel | NeuroNexus | A1x16-3mm-100-177-CM16LP | Electrode site material is iridium, shank thickness is 15 μm |
| Silicon Wafer | University Wafer | 1575 | Diameter 100 mm, p-type, boron-doped, 100 oriented, resistivity 0.01-0.02 Ohm-cm, thickness 525 um, single side polished, prime grade |
| Silver/silver Chloride reference electrode | Gamry Instruments | 930-00015 | |
| Solidworks | N/A | ||
| Stainless Steel Phillips Flat Head Screws | McMaster Carr | 96877A629 | #8-32, 1 1/2", fully threaded |
| Type I deionized water | ChemWorld | CW-DI1-20 | |
| Ultimaker 3 3D printer | Ultimaker | N/A | |
| Ultimaker Cura | Ultimaker | N/A | 3D printing software |
| Ultimaker NFC ABS Filament | Dynamism, Inc. | 1621 | 2.85 mm |
| Ultimaker NFC PLA Filament | Dynamism, Inc. | 1609 | 2.85 mm |
| Vacuum Gauge Vacuum Gauge | Measureman Direct | N/A | Glycerin Filled, 2-1/2” Dial Size, ¼”NPT, -30” Hg/-100kpa-0 |
| Wing nuts | Everbilt | 934917 | #8-32, zinc plated |
References
- Donoghue, J. Bridging the brain to the world: A perspective on neural interface systems. Neuron. 60 (3), 511-521 (2008).
- Ajiboye, A. B., et al. Restoration of reaching and grasping movements through brain-controlled muscle stimulation in a person with tetraplegia: a proof-of-concept demonstration. The Lancet. 398 (10081), 1821-1830 (2017).
- Ereifej, E. S., et al. Neural engineering: the process, applications, and its role in the future of medicine. Journal of Neural Engineering. 16 (6), 063002 (2019).
- Nicolas-Alonso, L. F., Gomez-Gil, J. Brain computer interfaces, a review. Sensors (Basel). 12 (2), 1211-1279 (2012).
- Leuthardt, E. C., Schalk, G., Moran, D., Ojemann, J. G. The emerging world of motor neuroprosthetics: a neurosurgical perspective. Neurosurgery. 59 (1), 1-14 (2006).
- Barrese, J. C., et al. Failure mode analysis of silicon-based intracortical microelectrode arrays in non-human primates. Journal of Neural Engineering. 10 (6), 066014 (2013).
- Jorfi, M., Skousen, J. L., Weder, C., Capadona, J. R. Progress towards biocompatible intracortical microelectrodes for neural interfacing applications. Journal of Neural Engineering. 12 (1), 011001 (2015).
- Prasad, A., et al. Comprehensive characterization and failure modes of tungsten microwire arrays in chronic neural implants. Journal of Neural Engineering. 9 (5), 056015 (2012).
- Hermann, J. K., Capadona, J. R. Understanding the role of innate immunity in the response to intracortical microelectrodes. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 46 (4), 341-367 (2018).
- Ravikumar, M., et al. The roles of blood-derived macrophages and resident microglia in the neuroinflammatory response to implanted intracortical microelectrodes. Biomaterials. 35 (28), 8049-8064 (2014).
- Sawyer, A. J., et al. The effect of inflammatory cell-derived MCP-1 loss on neuronal survival during chronic neuroinflammation. Biomaterials. 35 (25), 6698-6706 (2014).
- Prasad, A., Sanchez, J. C. Quantifying long-term microelectrode array functionality using chronic in vivo impedance testing. Journal of Neural Engineering. 9 (2), 026028 (2012).
- Salatino, J. W., Ludwig, K. A., Kozai, T. D. Y., Purcell, E. K. Glial responses to implanted electrodes in the brain. Nature Biomedical Engineering. 1 (11), 862-877 (2017).
- McConnell, G. C., et al. Implanted neural electrodes cause chronic, local inflammation that is correlated with local neurodegeneration. Journal of Neural Engineering. 6 (5), 056003 (2009).
- Rennaker, R. L., Miller, J., Tang, H., Wilson, D. A. Minocycline increases quality and longevity of chronic neural recordings. Journal of Neural Engineering. 4 (2), 1-5 (2007).
- Carnicer-Lombarte, A., Chen, S. T., Malliaras, G. G., Barone, D. G. Foreign body reaction to implanted biomaterials and its impact in nerve neuroprosthetics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 9, 622524 (2021).
- Roitbak, T., Sykova, E. Diffusion barriers evoked in the rat cortex by reactive astrogliosis. Glia. 28 (1), 40-48 (1999).
- Polikov, V. S., Tresco, P. A., Reichert, W. M. Response of brain tissue to chronically implanted neural electrodes. Journal of Neuroscience Methods. 148 (1), 1-18 (2005).
- Cui, X., Martin, D. C. Electrochemical deposition and characterization of poly(3,4-ethylenedioxythiophene) on neural microelectrode arrays. Sensors and Actuators B: Chemical. 89 (1), 92-102 (2003).
- Ludwig, K. A., Uram, J. D., Yang, J., Martin, D. C., Kipke, D. R. Chronic neural recordings using silicon microelectrode arrays electrochemically deposited with a poly(3,4-ethylenedioxythiophene) (PEDOT) film. Journal of Neural Engineering. 3 (1), 59-70 (2006).
- Keefer, E. W., Botterman, B. R., Romero, M. I., Rossi, A. F., Gross, G. W. Carbon nanotube coating improves neuronal recordings. Nature Nanotechnology. 3 (7), 434-439 (2008).
- Kim, D. -H., Wiler, J. A., Anderson, D. J., Kipke, D. R., Martin, D. C. Conducting polymers on hydrogel-coated neural electrode provide sensitive neural recordings in auditory cortex. Acta Biomaterialia. 6 (1), 57-62 (2010).
- He, W., McConnell, G. C., Bellamkonda, R. V. Nanoscale laminin coating modulates cortical scarring response around implanted silicon microelectrode arrays. Journal of Neural Engineering. 3 (4), 316-326 (2006).
- Azemi, E., Lagenaur, C. F., Cui, X. T. The surface immobilization of the neural adhesion molecule L1 on neural probes and its effect on neuronal density and gliosis at the probe/tissue interface. Biomaterials. 32 (3), 681-692 (2011).
- Zhong, Y., Bellamkonda, R. V. Controlled release of anti-inflammatory agent alpha-MSH from neural implants. Journal of Controlled Release. 106 (3), 309-318 (2005).
- Shoffstall, A. J., et al. Potential for thermal damage to the blood-brain barrier during craniotomy: implications for intracortical recording microelectrodes. Journal of Neural Engineering. 15 (3), 034001 (2018).
- Bedell, H. W., et al. Understanding the effects of both CD14-meditated innate immunity and device/tissue mechanical mismatch in the neuroinflammatory response to intracortical microelectrodes. Frontiers in Neuroscience. 12, 772 (2018).
- Nguyen, J. K., et al. Influence of resveratrol release on the tissue response to mechanically adaptive cortical implants. Acta Biomaterialia. 29, 81-93 (2016).
- Sridharan, A., Nguyen, J. K., Capadona, J. R., Muthuswamy, J. Compliant intracortical implants reduce strains and strain rates in brain tissue in vivo. Journal of Neural Engineering. 12 (3), 036002 (2015).
- Nguyen, J. K., et al. Mechanically-compliant intracortical implants reduce the neuroinflammatory response. Journal of Neural Engineering. 11, 056014 (2014).
- Harris, J. P., et al. In vivo deployment of mechanically adaptive nanocomposites for intracortical microelectrodes. Journal of Neural Engineering. 8 (4), 046010 (2011).
- Shoffstall, A. J., et al. Characterization of the neuroinflammatory response to Thiol-ene/Acrylate shape memory polymer coated intracortical microelectrodes. Micromachines. 10, 486 (2018).
- Simon, D. M., et al. Design and demonstration of an intracortical probe technology with tunable modulus. Journal of Biomedical Materials Research. Part A. 105 (1), 159-168 (2017).
- Ravikumar, M., et al. The effect of residual endotoxin contamination on the neuroinflammatory response to sterilized intracortical microelectrodes. Journal of Materials Chemistry. B. 2 (17), 2517-2529 (2014).
- Ecker, M., et al. Sterilization of thiol-ene/acrylate based shape memory polymers for biomedical applications. Macromolecular Materials and Engineering. 302 (2), 160331 (2017).
- Ereifej, E. S., et al. Implantation of neural probes in the brain elicits oxidative stress. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 6 (9), 1-12 (2018).
- Potter, K. A., et al. The effect of resveratrol on neurodegeneration and blood brain barrier stability surrounding intracortical microelectrodes. Biomaterials. 34 (29), 7001-7015 (2013).
- Potter, K. A., et al. Curcumin-releasing mechanically adaptive intracortical implants improve the proximal neuronal density and blood-brain barrier stability. Acta Biomaterialia. 10 (5), 2209-2222 (2014).
- Potter-Baker, K. A., Capadona, J. R. Reducing the "stress": Antioxidative therapeutic and material approaches may prevent intracortical microelectrode failure. ACS Macro Letters. 4 (3), 275-279 (2015).
- Potter-Baker, K. A., et al. Development of superoxide dismutase mimetic surfaces to reduce accumulation of reactive oxygen species for neural interfacing applications. Journal of Materials Chemistry B. 2 (16), 2248-2258 (2014).
- Potter-Baker, K. A., et al. Implications of chronic daily antioxidant administration on the inflammatory response to intracortical microelectrodes. Journal of Neural Engineering. 12 (4), 046002 (2015).
- Kim, Y., et al. Ventricular delivery of resveratrol improves microelectrode recording performance and reduces oxidative stress. Micromachines. 12, 1446 (2021).
- Deku, F., et al. Amorphous silicon carbide ultramicroelectrode arrays for neural stimulation and recording. Journal of Neural Engineering. 15 (1), 016007 (2018).
- Ereifej, E. S., et al. The neuroinflammatory response to nanopatterning parallel grooves into the surface structure of intracortical microelectrodes. Advanced Functional Materials. 28 (12), 1704420 (2018).
- Kim, Y., et al. Nano-architectural approaches for improved intracortical interface technologies. Frontiers in Neuroscience. 12, 456 (2018).
- Mahajan, S., et al. Towards standardization of electrophysiology and computational tissue strain in rodent intracortical microelectrode models. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 8, 416 (2020).
- Suresh, M. V., et al. The protective role of MnTBAP in oxidant-mediated injury and inflammation in a rat model of lung contusion. Surgery. 154 (5), 980-990 (2013).
- Liu, D., Shan, Y., Valluru, L., Bao, F. Mn (III) tetrakis (4-benzoic acid) porphyrin scavenges reactive species, reduces oxidative stress, and improves functional recovery after experimental spinal cord injury in rats: comparison with methylprednisolone. BMC Neuroscience. 14 (1), 23 (2013).
- Munief, W. M., et al. Silane deposition via gas-phase evaporation and high-resolution surface characterization of the ultrathin siloxane coatings. Langmuir. 34 (35), 10217-10229 (2018).
- Hoogerwerf, A. C., Wise, K. D. A three-dimensional microelectrode array for chronic neural recording. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 41 (12), 1136-1146 (1994).
- Staros, J. V., Wright, R. W., Swingle, D. M. Enhancement by N-hydroxysulfosuccinimide of water-soluble carbodiimide-mediated coupling reactions. Analalytical Biochemistry. 156 (1), 220-222 (1986).
- Yuan, X., Wolf, N., Mayer, D., Offenhausser, A., Wordenweber, R. Vapor-phase deposition and electronic characterization of 3-Aminopropyltriethoxysilane self-assembled monolayers on silicon dioxide. Langmuir. 35 (25), 8183-8190 (2019).
- Montgomery, D. C. Design and Analysis of Experiments. Eighth edition. , John Wiley & Sons, Inc. (2013).
- Shoffstall, A. J., Capadona, J. R. Bio-inspired materials and systems for neural interfacing. Current Opinions in Biomedical Engineering. 6, 110-119 (2018).
- Skousen, J. L., Tresco, P. A. Neuroprosthetics. Theory and Practice 2nd Edition. , 259-299 (2017).
- Michelson, N. J., et al. multi-modal analysis uncovers complex relationship at the brain tissue-implant neural interface: new emphasis on the biological interface. Journal of Neural Engineering. 15 (3), 033001 (2018).
- Hofmann, U. G., Capadona, J. R. Editorial: Bridging the gap in neuroelectronic interfaces. Frontiers in Neuroscience. 14, 457 (2020).
- Usoro, J., Sturgill, B., Musselman, K., Capadona, J. R., Pancrazio, J. J. On the definition of 'chronic' for intracortical microelectrode array applications. Micromachines. 12 (8), 972 (2021).
- Thompson, C. H., Saxena, A., Heelan, N., Salatino, J., Purcell, E. K. Spatiotemporal patterns of gene expression around implanted silicon electrode arrays. Journal of Neural Engineering. 18 (4), 1741 (2021).
- Golabchi, A., Woeppel, K. M., Li, X., Lagenaur, C. F., Cui, X. T. Neuroadhesive protein coating improves the chronic performance of neuroelectronics in mouse brain. Biosensors and Bioelectronics. 155, 112096 (2020).
- Zheng, X. S., et al. A superoxide scavenging coating for improving tissue response to neural implants. Acta Biomaterialia. 99, 72-83 (2019).
- Lee, H. C., et al. Foreign body response to intracortical microelectrodes is not altered with dip-coating of Polyethylene Glycol (PEG). Frontiers in Neuroscience. 11, 513 (2017).
- Boehler, C., et al. Actively controlled release of Dexamethasone from neural microelectrodes in a chronic in vivo study. Biomaterials. 129, 176-187 (2017).
- Hess, A. E., et al. Development of a stimuli-responsive polymer nanocomposite toward biologically optimized, MEMS-based neural probes. Journal of Micromechanics and Microengineering. 21 (5), 054009 (2011).
