Summary
Das vorliegende Protokoll beschreibt Werkzeuge für die Handhabung von planaren intrakortikalen Mikroelektroden aus Silizium während der Behandlung zur Oberflächenmodifikation durch Gasabscheidung und wässrige Lösungsreaktionen. Die Montage der Komponenten, die für die Handhabung der Geräte während des gesamten Verfahrens verwendet werden, wird ausführlich erläutert.
Abstract
Intrakortikale Mikroelektroden haben ein großes therapeutisches Potenzial. Sie werden jedoch mit einer signifikanten Leistungsminderung nach bescheidenen Implantationsdauern konfrontiert. Ein wesentlicher Faktor für den beobachteten Rückgang ist die Schädigung des Nervengewebes proximal zum Implantat und die anschließende neuroinflammatorische Reaktion. Zu den Bemühungen zur Verbesserung der Langlebigkeit des Geräts gehören chemische Modifikationen oder Beschichtungsanwendungen an der Geräteoberfläche, um die Gewebereaktion zu verbessern. Die Entwicklung solcher Oberflächenbehandlungen erfolgt typischerweise mit nicht-funktionalen "Dummy" -Sonden, denen die für die beabsichtigte Anwendung erforderlichen elektrischen Komponenten fehlen. Die Translation zu funktionalen Bauelementen erfordert angesichts der Zerbrechlichkeit intrakortikaler Mikroelektrodenarrays zusätzliche Überlegungen. Die Handhabung von Werkzeugen erleichtert die Oberflächenbehandlung von montierten Geräten erheblich, insbesondere bei Modifikationen, die lange Verfahrenszeiten erfordern. Die hier beschriebenen Handhabungswerkzeuge werden für Oberflächenbehandlungen verwendet, die durch Gasphasenabscheidung und wässrige Lösungsexposition angewendet werden. Die Charakterisierung der Beschichtung erfolgt mittels Ellipsometrie und Röntgen-Photoelektronenspektroskopie. Ein Vergleich von Aufzeichnungen der elektrischen Impedanzspektroskopie vor und nach dem Beschichtungsverfahren an Funktionsgeräten bestätigte die Geräteintegrität nach Modifikation. Die beschriebenen Werkzeuge können leicht für alternative Elektrodenvorrichtungen und Behandlungsmethoden angepasst werden, die die chemische Kompatibilität aufrechterhalten.
Introduction
Neuroprothesen zielen darauf ab, beeinträchtigte oder fehlende sensorische und motorische Fähigkeiten in einer Vielzahl von Patientenpopulationen wiederherzustellen, einschließlich solcher mit Rückenmarksverletzungen, Amyotropher Lateralsklerose (ALS), Zerebralparese und Amputationen 1,2,3. Intracortische Mikroelektroden (IMEs) können einen Kommunikationsweg zwischen kortikalen Neuronen und den Geräten zur Steuerung der Neuroprothetik herstellen. Ein deutlicher Vorteil von intrakortikalen Mikroelektroden ist ihre Fähigkeit, neuronale Signale mit der hohen räumlichen und zeitlichen Auflösung aufzuzeichnen, was für die anschließende Signalverarbeitung und Steuerung von Gehirn-Computer-Schnittstellenbevorzugt wird 4,5. Leider nimmt die Leistung intrakortikaler Mikroelektroden innerhalb von Monaten auf ein Jahr nach der Implantation dramatisch ab 2,6,7,8. Der Verlust der Signalqualität und -stabilität wirkt sich negativ auf die Anwendung der Technologie aus.
Ein wesentlicher Faktor für den beobachteten Leistungsabfall ist die biotische Reaktion auf implantationsbedingte Gewebeschäden und chronische Neuroinflammation 9,10,11. Die Implantation von IMEs fügt dem Hirngewebe Schäden zu, was zur Freisetzung von Signalmolekülen führt, die Kaskaden reaktionärer zellulärer Abwehrprozesse auslösen. Chronische Schnittstellen verschlimmern die Fremdkörperreaktion, was zu einer anhaltenden Neuroinflammation führt, die das Gewebe proximal zum Gerät schädigt; Oft als Symptome von Neuroinflammation, Narbenbildung und lokaler Neurodegeneration erkannt, die zum Rückgang der Aufzeichnung der Signalqualität beitragen12,13,14,15. Die Narbe, die die Elektrode einkapselt, besteht aus einem dichten Konglomerat von Astrozyten mit mitgerissenen aktivierten Mikroglia und Makrophagen und erzeugt eine ungünstige lokale Umgebung mit reduziertem Materialtransport und lokaler Ansammlung von Entzündungsfaktoren16,15,16,17,18.
Viele Studien haben die Reaktion des Gehirns auf intrakortikale Mikroelektroden oder Ansätze zur Abschwächung der Reaktion7 beschrieben. Forschung und Entwicklung zur Verbesserung der Gewebereaktion umfassten eine Reihe von Strategien, einschließlich Modifikationen der Gesamtstruktur, der Oberflächentopologie, der Materialien und der Beschichtungsauftragung. Diese Bemühungen zielen darauf ab, Schäden durch das Implantationsereignis zu minimieren, eine günstigere Schnittstelle zwischen dem Gerät und proximalen Zellen einzuführen oder die Gewebebelastung nach der Implantation von Geräten zu reduzieren7. Methoden, die speziell auf die chronische biologische Reaktion abzielen, haben zu mehreren bioaktiven Beschichtungen geführt, die darauf abzielen, die Implantationsstelle zu stabilisieren und die Zellgesundheit chemisch zu fördern. Beispiele hierfür sind leitfähige Polymere wie Poly(ethylendioxythiophen) (PEDOT)19,20, Kohlenstoffnanoröhren 21, Hydrogele 22 und die Zugabe von bioaktiven Molekülen und Medikamenten zur Ausrichtung auf spezifische zelluläre Prozesse23,24,25. Insbesondere unsere Forschungsgruppe hat viele Mechanismen untersucht, um eine Verringerung der Entzündungsreaktion auf implantierte Mikroelektroden zu fördern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Minimierung des mit der Geräteimplantation verbundenen Traumas26, die Minimierung der Geräte- / Gewebesteifigkeitsabweichung 27,28,29,30,31,32,33, die Optimierung der Sterilisation Verfahren 34,35, Reduzierung von oxidativem Stress/Schaden 28,36,37,38,39,40,41,42, Erforschung alternativer Elektrodenmaterialien 43 und Nachahmung der Nanoarchitektur der natürlichen extrazellulären Matrix 44,45,46 . Neuestes Interesse gilt der Entwicklung biomimetischer Oberflächenbeschichtungen zur Abschwächung der neuroinflammatorischen Reaktion an der Mikroelektrodengewebe-Grenzflächedirekt 39.
Die Modifikation der Schnittstelle bietet den einzigartigen Vorteil, dass sie direkt auf die Wunde und das proximale Gewebe abzielt, die für die Signalaufzeichnung erforderlich sind. Eine Oberflächenbehandlung, die die Heilung fördert, ohne die Immunantwort zu verschlimmern, kann die Lebensdauer der Qualitätsaufzeichnung verbessern und Einschränkungen bei der Realisierung des therapeutischen und Forschungspotenzials intrakortikaler Mikroelektroden beseitigen. Die vorgestellte Arbeit beschreibt Methoden zur Anwendung von Oberflächenbehandlungen auf Mikroelektrodenarrays, die verlängerte Reaktionszeiten erfordern und gleichzeitig die Zerbrechlichkeit der Geräte berücksichtigen. Die vorgestellte Technik zielt darauf ab, Oberflächenmodifikationsmethoden mit funktionellen Geräten zu teilen, bei denen das Gerät nicht während der gesamten Behandlungsanwendung gehandhabt werden kann. Die Werkzeuge werden für die Handhabung von nicht-funktionalen Dummy-Sonden und funktionalen planaren Mikroelektrodenarrays aus Silizium vorgestellt.
Der vorgestellte Ansatz zur Modifikation der Elektrodenoberfläche ermöglicht die sichere Suspension von nicht-funktionalen Dummy-Sonden oder funktionellen planaren Silizium-Elektrodenarrays für die Gasphasenabscheidung und -reaktion mit wässrigen Lösungen. Für die Handhabung dieser zerbrechlichen Geräte werden mehrere 3D-gedruckte Teile verwendet (Abbildung 1 und Abbildung 2). Ein Beispiel für ein Verfahren, das sowohl Gas- als auch Lösungsphasenschritte für die Oberflächenmodifikation mit einer antioxidativen Beschichtung verwendet, die die Immobilisierung von Mn(III)tetrakis (4-Benzoesäure)-Porphyrin (MnTBAP) beinhaltet. MnTBAP ist ein synthetisches Metalloporphyrin, das antioxidative Eigenschaften mit nachgewiesener Entzündungsmediation47,48 besitzt. Das bereitgestellte Beispiel für funktionale planare Siliziumelektrodenarrays validiert eine Aktualisierung eines zuvor gemeldeten Protokolls für nicht funktionsfähige Bauelemente40. Die Adaption einer Gasphasenabscheidungstechnik von Munief et al. unterstützt die Kompatibilität des Protokolls mit Funktionselektroden49. Die Gasphasenabscheidung wird verwendet, um die Oberfläche in Vorbereitung auf die wässrige Reaktion mit Carbodiimid-Vernetzerchemie zur Immobilisierung des aktiven MnTBAP zu funktionalisieren. Die hier entwickelte Handhabungsmethodik wird als Plattform bereitgestellt, die modifiziert werden kann, um andere Beschichtungen und ähnliche Geräte aufzunehmen.
Das Protokoll veranschaulicht den Ansatz unter Verwendung von nicht-funktionalen Dummy-Sonden, die einen Siliziumschaft und eine 3D-gedruckte Lasche mit ähnlichen Abmessungen wie die funktionalen planaren Silizium-Elektrodenarrays umfassen. Die Steckerverpackung des Geräts wird analog zur 3D-gedruckten Lasche der nicht funktionsfähigen Dummy-Sonde in der mitgelieferten Anleitung betrachtet.
Abbildung 1: 3D-gedruckte Teile für die Handhabung von Funktionsgeräten während der Gasphasenabscheidung in einem Vakuum-Exsikkator. (A) Die Basis der Struktur umfasst Halter für 1 cm x 1 cm große Siliziumquadrate (oberer Pfeil) und Löcher zur Befestigung an der Exsikkatorplatte (unterer Pfeil). (B) Die Platte dient zur Sicherung der Aufhängung von Einrichtungen. Von nun an wird jedes Stück in dieser Abbildung entweder als Stück 1A oder 1B bezeichnet. Maßstabsleiste = 1 cm. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 2: 3D-gedruckte Teile für die Handhabung von Funktionsgeräten für die in der wässrigen Lösung auftretende Oberflächenreaktion. (A) Führungsstück, das auf den Deckel der Kulturplatte geklebt werden soll. (B) Tischstücke, die zur Stabilisierung von Teilen (C) und (D) während der Montage verwendet werden. (C) und (D) sichern zusammen die Aufhängung von Vorrichtungen für die Platzierung in der Bohrlochplatte und (E) befestigen die Teile (C) und (D) weiter am Deckel der Bohrlochplatte. Von nun an werden einzelne Stücke in jeder Tafel dieser Abbildung als Stücknummern bezeichnet, die der Plattennummer dieser Abbildung entsprechen. Maßstabsleiste = 1 cm. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
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Protocol
Alle Codierungsdateien für den 3D-Druck werden in den ergänzenden Codierungsdateien 1-16 bereitgestellt. Die in den repräsentativen Ergebnissen enthaltene Analyse wird unter Verwendung kommerziell erworbener funktioneller planarer Siliziumelektrodenarrays beschrieben (siehe Materialtabelle).
1. Handhabungsbaugruppe zur Gasphasenabscheidung in einem Vakuum-Exsikkator
HINWEIS: Die montierte Vorrichtung zur Handhabung und zum Halten von Geräten während der Gasphasenabscheidung ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Schritte 1.1-1.8 beschreiben das Verfahren, das erforderlich ist, um die Geräte zur Abscheidung in die Vorrichtung einzubringen (Abbildung 4A).
Abbildung 3: Montage von 3D-gedruckten Teilen für die Handhabung von Funktionsgeräten während der Gasphasenabscheidung. Die Baugruppe ist ohne zu beschichtende Muster abgebildet. Schrauben und Flügelmuttern werden verwendet, um die Teile 1A und 2B miteinander zu verbinden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 4: Abbildung der Montage und Platzierung der zu beschichtenden Proben. Dieses Schema beschreibt die Handhabung von Funktionsgeräten während der Gasphasenabscheidung, die in einem Vakuum-Exsikkator gesichert ist. (A) Doppelseitiges Polyimidband auf Stück 1A und Schaumstoffband auf 1B. (B) Auf Band befestigte Geräte. (C) Schrauben und Flügelmuttern werden verwendet, um die Teile 1B bis 1A zu befestigen, und die Baugruppe wird mit Reißverschlusskabelbindern (rote Pfeile) an der Exsikkatorschale befestigt. (D) 1 cm x 1 cm Silizium-Quadratproben werden in entsprechende Halter gelegt. (E) Die Aluminium-Wägeschale und das Manometer werden in der gezeigten Ausrichtung in den Exsikkator eingesetzt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
- Für die Oberflächenbehandlung erfassen Sie 1 cm x 1 cm große quadratische Proben des Substratmaterials der Geräte.
- Für Siliziumproben (ausgewählt für dieses Protokoll) schneiden Sie den Siliziumwafer mit einer Waferwürfelmaschine in 1 cm x 1 cm große Quadrate (siehe Materialtabelle).
- Drucken oder erfassen Sie die Teile 1A (Abbildung 1A, Ergänzende Kodierungsdatei 1, Ergänzende Kodierungsdatei 2) und 1B (Abbildung 1B, Ergänzende Kodierungsdatei 3, Ergänzende Kodierungsdatei 4).
- Befestigen Sie doppelseitiges Polyimidband an Stück 1A und befestigen Sie 1/8 "dickes Schaumstoffband mit einseitigem Klebstoff an Stück 1B.
- Kleben Sie die Steckverbinderverpackung des Geräts auf das Band auf Stück 1A.
HINWEIS: Durch die ideale Ausrichtung des Steckers am Band bleibt der Schaft über der Kante aufgehängt, wie in Abbildung 4B dargestellt. - Sichern Sie das Stück 1A und das Stück 1B zusammen (Abbildung 4C). Richten Sie die Löcher aus und sichern Sie sie mit Edelstahlschrauben und Flügelmuttern (siehe Materialtabelle).
- Befestigen Sie die Baugruppe mit Reißverschlüssen an der Vakuum-Exsikkatorschale mit den Löchern im Boden des Stücks 1A, wie in Abbildung 4C dargestellt.
- Platzieren Sie gegebenenfalls quadratische Materialproben in den Schlitzen am unteren Rand des Rahmens (Abbildung 4D). Hier werden 1 cm x 1 cm große quadratische Siliziumwafer gewürfelte Proben als Beispiel verwendet.
HINWEIS: Das genaue Material muss mit dem Substrat des behandelten Geräts übereinstimmen, das je nach Gerät variiert. - Vervollständigen Sie die Gasphasenabscheidung, indem Sie die Lösung in einen geeigneten Behälter innerhalb des Vakuum-Exsikkators gegenüber und in Übereinstimmung mit der gesicherten Baugruppe geben.
HINWEIS: Aluminium-Wiegegeschirr wurde als Behälter für die (3-Aminopropyl)triethoxysilan (APTES)-Abscheidung verwendet, als Beispiel hier.- Platzieren Sie ein Vakuummessgerät (siehe Materialtabelle) im Exsikkator, um den genauen Druck aufzuzeichnen. Positionieren Sie den Anschluss des Exsikkatordeckels in der Nähe der gesicherten Baugruppe und in einer Linie mit der Lösung (Abbildung 4E).
HINWEIS: Weitere Einzelheiten zu dieser Methode der Gasphasenabscheidung sind in einer zuvor veröffentlichten Referenz49 beschrieben.
- Platzieren Sie ein Vakuummessgerät (siehe Materialtabelle) im Exsikkator, um den genauen Druck aufzuzeichnen. Positionieren Sie den Anschluss des Exsikkatordeckels in der Nähe der gesicherten Baugruppe und in einer Linie mit der Lösung (Abbildung 4E).
2. Handhabung der Baugruppe für die Oberflächenreaktion über wässrige Lösung
HINWEIS: Die Komponenten und montierten Vorrichtungen für die Handhabung und das Halten von Geräten während der wässrigen Phasenabscheidung und Oberflächenbehandlung sind in den Abbildungen 5-7 dargestellt. In den folgenden Schritten wird das Verfahren beschrieben, das erforderlich ist, um die Geräte zur Abscheidung und Behandlung in die Vorrichtung zu bringen.
Abbildung 5: Montage von 3D-gedruckten Teilen für die Handhabung von Funktionsgeräten für die in wässriger Lösung auftretende Oberflächenreaktion . (A) Führungsstück, das auf den Deckel der Kulturplatte geklebt werden soll. (B) Das Tischstück wurde verwendet, um Teile (C) und (D) während der Montage zu stabilisieren. (C) und (D) zusammen die Aufhängung von Vorrichtungen für die Platzierung in der Bohrlochplatte sichern. (E) sichert die Teile (C) und (D) weiter am Deckel der Bohrlochplatte. Doppelseitiges Polyimidband wurde auf den unteren Teil von (C) und Schaumstoffband auf den unteren Teil von (D) (beide rot verpackt) gelegt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 6: Zellkulturplattendeckel mit 6 Führungen (Stück 2A). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 7: Reihenfolge zum Sichern und Laden von Sonden für die Lösungsreaktion. Die Farbe der Teile wurde in dieser Abbildung aus Gründen der Klarheit innerhalb des Bildes geändert. Dies sind die gleichen Teile wie in Abbildung 5 und Abbildung 6. (A) Stück 2C wird in Stück 2B platziert und das Gerät wird an dem geklebten Teil von 2C befestigt. (B) Stück 2D passt in Teil 2C, um eine Baugruppe zu erstellen, die den Geräteschaft aufhängt. (C) Die Montage von 2C, 2D und das Gerät wird vorsichtig auf dem Deckel der Bohrlochplatte mit der Führung positioniert. (D) Stück 2E passt auf die Oberseite der Baugruppe, um den Deckel weiter zu sichern. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
- Konstruieren Sie einen Deckel für die Well-Platte, um das Elektrodenarray des Geräts in Lösung aufzuhängen (Abbildung 6). Dieses Protokoll beschreibt die Verwendung einer 24-Well-Platte.
- Schneiden Sie rechteckige Löcher 19 mm x 10,5 mm in den Deckel der Bohrlochplatte mit einem Laserschneider oder manuell mit einem Kistenschneider. Passen Sie die Anzahl der Löcher an die Anzahl der Geräte an, die für die Behandlung gewünscht werden.
HINWEIS: Zur Vereinfachung der Montage wird empfohlen, sechs Geräte pro Bohrlochplatte zu behandeln oder mindestens Löcher über nicht benachbarten Bohrlöchern zu platzieren (Abbildung 6). - Drucken oder erwerben Sie die entsprechende Anzahl von Hilfslinien (Stück 2A (Abbildung 2A), Supplementary Coding File 5, Supplementary Coding File 6).
- Verwenden Sie Cyanacrylat-Klebstoff, um Führungen am Deckel zu befestigen. Richten Sie die rechteckigen Löcher in den Führungen und Deckeln während des Klebens aus, um sicherzustellen, dass das rechteckige Loch der Führung ungehindert ist, wie in Abbildung 6 dargestellt.
- Schneiden Sie rechteckige Löcher 19 mm x 10,5 mm in den Deckel der Bohrlochplatte mit einem Laserschneider oder manuell mit einem Kistenschneider. Passen Sie die Anzahl der Löcher an die Anzahl der Geräte an, die für die Behandlung gewünscht werden.
- Füllen Sie die Bohrlochplatte mit der gewünschten Lösung an den Stellen, an denen die Behandlung stattfinden wird. Die Lösung umfasst beispielsweise EDC und Sulfo-NHS (siehe Materialverzeichnis) im MES-Puffer.
HINWEIS: Das Volumen der Lösung hängt von den Abmessungen des Elektrodengeräts ab. Für Mikroelektrodenarrays im Michigan-Stil (siehe Materialtabelle) mit flachen Steckverbindern von 8,6 mm und einer Schaftlänge von 3 mm gibt es ~ 9 mm Abstand50. Durch die Verwendung von 2 ml Lösung kann der Schaft des Geräts vollständig eingetaucht werden, während der Rest des Geräts von der Reaktionslösung ferngehalten wird.- Wenn Substratproben zur Bestätigung der Oberflächenbehandlung verwendet werden, legen Sie quadratische Materialproben in eine Vertiefung der Platte und tauchen Sie sie in die Reaktionslösung.
- Hängen Sie die Geräte (siehe Materialtabelle) sicher in einer Bohrlochplatte auf. Die Sequenz ist in Abbildung 7 dargestellt.
- Band 2B (Abbildung 2B, Supplementary Coding File 7, Supplementary Coding File 8) auf einem Benchtop (Abbildung 7A).
- Legen Sie doppelseitiges Polyimidband an, um die Basis von Stück 2C abzudecken (Abbildung 2C, Supplementary Coding File 9, Supplementary Coding File 10).
- Legen Sie 1/8 "Schaumstoffband mit einseitigem Klebstoff an, um die Basis des Stücks 2D abzudecken (Abbildung 2D, Supplementary Coding File 11, Supplementary Coding File 12).
- Passen Sie das Stück 2C in die Nut des Teils 2B an (Abbildung 7A).
- Kleben Sie die Steckverbinderverpackung des Geräts orientiert auf das Band, so dass die Länge des Geräteschaftes aufgehängt ist (Abbildung 7B).
- Sichern Sie das Gerät, indem Sie das Stück 2D (in Abbildung 7 orange dargestellt) in das Stück 2C schieben. Diese Baugruppe sichert das Gerät effektiv zwischen den Werkzeugteilen (Abbildung 7B).
- Halten Sie die Kanten der Baugruppe fest und heben Sie sie vorsichtig an, um sie von Teil 2A zu entfernen.
- Setzen Sie die Baugruppe in den Deckel ein, indem Sie die nach außen gerichteten Halbkreise auf den Teilen 2C und 2D mit den entsprechenden Führungen auf Stück 2A ausrichten (in Abbildung 7C grün dargestellt).
- Sichere Montageplatzierung durch Einpressen des Stücks 2E (Abbildung 2E) über die Führungen (grün dargestellt in Abbildung 7D, Supplementary Coding File 13, Supplementary Coding File 14).
- Bei Reaktionen, die von einer kontinuierlichen Durchmischung der Lösung profitieren, rühren Sie die Wellplatte auf. Übertragen Sie die montierte Wellplatte auf einen Shaker-Tisch und laufen Sie mit Geschwindigkeiten unter 100 U / min.
- Wenn mehrere lösungsbasierte Reaktionen oder Waschschritte gewünscht sind, übertragen Sie den Deckel vorsichtig auf eine neue Vertiefungsplatte mit den gewünschten Lösungen, die auf die entsprechenden Vertiefungen verteilt sind.
HINWEIS: Schritt 2.4 ist optional. - Entfernen Sie die Geräte von der Bohrlochplatte.
- Klebeband Stück 2B zu einer Tischplatte.
- Entfernen Sie das Stück 2E vom Deckel.
- Entfernen Sie vorsichtig die Baugruppe, die das Gerät hält, von der Bohrlochplatte.
- Richten Sie die Baugruppe so aus, dass Teil 2C der Tischplatte und Teil 2D nach oben zeigt. Der Schaft des Geräts muss parallel zur Tischplatte sein. Fügen Sie das Stück 2C der Baugruppe wie zuvor abgeschlossen (Schritt 2.3.4) in das Stück 2B ein, wenn die Baugruppe zusammengefügt wird.
- Trennen Sie das Stück 2D von Teil 2C, indem Sie es vorsichtig auseinanderziehen. Üben Sie leichten Druck auf die Laschen des Stücks 2C in die Bank aus, um Stabilität für diese Aufgabe zu gewährleisten.
HINWEIS: Die Registerkarten von 2C sind länger als die von 2D, um diese Handhabung zu erleichtern. - Verwenden Sie eine Pinzette, um die Anschlussverpackung des Geräts festzuhalten, um sie vom Band zu entfernen und das Gerät in den gewünschten Speicherbehälter zu übertragen.
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Representative Results
Um die Verwendung der Handling-Komponenten zu demonstrieren, wurde die beschriebene Methodik implementiert, um die Immobilisierung eines Oxidationsmittelmediators an aktiviertes Silizium anzupassen. Die Anwendung dieser Chemie auf IMEs zur Reduzierung von oxidativem Stress wurde von Potter-Baker et al. entwickelt und an nicht-funktionellen Silizium-Dummy-Sonden40 demonstriert. Diese Oberflächenbehandlung immobilisiert das Antioxidans MnTBAP zu UV / Ozon-aktivierter Siliziumoberfläche durch Aminfunktionalisierung, gefolgt von Carbodiimid-Vernetzungschemie51. Die Aminfunktionalisierung wird über die Gasphasenabscheidung und die Carbodiimid-Vernetzungschemie über die wässrige Reaktion abgeschlossen. Diese Experimente wurden unter Verwendung kommerziell erhältlicher Mikroelektrodenarrays im Michigan-Stil und quadratischer Siliziumproben durchgeführt, um eine Materialanalyse der Beschichtungsmethode zu ermöglichen (siehe Tabelle der Materialien).
Zuerst wurde die Aminfunktionalisierung unter Verwendung des Aminosilans (3-Aminopropyl)triethoxysilan (APTES) durchgeführt. Die Gasphasenabscheidung von APTES erfolgte durch eine Anpassung der von Munief et al.49 beschriebenen Methoden. Die Geräte wurden mit den 3D-gedruckten Werkzeugen nach dem beschriebenen Handhabungsprotokoll für die Gasphasenbehandlung sicher aufgehängt. Als nächstes wurden 400 μL flüssige APTES in eine Aluminiumschale innerhalb des Vakuum-Exsikkators gegeben. Der Exsikkatordeckel wurde platziert und das Vakuum wurde für 20 min auf ~ 25 psi gezogen. Nach 20 min wurde das Vakuum gelöst. Ein frischer 400 μL flüssiger APTES wurde in eine neue Aluminiumschale gegeben. Das Vakuum wurde für weitere 20 min wieder auf ~25 psi gezogen. Nach 20 min wurde der APTES ein zweites Mal aufgefrischt und das Vakuum für 24 h52 bei ~25 psi gehalten. Nach der Aminfunktionalisierung wurde die Carbodiimid-Vernetzungschemie verwendet, um MnTBAP zu immobilisieren. Das Standardverfahren unter Verwendung von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidmethiodid (EDC) und N-Hydroxysulfosuccinimid-Natriumsalz (Sulfo-NHS) im 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES)-Puffer wurde wie zuvor beschrieben40 angewendet. Die 3D-gedruckten Werkzeuge hängten die Geräte in Vertiefungen auf, die die Reaktionslösung enthielten.
Nach Abschluss der Funktionalisierungsreaktionen wurden Ellipsometrie und Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS) durchgeführt, um das Vorhandensein von APTES (Schritt 1) bzw. MnTBAP (Schritt 2) zu bestätigen. Siliziumquadrate 1 cm x 1 cm wurden verwendet, um jeden Beschichtungsprozessschritt zu analysieren, um eine erfolgreiche APTES-Abscheidung und MnTBAP-Immobilisierung zu validieren. Ellipsometriemessungen, die aus der Mitte von 12 Siliziumproben durchgeführt wurden, ergaben eine mittlere APTES-Schichtdicke von 8,5 ± 1,02 Å, verglichen mit der theoretischen Monoschichtdicke von 7 Å. Die Ergebnisse von XPS sind in Tabelle 1 aufgeführt. Nach der Behandlung von APTES in der Gasphase steigt der Prozentsatz der atomaren Konzentrationen von Stickstoff und Kohlenstoff an, was auf die chemische Ablagerung hinweist. Nach dem Immobilisierungsprozess der Lösungsphase zeigen diese Ergebnisse das Vorhandensein von Mangan, dem Element, das zur Aktivität von MnTBAP beiträgt und vor der Immobilisierung der Lösungsphase nicht nachweisbar war.
| Modifikation | C (%) | N (%) | O (%) | Si (%) | Mio. (%) | ||
| Plasma behandeltes Si | 3.06 | 0.5 | 49.84 | 46.605 | 0 | ||
| APTES-Gasphasenabscheidung | 13.63 | 3.2 | 43.98 | 39.2 | 0 | ||
| MnTBAP immobilisiert | 44,16 ± 3,94 | 5,33 ± 0,37 | 21.81 ± 1.30 Uhr | 21,81 ± 2,39 | 0,79 ± 0,07 | ||
Tabelle 1: XPS-Analyse für sequentielle Modifikationen an Silizium. Die für den MnTBAP-Immobilisierungsschritt bereitgestellten Werte werden mit einer Standardabweichung für einen Stichprobenumfang von 4 dargestellt.
Die Funktionalität von Mikroelektrodenarrays im Michigan-Stil nach den Beschichtungsprozessen wurde mittels elektrischer Impedanzspektroskopie (EIS)50 bewertet. EIS wurde für insgesamt 20 Mikroelektrodenkanäle auf zwei Geräten aufgezeichnet. Die für den Test eingeschlossenen Kanäle wurden zufällig ausgewählt und gleichmäßig auf die beiden Geräte verteilt (10 Kanäle/Gerät). Die Messungen wurden mit einem Potentiostat mit einem Drei-Elektroden-Setup durchgeführt. Die Messungen wurden für jeden Kanal dreimal vor dem Beschichtungsprozess und dreimal nach dem Beschichtungsprozess durchgeführt. Die Impedanzgröße bei 1 kHz betrug 238 ± 10,22 kΩ bzw. 237 ± 9,81 kΩ vor bzw. nach dem Beschichtungsprozess. Ein paarweiser t-Test wurde ausgewählt, um festzustellen, ob der Beschichtungsprozess die Kanalimpedanz53 beeinflusst. Die Impedanzmessungen des Geräts weisen eine signifikante Varianz auf. Daher kann eine Analyse auf Geräteebene einen Effekt der Beschichtung innerhalb des Geräusches der Fertigungsvariabilität verlieren. Ein paarweiser t-Test zwischen Impedanzgrößen der Kanäle bei 1 kHz vor und nach dem Beschichtungsprozess ergab keinen statistischen Unterschied (S> 0,937). Das Bode-Diagramm eines getesteten Geräts ist in Abbildung 8 dargestellt und zeigt die Ergebnisse von 10-Kanal-Aufzeichnungen vor und nach der Behandlung. Bilder des Elektrodenarrays vor und nach dem Beschichtungsprozess sind in Abbildung 9 dargestellt. Weitere Informationen zu den instrumentellen Details für die Materialanalysen finden Sie in der Ergänzungsdatei 1.
Abbildung 8: Bode-Diagramm mit durchschnittlichen elektrochemischen Impedanzmessungen über ein getestetes Gerät (10 Kanäle) vor (grau) und nach (rot) dem Beschichtungsverfahren. Die Balken stellen den Standardfehler des Mittelwerts dar. Die Impedanzgröße nahm mit zunehmender Frequenz ab. Der Phasenwinkel nahm mit zunehmender Frequenz ab. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 9: Bilder der Elektrodenanordnung vor (oben) und nach (unten) dem Beschichtungsprozess. Maßstabsleiste = 50 μm. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Ergänzungsdatei 1: Instrumentelle Details für Materialanalysen. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
Ergänzende Codierungsdateien 1-16: Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.
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Discussion
Das beschriebene Protokoll wurde für die Oberflächenbehandlung von planaren Mikroelektrodenarrays aus Silizium entwickelt. Die 3D-gedruckten Werkzeuge sind an Mikroelektroden-Arrays im Michigan-Stil mit Low-Profile-Steckverbindern50 angepasst. Nicht-funktionelle Sonden wurden montiert, indem eine Silikonsonde mit einem biokompatiblen Klebstoff auf 3D-gedruckte Laschen geklebt wurde. Die 3D-gedruckten Laschen wurden mit ähnlichen Abmessungen wie die Steckverbinder entwickelt, die in den kommerziell erhältlichen Geräten integriert sind. Dateien für die 3D-gedruckten Registerkarten sind als Supplementary Coding File 15, Supplementary Coding File 16 verfügbar. Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) -Filament wurde verwendet, um die 3D-gedruckten Teile zu konstruieren. Auf Wunsch kann auch Polymilchsäure (PLA) Filament verwendet werden, um die Werkzeuge zu konstruieren. Für die Oberflächenreaktion mit der wässrigen Lösung mit einer Bohrlochtiefe von 17,4 mm wurde eine 24-Well-Platte verwendet. Bei der Anpassung des Protokolls an alternative Geräte müssen die Art der Elektrode (Abmessungen des Steckers, Länge des Schaftes), die Auflösung des verwendeten 3D-Druckers und die chemische Verträglichkeit des Filaments berücksichtigt werden.
Standardtechniken zur Analyse von Oberflächenbehandlungen sind auf montierten Geräten aufgrund der Größe und/oder der zerstörerischen Natur der Tests nicht durchzuführen. Um Darstellungen der Oberflächenbehandlung auf planaren Mikroelektrodenarrays von Silizium zu erhalten, können Proben von Silizium in Gerätequalität neben funktionellen Geräten für die spätere Analyse behandelt werden. Wenn ein anderes Gerät verwendet wird, muss das Probenmaterial mit dem Substrat des Geräts übereinstimmen. Diese Methode ist zwar indirekt, ermöglicht jedoch Qualitätskontrollen zwischen den Chargenbehandlungen. Das 3D-gedruckte Werkzeug für die Gasphasenabscheidung enthält Funktionen, die quadratische Proben aufnehmen, um ausreichende Oberflächenabscheidungsbedingungen zu gewährleisten. Die Merkmale, die die quadratischen Proben halten, haben einen 1-mm-Schlitz zum Einsetzen der Proben. Die in der vorliegenden Arbeit verwendeten Siliziumproben sind 525 μm dick. Wenn alternatives Probenmaterial gewünscht wird und dicker als 1 mm ist, müssen Anpassungen an den bereitgestellten Dateien vorgenommen werden. Abbildung 1 zeigt die Komponenten der Baugruppe für die Gasphasenabscheidung. Abbildung 2 zeigt die Baugruppenkomponenten für die wässrige Lösungsreaktion in einer 24-Well-Platte.
Die von Potter-Baker et al. beschriebene Adaption der Immobilisierungsmethode von MnTBAP wurde verwendet, um den Nutzen der vorgestellten Werkzeuge40 zu demonstrieren. Diese Experimente wurden unter Verwendung kommerziell erhältlicher Mikroelektrodenarrays im Michigan-Stil und Silizium-Quadratproben durchgeführt, um eine Materialanalyse der Beschichtungsmethode zu ermöglichen. Um das Vorhandensein von APTES zu bestätigen, wurde an den Silizium-Quadratproben eine Ellipsometrie und Röntgen-Photoelektronenspektroskopie (XPS) durchgeführt. Ellipsometriemessungen zeigten eine Zunahme der Probendicke entsprechend der erwarteten APTES-Lagerstätte. Die an den Proben durchgeführte XPS-Analyse zeigte einen Anstieg des Prozentsatzes der atomaren Konzentrationen von Stickstoff und Kohlenstoff, was auf die APTES-Lagerstätte hinweist. Die XPS-Analyse zeigte eine Abwesenheit von Mangan vor dem Immobilisierungsprozess der Lösungsphase, gefolgt von der Anwesenheit von Mangan. Diese Daten wurden zusammen als Rechtfertigung für die Existenz der Beschichtung herangezogen. Zu diesem Zeitpunkt sind die Geräte bereit für In-vitro- und In-vivo-Tests. Zum Beispiel können In-vivo-Experimente, bei denen die Geräte in Nagetiere implantiert werden, durchgeführt werden, um eine Aufzeichnungsanalyse und eine immunhistochemische Färbung zu ermöglichen, um die Wirkung der Beschichtung auf die Geräteleistungzu bestimmen 36,40.
Die Verbesserung der in-vivo-Leistung der intrakortikalen Mikroelektrode ist notwendig, damit die Technologie im klinischen Einsatz voranschreiten kann. Laufende Forschungsbemühungen zielen darauf ab, die Prozesse hinter dem Geräteausfall aufzuklären und zu lindern54. Ein wesentlicher Bereich dieser Forschung zielt auf die Minderung der schädlichen Gewebereaktion auf die Implantation chronischer Geräteab 7,55,56,57. Die Fokussierung auf die Grenzfläche zwischen Gerät und Gewebe ermöglicht eine gezielte Behandlung des betroffenen Gewebes58,59. Mehrere Oberflächenmodifikationen an intrakortikalen Mikroelektroden wurden und werden weiterhin untersucht60,61,62,63.
Das vorgestellte Verfahren bietet Methoden zur Anwendung von Oberflächenbehandlungen mit Gasphasenabscheidung und wässriger Lösungsreaktion auf montierte Geräte. Bei der Entwicklung von Oberflächenbehandlungen wirft die Übertragung auf funktionale Geräte mehrere Handhabungsproblemeauf 64. In Anbetracht der Zerbrechlichkeit und der Kosten der funktionellen Mikroelektrodenarrays erleichtern die vorgestellten Werkzeuge die Aufrechterhaltung der Geräteintegrität während der Behandlungenerheblich 6. Sichere Handhabungsmethoden sind relevant für Modifikationsverfahren, die über längere Zeiträume erfolgen und mehrere Schritte umfassen. Die Funktionalisierung von Oberflächen mit Filmablagerungen und Molekülimmobilisierung kann mehrere Prozessrunden mit einer Gesamtinkubationszeit von mehr als mehreren Stundenumfassen 23,24,40,60. Über Methoden zur Handhabung funktioneller Mikroelektrodenarrays muss noch im Detail berichtet werden. Der vorgelegte Bericht beabsichtigt, eine Handhabungsmethode im Detail offenzulegen.
Forschungsanstrengungen zur Verbesserung der intrakortikalen Mikroelektroden-Array-Leistung durch die Entwicklung von Oberflächenbehandlungen und Beschichtungen können von der sicheren Anwendung von Behandlungen mit diesen Werkzeugen profitieren. Während sie für die Oberflächenbehandlung von siliziumplanaren Geräten entwickelt wurden, die für die beschriebenen Mikroelektrodenarrays im Michigan-Stil modelliert wurden, stehen die Dateien zur Verfügung, um die 3D-gedruckten Teile für alternative Geräte anzupassen. Berücksichtigen Sie bei Anpassungen die Geräteabmessungen, die Auflösung des verwendeten 3D-Druckers und die chemische Kompatibilität.
Einschränkungen des detaillierten Ansatzes sind bei der Bestimmung der am besten geeigneten Methode für ein benutzerdefiniertes Oberflächenänderungsprotokoll zu berücksichtigen. Die 3D-gedruckten Teile sind kundenspezifisch und erfordern Zeit und Zugang, um hergestellt zu werden. Darüber hinaus wurden die Stücke für einen bestimmten Stil des Mikroelektroden-Arrays entworfen. Daher sind Anpassungen an den 3D-gedruckten Teilen erforderlich, um alternative Geräte und die entsprechende Steckverbinderverpackung unterzubringen. Schließlich wurden die hier aufgeführten Protokolle nicht auf Kompatibilität mit verschiedenen Metallkontakten oder organisch basierten leitenden Polymeren bewertet, die für andere Gerätedesigns relevant sind. Um absolute Geräteintegrität und Forschersicherheit zu gewährleisten, müssen Reagenzien, die für die Reaktionschemie verwendet werden, in Betracht gezogen werden.
Zusammenfassend wurde ein robustes Protokoll vorgestellt, das Oberflächenmodifikationen an funktionellen neuronalen Elektroden ermöglicht und gleichzeitig das Risiko einer Beeinträchtigung der Integrität des Geräts minimiert. Die Methodik kann als Plattform für weitere Modifikationen ähnlicher oder alternativer Geräteklassen dienen.
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Disclosures
Der Inhalt gibt nicht die Ansichten des US-Ministeriums für Veteranenangelegenheiten, der National Institutes of Health oder der Regierung der Vereinigten Staaten wieder.
Acknowledgments
Diese Studie wurde zum Teil durch den Merit Review Award IRX002611 (Capadona) und den Research Career Scientist Award IK6RX003077 (Capadona) des United States (US) Department of Veterans Affairs Rehabilitation Research and Development Service unterstützt. Darüber hinaus wurde diese Arbeit zum Teil auch vom National Institute of Health, dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke R01NS110823 (Capadona/Pancrazio) und dem National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program (Krebs) unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide methiodide (EDC) | Sigma-Aldrich | 165344-1G | Solid, stored desiccated at -20 °C |
| 15 mL Conical Centrifuge Tubes | Fisher Scientific | 14-959-70C | |
| 18 Pound Solid Nylon Cable/Zip Ties | Cole-Parmer | EW-06830-66 | Length 4 inches |
| 2-(N-Morpholino)ethanesulfonic acid (MES) | Sigma-Aldrich | 4432-31-9 | Solid |
| 3-aminopropyltriethoxysilane (APTES) | Sigma-Aldrich | 440140-100ML | Liquid, container with Sure/Seal |
| 50 mL Conical Centrifuge Tubes | Fisher Scientific | 14-959-49A | |
| Aluminum foil | Fisher Scientific | 01-213-103 | |
| Aluminum weighing dishes | Fisher Scientific | 08-732-102 | Diameter 66 mm |
| Bel-Art Vacuum Desiccator | Fisher Scientific | 08-594-15B | |
| Corning Costar TC-Treated Multiple Well Plates | Millipore Sigma | CLS3527-100EA | 24-well plate, polystyrene |
| Cyanoacrylate Adhesive | LocTite | N/A | |
| Digital Microscope | Keyence | VHX-S750E | |
| Disco DAD3350 Dicing Saw | Disco | DAD3350 | Used to cut silicon wafer into 1 cm x 1 cm samples |
| Double-Sided Polyimide Tape | Kapton Tape | PPTDE-1/4 | ¼” x 36 yds. |
| EP21LVMed – low viscosity, two component epoxy compound | Masterbond | EP21LVMed | Meets USP Class VI certification, Passes ISO 10993-5 for cytotoxicity |
| Epilog Fusion Pro 48 Laser Machine | Epilog | N/A | CO2 laser |
| Foam tape | XFasten | N/A | 1/8" Thick |
| Gamry Interface 1010E Potentiostat | Gamry | 992-00129 | |
| High precision 45° curved tapered very fine point tweezers/forceps | Fisher Scientific | 12-000-131 | |
| Lab tape | Fisher Scientific | 15-901-10L | |
| Mn(III)tetrakis (4-benzoic acid) porphyrin (MnTBAP) | EMD Millipore | 475870-25MG | Solid, stored at -20 °C |
| N-Hydroxysulfosuccinimide sodium salt, ≥98% (HPLC) | Sigma-Aldrich | 56485-250MG | Solid, stored desiccated at 4°C |
| Platinum clad niobium mesh anode | Technic | N/A | Clad with 125μ” of platinum on one side, framed in titanium with (1) 1” x 6” titanium strap centered on one 6” dimension |
| Silicon Planar Microelectrode Array, 16 Channel | NeuroNexus | A1x16-3mm-100-177-CM16LP | Electrode site material is iridium, shank thickness is 15 μm |
| Silicon Wafer | University Wafer | 1575 | Diameter 100 mm, p-type, boron-doped, 100 oriented, resistivity 0.01-0.02 Ohm-cm, thickness 525 um, single side polished, prime grade |
| Silver/silver Chloride reference electrode | Gamry Instruments | 930-00015 | |
| Solidworks | N/A | ||
| Stainless Steel Phillips Flat Head Screws | McMaster Carr | 96877A629 | #8-32, 1 1/2", fully threaded |
| Type I deionized water | ChemWorld | CW-DI1-20 | |
| Ultimaker 3 3D printer | Ultimaker | N/A | |
| Ultimaker Cura | Ultimaker | N/A | 3D printing software |
| Ultimaker NFC ABS Filament | Dynamism, Inc. | 1621 | 2.85 mm |
| Ultimaker NFC PLA Filament | Dynamism, Inc. | 1609 | 2.85 mm |
| Vacuum Gauge Vacuum Gauge | Measureman Direct | N/A | Glycerin Filled, 2-1/2” Dial Size, ¼”NPT, -30” Hg/-100kpa-0 |
| Wing nuts | Everbilt | 934917 | #8-32, zinc plated |
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